mTORC2在腫瘤中作用的研究進展及展望

1、mTORC2在腫瘤中作用的研究進展及展望 于子惠 吉林大學衛(wèi)生學院2021屆于建成 煙臺于建成中醫(yī)診所摘要：哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合體mammalian target of rapamycincomplex，mTORC在細胞內(nèi)可以調(diào)節(jié)基因表達、細胞增殖與存活、細胞遷移、血管生成和新陳代謝等重要生理活動。根據(jù)組成蛋白的不同分為mTORC1和mTORC2，其中mTORC2的組成蛋白主要有Rictor，mSin1，mSLT8和Protor等。mTORC2可調(diào)控胚胎發(fā)育、細胞骨架重組與細胞遷移及蛋白質(zhì)合成等過程，并作用于Akt、PKC、SGK等形成信號通路。并且隨著研究的深入，在腫瘤中可觀察到異常的

2、mTOR信號通路，同時發(fā)現(xiàn)mTORC2在多種腫瘤中存在異常的活化。因此，對mTORC2的具體分子機制的研究，可能為相關的靶向抑制藥物的研究乃至腫瘤治療提供新思路。本綜述將介紹mTORC2的根本結(jié)構(gòu)、主要功能、參與的信號通路，以及腫瘤治療中的靶向藥物的研究進展。 1. mTORC2 概述1.1.mmTORC2 的根本結(jié)構(gòu) 1991年在酵母中發(fā)現(xiàn)了可作為雷帕霉素rapamyicn靶蛋白的TOR基因，它屬于PI3K相關蛋白激酶家族1。作為一種不典型的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,因受FRB結(jié)構(gòu)域的影響，TOR基因能實現(xiàn)信號轉(zhuǎn)導及磷酸化底物的Ser/Thr等功能。FKBP-rapamycin復合物位于FRB

3、結(jié)構(gòu)域中，當雷帕霉素與其細胞內(nèi)受體FK506結(jié)合蛋白12結(jié)合時，可以起到連接的作用。其有兩種mTOR復合物，根據(jù)組成蛋白的不同分為mTORC1和mTORC2。mTOPC1的組成蛋白主要有Raptor，mSLT8，PRAS40和Deptor等，負責蛋白質(zhì)合成的調(diào)節(jié)和細胞周期進程；而mTORC2的組成蛋白主要有Rictor，mSin1，mSLT8和Protor等，負責維持肌動蛋白細胞骨架組織和細胞存活。mTORC2在實現(xiàn)這些功能時受生長因子、營養(yǎng)素、能量、應激狀態(tài)等影響2。mTORC2的各組成蛋白調(diào)控著不同的生命過程。在真核生物中保守性較弱的Rictor作為mTORC2的根底組成蛋白，也能與底物結(jié)

4、合。雷帕霉素能夠致使mTORC1功能下降的原因是解除了mTOR與Raptor的結(jié)合。因為雷帕霉素不影響mTOR-Rictor復合物的形成，一般情況下雷帕霉素并不能影響mTORC2的活性。值得關注的是，Rictor和Raptor的含量在哺乳動物細胞中呈反比關系3，其意義還有待說明。實驗說明，Rictor可能與Cullin-1和Rbx1等E3泛素連接酶家族的功能有關，因為RictorThr1135位點的磷酸化可以阻斷它與Cullin-1的相互作用，使得Rictor/Cullin復合物無法將SGK1泛素化4。mLST8的功能是維持Rictor與mTOR的相互作用，還能與Rictor共同參與調(diào)節(jié)Akt

5、和PKC疏水基的磷酸化。Deptor是mTOR相關蛋白，其表達受到mTORC1和mTORC2的負調(diào)控5。 1.2.mTORC2的根本功能 1.2.1.mTORC2調(diào)控胚胎發(fā)育 mTORC2是調(diào)節(jié)胚胎和胚外組織發(fā)育的重要復合物。mTORC2在胚胎發(fā)生過程中，受到生長因子刺激可磷酸化Akt Ser473。Akt是細胞內(nèi)重要的調(diào)節(jié)因子，它調(diào)控著基因表達、細胞增殖與存活、細胞遷移、血管生成和新陳代謝等重要生理活動。實驗說明，在小鼠胚胎內(nèi)，小鼠受精卵接受shRNA處理后Rictor的表達受到了抑制，卵裂率極低，Akt活性也顯著降低。同樣方法處理單細胞期胚胎，受精卵在G2期時分裂受到了抑制，正常的有絲分裂

6、無法進行，并且無法由單細胞期進入二細胞期。假設將動物中的Rictor或Sin1完全敲除，呈現(xiàn)出相似的胚胎致死的表型6,7。 1.2.2. mTORC2調(diào)控細胞骨架重組與細胞遷移 TORC2介導肌動蛋白細胞骨架的組裝是受Rom2、Ypk2等調(diào)節(jié)因子的影響，Rom2是Rho1和Rho2的鳥嘌呤核苷酸交換因子，而Ypk2那么屬于AGC 激酶。TORC2參與肌動蛋白細胞骨架的重組的調(diào)節(jié)機制是通過激活RholGTPase開關，PKG被活化的Rho1激活，繼而MAPK通路被激活。實驗證明，提高Rictor的表達量可提高PKC的活性8。目前研究發(fā)現(xiàn)，質(zhì)膜中PIP3的合成可通過Rac1活化而沖動，并進一步促進

7、了肌動蛋白細胞骨架重組9，但mTOPC2調(diào)節(jié)肌動蛋白細胞骨架重組裝具體過程有待進一步探索。此外，能與mTOR復合物結(jié)合的Rho-GEF P-Rex1，依賴mTORC2在受到亮氨酸刺激后促進細胞遷移。癌癥的轉(zhuǎn)移與mTORC2調(diào)控肌動蛋白細胞骨架重組與細胞o遷移這一過程也有相關性。研究發(fā)現(xiàn)，Rictor與PKC對乳腺癌細胞的趨化性和轉(zhuǎn)移起到了共同調(diào)節(jié)的作用10。并且RhoGTP激酶可以調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌細胞的運動與轉(zhuǎn)移，在這類癌細胞中，Rictor等mTORC2組成蛋白的表達量都較高。 1.2.3. mTORC2調(diào)控蛋白質(zhì)合成 mTORC1參與蛋白質(zhì)翻譯過程是利用eIF4E、eEF2K、eIF4B等多種

8、蛋白，促進翻譯的起始和延伸。最近，越來越多的實驗證據(jù)說明，mTOPC2通過調(diào)節(jié)新生的多肽鏈的殘基磷酸化，參與蛋白質(zhì)的合成11。TORC2蛋白主要結(jié)合在酵母菌和哺乳動物的細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體的膜結(jié)構(gòu)上，因此推斷mTORC2可能在核糖體的膜結(jié)構(gòu)上發(fā)揮作用。PI3K信號系統(tǒng)在受到胰島素的刺激時，可促進mTORC2與核糖體結(jié)合12，而mTORC2與核糖體結(jié)合可以調(diào)節(jié)新生多肽鏈的磷酸化。但目前對于mTORC2調(diào)控翻譯過程的準確作用底物還不清楚，對于mTORC1和mTORC2如何協(xié)調(diào)促使翻譯過程有序進行也不明確，這些均需要進行更深入的研究。 1.2.4.mTORC2參與調(diào)節(jié)Akt信號通路 在哺乳動物的生

9、命活動存在了一個重要的信號通路PI3K/Akt/mTOR，該通路參與細胞的增殖、生長與存活的調(diào)節(jié)，當細胞處于缺氧和能量缺乏的環(huán)境時，該通路可誘導細胞產(chǎn)生應激反響。PI3K/Akt/mTOR通路激活狀態(tài)能夠在腫瘤、糖尿病等疾病中被觀察到，在約50%的急性髓性白血病AML也能被觀察到13。TM和HM位點同時磷酸化才可活化Akt，其中TM位點磷酸化激酶為磷酸肌醇激酶1(PDK1)，而HM位點磷酸化激酶為3磷酸肌醇依賴激酶2(PDK2)。研究發(fā)現(xiàn)，mTORC2能特異性磷酸化Ser473的原因是其具有HM激酶活性，并證實mTORC2就是PDK2激酶，它對AktSer473 的磷酸化有著至關重要的作用。在

10、Akt信號通路中mTORC2抑制底物Fox01/3而使細胞存活。在缺乏mTORC2的細胞中，Akt HM位點未磷酸化，從而導致細胞未能進行FoxO1/3磷酸化，而其他底物如GSK3、TSC2不受Akt的影響7。這些研究結(jié)果說明，mTORC2介導的HM磷酸化可能特異性作用于Akt。 1.2.5.mTORC2調(diào)節(jié)PKC 根據(jù)氨基末端的不同，PKCprotein kinase C被分成了多種亞型，它與細胞凋亡、細胞周期調(diào)控、細胞骨架與細胞遷移等多種生命活動相關。研究發(fā)現(xiàn)，mTORC2影響了PKC的成熟與穩(wěn)定，同時它還能夠?qū)⑺衏PKC和局部nPKC的TM位點PKC/II的Thr-638/641和HM

11、位點Ser657/660磷酸化14。當細胞中的mTORC2受到抑制時，TM位點不能發(fā)生磷酸化，cPKC激酶活性較低。然而，mTOPC2介導TM位點磷酸化的具體機制尚不明確。而當細胞中的mTORC2受到抑制時，HM位點的磷酸化有所減弱，使得cPKC活性降低但并不完全消失，假設在此根底上抑制Hsp90，cPKC活性那么會進一步降低。這說明，mTORC2在相關分子的協(xié)助下可以促進PKC的成熟和穩(wěn)定。 1.2.6.mTORC2調(diào)節(jié)SGK 生長因子可以誘導調(diào)控糖皮質(zhì)素誘導激酶SGK，而SGK對滲透壓起著正調(diào)節(jié)的作用15。PDK1在胰島素的刺激下，可以使SGK1 Thr256位點發(fā)生磷酸化，mTORC2那

12、么使Ser422HM位點發(fā)生磷酸化。SGK1在敲除mTORC2的細胞中發(fā)生失活，進而異常磷酸化Fox01/3。同時，SGK1的其他特異性底物如NDRG1的磷酸化也減少。研究說明，mTOPC2磷酸化HM位點時受到Protor協(xié)同作用16。目前尚不明確SGK1TM位點的磷酸化機制，還需進一步研究。 1.3.mTORC2相關結(jié)合蛋白 1.3.1.mTORC2與mTORC1 S6K1-IRS1反響弧在mTORC2過度激活時形成，mTORC1磷酸化S6K1，被活化的S6K1抑制IRS1胰島素受體底物1，而IRS1是一種可以募集胰島素受體關鍵下游底物的轉(zhuǎn)接蛋白。因此，機體喪失對胰島素的敏感性，從而導致因依

13、賴胰島素等生長因子的mTORC2磷酸化Akt HM位點的過程受到抑制。 1.3.2.mTORC2與mLST8 mLST8起到激活并穩(wěn)定mTOR的功能，而這一功能是通過mLST8特異性作用于mTOR分子中激酶催化域來實現(xiàn)的。在缺少營養(yǎng)素等上游因子時, mTOR和Raptor被mTORC2緊密地鎖在一起，使得mTOR與下游的靶基因結(jié)合的功能喪失；反之，mTORC2發(fā)生空間構(gòu)象改變，斷裂mLST8和Raptor之間的結(jié)合，暴露出mTOR,從而與下游靶基因結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)，利用RNAi技術在細胞中敲除mLST8抑制mTORC1底物磷酸化，底物磷酸化的水平并未發(fā)生改變，說明mTORC1在發(fā)揮作用時并不是必

14、需mLST8的。 1.3.3.mTORC2與Deptor 當與mTOR的c端的DEP結(jié)構(gòu)域結(jié)合時，Deptor可以負性調(diào)節(jié)mTORC1和mTORC2的活性。當Deptor缺失時，mTORC1和mTORC2的活性被激活，磷酸化S6K和Akt等，促進細胞的成長和生存；當Deptor過度表達時，S6K活性受到抑制，Akt因負反響環(huán)路的存在而過度激活。Deptor高表達發(fā)生在28的多發(fā)性骨髓瘤中，進而在多發(fā)性骨髓瘤細胞中來維持PI3k及Akt的活性，而當Deptor水平降低時細胞將死亡。最新研究說明，作為內(nèi)源性抑制劑，Deptor在mTORC1和mTOEC2的作用機制及生物學作用中發(fā)揮重要的橋梁作用。

15、 2.特異性抑制劑及抗癌藥物的開展 2.1.mTOR抑制劑的研究進展 目前，共存在3種小分子抑制劑，然而特異性抑制mTORC2的抑制劑尚不存在。這三種抑制劑為雷帕霉素及其類似物、ATP競爭抑制劑及同時抑制PI3K和mTORC12的雙重抑制劑。三種抑制劑因其作用機制的不同，治療效果也不盡相同，對于疾病的療效也有差異。因此發(fā)現(xiàn)mTORC2的特異性抑制劑成為目前臨床腫瘤抑制劑研究的重心。 2.1.1.雷帕霉素及其類似物 因水溶性和化學穩(wěn)定性相對較低，雷帕霉素的生物活性受到了極大地限制。后來隨著幾種雷帕霉素類似物的研發(fā)，腫瘤治療上不僅提高了藥物代謝特性還降低了免疫抑制效應，而這些類似物主要有替西莫司t

16、emsirolimus，CCI-779、依維莫司everolimus，RAD001、42雷帕霉素(deforolimus，AP23573) 17。但是不少研究仍說明單一的雷帕霉素抑制劑對于實性腫瘤作用微弱18。 2.1.2.ATP競爭抑制劑 ATP競爭抑制劑以ATP結(jié)合點為靶點，同時抑制mTORC1和mTOPC2的活性。作為此類選擇性mTORC12抑制劑，PP22能完全阻斷Akt-Ser473位點的磷酸化。近期有研究發(fā)現(xiàn)，特效抗癌藥PP242在治療骨髓瘤時比雷帕霉素抗癌效果佳的原因是他對mTORC2有良好的抑制力19。然而受反響效應對PI3K的影響，此類抑制劑的治療效果也會大大折扣。 2.1.

17、3.PI3K和mTORC12雙重抑制劑 根據(jù)JakeShortt及其團隊的實驗結(jié)果，抑制PI3KmTOR信號通路治療淋巴瘤具有顯著的效果20,因PI3KAkt信號通路活潑度上調(diào)，雷帕霉素及其類似物的治療效果受到限制?？梢酝茢嗟氖窃诹馨土鲋委熤须p重抑制劑因其阻礙了反響調(diào)節(jié)效應，從而Akt的活性下降21。作為PI3K超家族抑制劑，BEZ235能抑制PI3K的所有亞型、mTORC1及mTORC222。然而和預期結(jié)果相反，BEZ235仍能在一定程度上增加PI3KAkt的活潑度。對此，研究者們提出多種猜測，有人認為在微量凋亡濃度的細胞里，BEZ235對PI3K的抑制強度缺乏以和因mTORC1受抑制引起的

18、反響效應相競爭。也有人認為是BEZ235對mTORC1的抑制效力要比對PI3K的抑制效力強。還有人認為，在反響效應里增加Akt活性與PI3K活潑度上升是相互獨立的，沒有任何聯(lián)系的23。所以，PI3KmTOR雙重抑制劑并非都能完全抑制mTOR和PI3K的活性，聯(lián)合用藥效果更佳完善。Spender及其實驗團隊通過實驗，聯(lián)合使用PI3KmTOR雙重抑制劑或mTOR活潑靶點抑制劑與ABT-737對ABT-737的耐藥問題有很好的解決療效。他們甚至提出了一種對伯基特氏淋巴瘤新型有效的治療途徑，聯(lián)合使用mTORC12抑制劑與BH3擬晶態(tài)。 2.2.二甲雙胍 近年來研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍metformin可以負

19、性調(diào)節(jié)mTORC1，在臨床上二甲雙胍常用來治療二型糖尿病。而對二甲雙胍這一功能的發(fā)現(xiàn)，使得不少研究者都對采取化學藥物預防癌癥抱有了希望。根據(jù)流行病學的調(diào)查，二型糖尿病患者假設服用了二甲雙胍來降低血糖可以降低多種腫瘤的發(fā)生率、復發(fā)率及致死率，其中尤以胰腺導管腺癌最為突出24。有實驗數(shù)據(jù)顯示，服用二甲雙胍的二型糖尿病患者的胰腺導管腺癌的發(fā)生率比未服用二甲雙胍的對照組降低了62%25。也許這與在胰腺導管腺癌細胞中，二甲雙胍能刺激AMPK有關，因為AMPK不僅可以阻滯mTORC1，還能介導IRS-1在Ser794位點的磷酸化，從而降低PI3KAkt的活性26Soares等研究聲稱，Akt和ERK活性受

20、二甲雙胍的調(diào)控機制完全不同于以往的mTORDE抑制劑，盡管他們都是抑制mTORC1S6K信號通路為主要機制。并且二甲雙胍在抑制mTORC1的同時不會過度磷酸化Akt-Ser473。2.3.蘆薈大黃素 近年來有研究者對蘆薈大黃素1.8-二羥基-3-羥甲基蒽醌1.8-Dihydroxy-3-hydroxymethyl-anthraquinon1,8-Dihydroxy-3-hydroxymethylanthraquinone；1,8-Dihydroxy-3-(hydroxymethyl)-9,10-anthracenedione；3-(Hydroxymethyl)chrysazin.的抗腫瘤作用頗

21、感興趣，主要的抗腫瘤活性集中在對神經(jīng)外胚葉腫瘤、肝癌、肺鱗狀細胞癌、皮膚Merkel細胞癌、胃癌、白血病等腫瘤，抗癌范圍廣泛，蘆薈大黃素對P388白血病細胞有抑制作用，延長生存期。其作用機制之一是抑制癌細胞的DNA、RNA和蛋白質(zhì)的生物合成。具體報道有蘆薈大黃素通過靶向mTORC2抑制前列腺癌、蘆薈大黃素可誘導鼠C6神經(jīng)膠質(zhì)細胞瘤發(fā)生自噬性死亡。3.問題與展望 3.1.PI3KAktmTOR信號通路無論是在正常細胞生理中還是腫瘤細胞的形成、增殖及轉(zhuǎn)移過程，都發(fā)揮著重要的作用。重要的分子機制也隨著研究的進展而日漸清晰，但是目前仍存在著不少矛盾和爭議。如mTORC2上下游分子的調(diào)控機制尚不明確，T

22、SC12是否能與mTORC2直接結(jié)合，其影響與在反響調(diào)節(jié)中增強PI3K的活性從而激發(fā)mTORC2的活潑度相矛盾27。而筆者認為通過系統(tǒng)生物學和生物信息學和統(tǒng)計學的方法，也許是解開諸多矛盾和爭議的有效手段。3.2.mTORC2特異性抑制劑的開發(fā)在進一步研究mTORC2與mTORC1相互影響機制的根底上，可以為臨床腫瘤治療提供有效的幫助。自從發(fā)現(xiàn)mTORC1受到雷帕霉素抑制后，基于PI3KmTOR信號通路的新型抑制劑就相繼被研發(fā)出來。對于PI3KAkt信號通路，抑或是mTORC12為靶點的抑制劑，研究者均抱有了濃厚的興趣。然而，現(xiàn)階段每一種抑制劑都有著不同程度的副作用和耐藥性28。作為廣泛抑制劑的

23、BEZ235也不能完全地抑制每一個靶點，與抑制PI3K相比，它對mTORC1的抑制效果更為顯著，仍可激活PI3K/Akt信號系統(tǒng)。因此，在根據(jù)臨床患者實際病情及腫瘤特性的根底上，聯(lián)合使用廣泛抑制劑與特異性抑制劑可能會取得更好的治療效果。而中醫(yī)補氣壯陽藥物研究，可以改變cAMP/cGMP、PKA/PKC做為mTORC1mTORC2下游分子的狀態(tài)，也許為尋找mTOC1/mTOC2為靶點的抑制劑提供思路。合理聯(lián)合用藥治療一般的腫瘤，采取系統(tǒng)生物醫(yī)學和系統(tǒng)生物工程研究方法也許是最正確的選擇。參考文獻1 Jacinto E,Hall MN.TOR signalling in bugs,brain and

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