兒童病毒性腦炎的研究進(jìn)展（課堂PPT）

1、1杭州市兒童醫(yī)院李光乾2概 述 病毒性腦炎（病腦）是兒科中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）感染的常見病之一 病腦的病原種類繁多，臨床表現(xiàn)又有頗多相似之處，單憑癥狀體征及一般檢查很難確診。需借助腦脊液（CSF）的病毒分離檢查區(qū)別病原的類別 病腦目前沒有特異的療法，以對癥治療為主 為做到早期診斷，及早治療，降低病死率和致殘率，本文就晚近病腦的研究進(jìn)展作一介紹3一、病 原4病 原 目前已知有100多種病毒（virus，V）可引起病腦 有蟲媒V、腸道V、腺V、皰疹V和粘V等 但僅能從部分CNS病毒感染的患兒中確定其致病的病毒，其中以腸道病毒（EV）約占病腦的80% 其次為蟲媒V、腺V（ADV）、HSV、腮腺V 還

2、有其他亞型的病毒株，如?？刹《荆‥CHO）、柯薩奇B病毒（CBV）、流感V（INF）、麻疹V、風(fēng)疹V、巨細(xì)胞病毒（CMV）、EB病毒等等5病 原 多數(shù)學(xué)者支持上述的觀點(diǎn)，都認(rèn)為EV的型別最多，大多數(shù)可引起病腦，其中以CBV占首位 在此之前有人在病腦患兒CSF中分離到腺病毒3型（ADV3），從而明確ADV與病腦之間的病原學(xué)關(guān)系 盡管既往的文獻(xiàn)都報(bào)道兒童病腦以EV為多見，但新近的研究資料則顯示HSV較EV為多，而以HSV感染為主，認(rèn)為HSV，尤其HSV是急性病腦中最嚴(yán)重的類型，也是致死性病腦的常見病因6病 原 值得一提的是蟲媒V引起的乙型腦炎，研究證實(shí)其病原為脂蛋白外膜包裹著，由核心蛋白和11KP

3、單鏈RNA組成的黑衣殼，是病原受體的結(jié)合蛋白，決定毒力的基因主要集中在E蛋白編碼區(qū)，很多證據(jù)都表明E蛋白在病毒毒力中起重要作用 日本腦炎病毒感染力強(qiáng)，常呈流行趨勢，病死率高，存活的患兒可有神經(jīng)系統(tǒng)和精神病學(xué)后遺癥，是引起乙型腦炎的主要病原7病 原 在19世紀(jì)30年代末馬來西亞的3個州爆發(fā)了一起與乙型腦炎相似的病腦，病原分離發(fā)現(xiàn)其病毒顆粒符合粘病毒形態(tài)特征，是新發(fā)現(xiàn)的副粘病毒，由于病毒首次從Nipah鎮(zhèn)的一個死亡病例中分離，故名Nipah病毒8二、發(fā)病機(jī)制9發(fā)病機(jī)制 病腦的發(fā)病機(jī)理目前尚無定論，研究認(rèn)為病毒各自經(jīng)腸道或呼吸道進(jìn)入淋巴系統(tǒng)內(nèi)繁殖，然后經(jīng)血流感染CNS以外的靶器官，在宿主內(nèi)進(jìn)一步繁殖

4、，繼而入侵腦和腦膜組織，出現(xiàn)CNS癥狀 一旦病毒進(jìn)入顱內(nèi)，可直接入侵和破壞腦組織10發(fā)病機(jī)制 其發(fā)病機(jī)理目前存在兩種說法： 一是人體感染病毒后，最初在皮膚組織繁殖，導(dǎo)致短暫的病毒血癥，使CNS以外的靶器官受到感染而進(jìn)一步復(fù)制，發(fā)生繼發(fā)性病毒血癥，出現(xiàn)全身癥狀 二是病毒直接侵犯CNS，血腦屏障（BBB）受到損害，出現(xiàn)病毒復(fù)制和血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，增殖速度較快時可直接破壞神經(jīng)元，或者進(jìn)入長時間的潛伏期，進(jìn)行緩慢、持續(xù)的增殖，最終將神經(jīng)元破壞11發(fā)病機(jī)制 病毒感染進(jìn)入血循環(huán)后，發(fā)病與否取決于病毒的數(shù)量和毒力，更主要的是取決于機(jī)體的反應(yīng)性和防御機(jī)能 當(dāng)人體抵抗力增強(qiáng)時，感染后只出現(xiàn)短暫的病毒血癥，不侵入

5、CNS，或形成不顯性感染而獲得免疫力 當(dāng)人體抵抗力低下或病毒數(shù)量大、毒力強(qiáng)時，病毒可經(jīng)血液循環(huán)，通過BBB進(jìn)入CNS，在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)繁殖而引起腦炎12發(fā)病機(jī)制 由于CNS內(nèi)不同細(xì)胞群的胞膜上存在不同的特異性受體，使得對不同病毒的易感性不同，導(dǎo)致了病理和臨床癥狀的差異 易感部位的差異導(dǎo)致臨床癥狀的差異 EV往往局限于腦膜細(xì)胞，出現(xiàn)良性腦膜炎表現(xiàn) 狂犬病病毒侵犯三叉神經(jīng)、小腦、邊緣葉 HSV局限于顳葉下中部13三、臨床表現(xiàn)14臨床表現(xiàn) 病腦的臨床表現(xiàn)與病變部位、范圍及程度有關(guān)，癥狀體征多種多樣，輕重不一 主要表現(xiàn)為 發(fā)熱、反復(fù)驚厥發(fā)作，出現(xiàn)不同程度的意識障礙和顱壓增高，有的可有嗜睡、昏迷，甚至去皮質(zhì)

6、狀態(tài)等意識改變 如出現(xiàn)呼吸節(jié)律不規(guī)則或瞳孔不等大，說明顱內(nèi)高壓嚴(yán)重，提示腦疝形成的可能 部分患兒伴有偏癱或肢癱表現(xiàn)15臨床表現(xiàn) 不同病毒感染，臨床表現(xiàn)也各有特征 HSV腦炎腦炎臨床上缺乏特異表現(xiàn)，早期意識障礙是其特征之一；輕者恢復(fù)快，病情局限以單側(cè)肢體抽搐、嗜睡或淺昏迷為主；如呈彌漫性則驚厥發(fā)作頻繁，難以控制，意識障礙以深昏迷為主 乙型腦炎乙型腦炎病毒可直接進(jìn)入血流，先有幾天的非特異性發(fā)熱，體溫不超過39，表現(xiàn)為上呼吸道感染，逐漸進(jìn)入高溫狀態(tài)，有明顯嗜睡、嘔吐的顱內(nèi)高壓表現(xiàn)，進(jìn)入嚴(yán)重階段，出現(xiàn)反復(fù)驚厥、急性弛緩性麻痹，深昏迷伴有中樞性呼吸衰竭16四、實(shí)驗(yàn)室檢查17實(shí)驗(yàn)室檢查 常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查 血

7、常規(guī)：一般WBC不增高或減少，N相對低，L相對高，但乙型腦炎時WBC及N均增高 血生化：常有低鈉、低鉀、低鈣，有時可出現(xiàn)高鈉、CK升高、CK-MB也可輕度升高，一般與CK不成比例。如合并多器官功能障礙，可出現(xiàn)肝腎功能異常。有報(bào)道血鈉、血鈣的濃度與重癥病腦患兒的病情輕重及病程有關(guān)，隨病情好轉(zhuǎn)而恢復(fù)正常 血?dú)夥治觯嚎沙霈F(xiàn)呼堿、呼酸及代酸、代堿18實(shí)驗(yàn)室檢查 腦脊液檢查 雖缺乏特異性，但在鑒別診斷時非常重要 CSF改變與病情輕重?zé)o關(guān)，約70%的病腦患者CSF表現(xiàn)正?；蜉p度異常，而仍有3%5%的嚴(yán)重感染者CSF檢查完全正常 少數(shù)流行性乙型腦炎患兒CSF正常，但預(yù)后不良19實(shí)驗(yàn)室檢查 腦脊液檢查 外觀清

8、，壓力、蛋白正常或輕度升高，糖及氯化物大致正常，HSV、腮腺V、CBV感染時糖含量可減少 WBC多為（50500）106/L，偶1000106/L。早期（起病數(shù)小時，一般為2448 h內(nèi)）可中性粒為主，但因患者就診時常已經(jīng)過了此期，所以臨床此期少見 20%的患者在發(fā)病后37d仍可見中性粒細(xì)胞，中性粒細(xì)胞比例越大，持續(xù)時間越長，病情越重20實(shí)驗(yàn)室檢查 腦脊液檢查 小部分患者CSF細(xì)胞學(xué)完全正常 HSV腦炎常有紅細(xì)胞增多 CSF中病毒PCR檢測：敏感性及特異性高，可早期快速診斷。病腦患者CSF的采集原則上在出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)局灶癥狀或體征時進(jìn)行，對已行抗病毒治療的患者也需CSF中PCR檢測，目前有逆轉(zhuǎn)錄

9、聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）、套式聚合酶鏈反應(yīng)（Nested PCR）、熒光定量PCR（FQ PCR）、原位PCR21實(shí)驗(yàn)室檢查 血清或腦脊液中特異性病毒抗體的檢測 血清與CSF中病毒特異性IgM的檢測陽性率目前報(bào)道為41.1%60% CSF中陽性率低，原因：前驅(qū)期病毒誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體IgM，由于IgM通過血-CSF屏障少，故CSF中IgM含量較少；建議同時查血及CSF中IgM22實(shí)驗(yàn)室檢查 血清或腦脊液中特異性病毒抗體的檢測 IgM抗體屬早期反應(yīng)性抗體，機(jī)體在接觸病毒后35 d最先產(chǎn)生，應(yīng)用ELISA方法在起病后15 d即可在血及CSF中測出，是早期病原學(xué)診斷的理想方法之一 IgG抗體

10、在發(fā)病24周才可逐漸出現(xiàn)，故對早期診斷意義不大，僅對回顧性診斷有幫助23實(shí)驗(yàn)室檢查 腦組織穿刺活檢陽性率僅為33%56%，并有2%的并發(fā)癥24實(shí)驗(yàn)室檢查 腦電圖檢查 EEG表現(xiàn)為彌漫性高中幅慢波，或伴有局灶性異常 EEG的表現(xiàn)與病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的關(guān)系： 腦電頻率越慢，并出現(xiàn)陣發(fā)性慢波或尖波、棘波，提示患者病情越重 EEG的異常改變好轉(zhuǎn)說明病情好轉(zhuǎn)，慢波持續(xù)存在且波幅低下者，其預(yù)后大多不良 一般來說，陣發(fā)性慢波或尖波、棘波在睡眠階段多發(fā)，故必要時行AEEG和VEEG監(jiān)測睡眠階段的腦電活動25實(shí)驗(yàn)室檢查 CT檢查 病腦的CT表現(xiàn)為腦實(shí)質(zhì)邊界模糊低密度影、占位效應(yīng)以及不均勻的造影劑增強(qiáng)，敏感性較差

11、，早期診斷困難，增強(qiáng)CT敏感性稍高 在HSV腦炎發(fā)病1周左右，CT可見顳、額葉的低密度病灶，邊緣不規(guī)則強(qiáng)化，如有出血壞死則混雜高密度信號26實(shí)驗(yàn)室檢查 MRI檢查 病腦局部形成炎癥反應(yīng)，在T1WI、T2WI可出現(xiàn)異常信號 易于檢出腦干及后顱窩如小腦和顳葉病灶，能敏感并準(zhǔn)確顯示病灶的分布區(qū)域、大小、數(shù)目、形態(tài)、強(qiáng)化的范圍及形態(tài)27實(shí)驗(yàn)室檢查 MRI檢查 液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）對病腦的敏感性較強(qiáng)，F(xiàn)LAIR序列抑制CSF信號，減弱了CSF產(chǎn)生的容積效應(yīng)和流動偽影，使得腦室周圍白質(zhì)、大腦皮質(zhì)及脊髓腔內(nèi)的病變不會因T2WI顯示模糊而漏診 彌散加權(quán)成像（DWI）適用于觀察水分子的彌散過程，可敏感

12、地反映水分子變化，較常規(guī)MRI能更敏感地發(fā)現(xiàn)病灶28五、診 斷29診 斷 目前病腦尚無確診的金標(biāo)準(zhǔn)，通常的診斷條件是 臨床上有似病毒感染所致的腦實(shí)質(zhì)受損征象 EEG呈彌散性異常（部分可局灶化） 腦檢查無占位性病變征象（某些局灶性腦炎例外），特征性腦影像學(xué)表現(xiàn) 血清抗體滴度明顯增高（特別是恢復(fù)期比急性期高4倍以上） CSF有或無炎癥性改變，查不到細(xì)菌（包括結(jié)核桿菌、霉菌等）感染的證據(jù) CSF查到病毒抗原或特異性抗體 腦組織發(fā)現(xiàn)病毒30六、治 療31治 療 對癥支持治療 保證呼吸道通暢，避免誤吸。體位：可將上身及頭部抬高30 降顱壓：甘露醇、甘油果糖、白蛋白，可聯(lián)合利尿劑 控制抽搐：可持續(xù)使用咪唑

13、安定、丙泊酚，注意呼吸及循環(huán)抑制 營養(yǎng)支持；監(jiān)測并維持水、電解質(zhì)平衡；加強(qiáng)控制體溫 處理并發(fā)癥，如繼發(fā)消化道出血、肺炎等32治 療 抗病毒治療 由于該病的進(jìn)展迅速，早期有效的抗病毒治療可顯著改善預(yù)后 尤其HSV感染所致,臨床上疑診該病的應(yīng)及時應(yīng)用抗病毒藥物33治 療 抗病毒治療 目前，臨床上針對該病使用較多的抗病毒藥物為阿昔洛韋，療效已得到廣泛認(rèn)可，但強(qiáng)調(diào)早期應(yīng)用 阿昔洛韋半衰期短，臨床一般以10 mg/kg，3次/d，療程23周 該藥不良反應(yīng)較少，安全性較高，但有致急性腎衰竭及沒有腎功能障礙的患者出現(xiàn)阿昔洛韋腦?。ɑ糜X、構(gòu)音困難、癲癇發(fā)作等）的報(bào)道34治 療 抗病毒治療 更昔洛韋最早用于抗C

14、MV感染 有文獻(xiàn)報(bào)道，與阿昔洛韋比較，更昔洛韋有更高的抗病毒活性，其抗HSV的療效是阿昔洛韋的25100倍，認(rèn)為其在該病的治療中熱退時間、頭痛時間、意識恢復(fù)、癱瘓恢復(fù)時間都要短于阿昔洛韋，應(yīng)該是目前治療該病的首選。5mg/kg-1，每12小時1次，每次靜滴1小時以上，療程1421日35治 療 抗病毒治療 利巴韋林：對DNA和RNA病毒都有抑制作用，臨床更多用于腸道病毒70、71及黃病毒屬等RNA病毒感染，但有報(bào)道，其對黃病毒屬感染所致腦炎并沒有明顯效果 其他藥物尚有膦甲酸鈉、阿糖腺苷等36治 療 抗病毒治療 干擾素的治療作用尚有爭議。有實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，干擾素可以明顯減少病毒的載量，延緩病腦的進(jìn)展

15、，但其使用后常發(fā)生高熱或原發(fā)熱進(jìn)一步升高，惡心、嘔吐癥狀加重，影響了在臨床的推廣使用 有報(bào)道，干擾素與更昔洛韋聯(lián)用治療該病可取得較好療效。但雙盲對照實(shí)驗(yàn)研究后認(rèn)為，干擾素與阿昔洛韋聯(lián)用和單用阿昔洛韋治療該病的療效無明顯差別37治 療 免疫治療 目前有認(rèn)為，神經(jīng)組織對病毒抗原的劇烈反應(yīng)導(dǎo)致的脫髓鞘病變在病腦的發(fā)生中有重要作用，免疫相關(guān)的治療手段被廣泛應(yīng)用38治 療 免疫治療 IVIG在該病療效得到了肯定 劑量200400 mg/（kgd）連用五天 作用機(jī)制：可能是其含有各種病毒抗原特異性抗體，能與病毒抗原結(jié)合，使病毒滅活，有利于被細(xì)胞吞噬而清除。含有的抗細(xì)胞因子（IL-6、TNF）抗體可中和這些

16、炎性介質(zhì)，減輕炎性血管損害，阻斷其對腦組織的免疫損傷作用，減輕炎性反應(yīng) IVIG的不良反應(yīng)有超敏反應(yīng)、繼發(fā)性IgA缺乏癥、血源性傳播性疾病、血管運(yùn)動功能障礙、血液黏度增加等，還可能發(fā)生無菌性腦膜炎39治 療 免疫治療 糖皮質(zhì)激素可降低毛細(xì)血管通透性，穩(wěn)定細(xì)胞膜和溶酶體膜，減少細(xì)胞內(nèi)水鈉潴留，減輕腦水腫，抑制和下調(diào)過度的炎性反應(yīng)，抑制細(xì)胞因子的合成及釋放并降低其活性 但其在該病的應(yīng)用有不同認(rèn)識。有報(bào)道認(rèn)為，對改善該病的急性期癥狀有明顯療效，尤其是意識障礙患者，可以減少該病引起的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥；與阿昔洛韋連用可以改善HSV腦炎的預(yù)后，但其免疫抑制作用也不容忽視，使用時應(yīng)遵循短期大量給藥，早期停藥的

17、原則40治 療 腦細(xì)胞保護(hù) 病腦時CSF內(nèi)啡肽含量明顯升高，納洛酮作為阿片受體特異性拮抗劑，自由通過BBB，與阿片受體專一性結(jié)合，降低-內(nèi)啡肽水平，有保護(hù)及促進(jìn)腦功能的恢復(fù)的作用，同時還能抑制氧自由基釋放，穩(wěn)定溶酶體膜的作用，臨床應(yīng)用于治療病腦取得較肯定的療效41治 療 腦細(xì)胞保護(hù) 感染性腦水腫時血管源性及細(xì)胞毒性腦水腫都會發(fā)生，前者以BBB損壞為特點(diǎn)，后者以細(xì)胞膜上的離子泵受損為特點(diǎn) 尼莫地平易于透過BBB，能選擇性地作用于腦血管，擴(kuò)張腦血管，改善腦微循環(huán)和保護(hù)BBB；同時，能特異性阻斷神經(jīng)細(xì)胞膜上L-型鈣離子通道，減輕腦損傷時鈣離子內(nèi)流，從而減輕腦水腫42治 療 腦細(xì)胞保護(hù) 另外，尼莫地平還能直接刺激細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷依賴性鈣離子泵，使其恢復(fù)活性，使紊亂的鈣離子交換趨于正