藥用瓶塞和密封件用鹵化丁基橡膠

1、第34卷第9期2007年9月世界橡膠工業(yè)World Rubber IndustryVol.34No.9:69Sep.2007藥用瓶塞和密封件用鹵化丁基橡膠王備戰(zhàn) (鄭州翱翔醫(yī)藥包裝有限公司,河南開封452483 編譯摘要: 鹵化丁基橡膠被廣泛用于醫(yī)藥瓶塞和密封件的制造,它的高度不透氣、不透水性、化學(xué)惰性和高純凈性(助劑和雜質(zhì)含量低使其成為醫(yī)藥瓶塞和密封件領(lǐng)域的必然選擇。該文介紹了進(jìn)一步改善使用埃克森美孚公司鹵化丁基橡膠制造的醫(yī)藥瓶塞的藥品相容性的最新研究成果,以滿足中國用戶非常嚴(yán)格的 藥品濁度 的標(biāo)準(zhǔn)要求;并討論了藥品濁度的產(chǎn)生機(jī)理和影響因素,通過對先鋒5#抗生素和各種瓶塞進(jìn)行的實(shí)際藥品濁度研

2、究,重點(diǎn)闡明所用聚合物品種和硫化劑對獲得良好藥品相容性的重要性。關(guān)鍵詞: 鹵化丁基橡膠;膠塞;相容性;藥品濁度中圖分類號:TQ333.6 文獻(xiàn)標(biāo)識碼:B 文章編號:1671 8232(200709 0006 040 前言高聚物作為醫(yī)藥包裝貯存藥物和醫(yī)療器械材料使用已經(jīng)有很悠久的歷史了,它們包括天然橡膠、合成聚異戊二烯、丁腈橡膠、三元乙丙橡膠、丁基橡膠、氯化丁基橡膠、溴化丁基橡膠和E xxpro TM高聚物等。近年來,對藥用材料的選擇主要集中在考慮其適用性、成本和物理性能方面。醫(yī)藥用塞子現(xiàn)在已被廣泛應(yīng)用于注射劑瓶、輸液瓶、預(yù)封裝注射器、醫(yī)療裝置、凍干制劑容器、血液和生物樣品采集管等器具上。新藥品

3、的開發(fā)(例如新一代抗菌素和人體健康標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)一步提高導(dǎo)致人們對藥品貯存過程中與之接觸的包裝材料提出了更高潔凈度的要求。為了防止藥品的水合或氧化,包裝材料還要不透水、不透氣,并允許藥品在真空或惰性氣體下進(jìn)行封裝。而且,現(xiàn)代醫(yī)藥包裝材料還要具備與耐老化和耐滅菌處理過程相適應(yīng)的化學(xué)和生理惰性以及良好的耐熱、耐老化性能。醫(yī)藥用塞子和密封件正朝著更高潔凈度的方向發(fā)展,它包括:運(yùn)用與現(xiàn)代敏感藥物相容性好的高潔凈彈性體;運(yùn)用高純度的組分,減少任何可能從塞子中析出并干擾藥品性質(zhì)的化學(xué)物質(zhì)的種類;使用少量潔凈的硫化劑;嚴(yán)格控制可見與不可見微粒的污染。1 藥用瓶塞和密封件用彈性體材料在醫(yī)藥塞子和密封件的配方組分中,

4、彈性體材料的性能最為關(guān)鍵,使用量也最大(在50wt%以上。這種彈性體材料的選擇必須滿足以下要求:用較少的 潔凈 硫化劑即可進(jìn)行硫化;助劑和不純物質(zhì)的量要盡可能低;較高的不透水、不透空氣及其它氣體的性能;良好的化學(xué)和生理惰性;良好的耐氧老化和耐熱滅菌過程?，F(xiàn)在在發(fā)達(dá)國家中,醫(yī)藥用塞子和密封件主要用鹵化丁基橡膠制造。天然橡膠(NR雜質(zhì)含量很高,質(zhì)量不穩(wěn)定,而且會產(chǎn)生乳膠過敏,因此不適宜用在醫(yī)藥包裝上。合成聚異戊二烯、丁腈橡膠和三元乙丙橡膠具有很高的空氣和水汽的透過率,且聚異戊二烯和丁腈橡膠在熱氧老化情況下容易損壞,還需要用有細(xì)胞毒性的有機(jī)硫來硫化,因此也不適宜用在醫(yī)藥包裝上。普通丁基橡膠(RB雖然

5、具有較好的隔離性,但在硫化時(shí)很容易抽出促進(jìn)劑和硫,要經(jīng)過惰性覆膜處理才能用在醫(yī)藥包裝上。氯化丁基橡膠(CB用潔凈的非傳統(tǒng)硫化劑就很容易進(jìn)行硫化。第一個(gè)無硫藥用膠塞配方就是在氯化丁基橡膠基礎(chǔ)上研制而成的。溴化丁基橡膠(BB使用的硫化劑更少,并且是無鋅的硫化配方。Exxpro TM聚合物不含抗氧劑,并且助劑的含量很低,這種高隔離性、易硫化、耐氧化和耐熱老化的聚合物是超潔凈藥用膠塞發(fā)展的首選材料。2 藥物相容性藥品在貯存和施用之間的這段時(shí)間,其效能、純度、穩(wěn)定性和安全性很大程度上取決于所用聚合物包裝材料的性能和潔凈度,在這些體系中最不希望出現(xiàn)的干擾因素之一是藥物在貯存時(shí)揮發(fā)物的釋放。藥物的相容性是藥

6、物貯存過程中藥物與塞子間相互反應(yīng)造成藥物污染的重要評價(jià)指標(biāo)。最終使用前,所用彈性體部件與所封裝藥品的相容性都必須進(jìn)行測試,混濁度是藥物相容性評價(jià)的基礎(chǔ)。大部分抗生素粉末是用橡膠塞封裝在小瓶子里貯存的,使用前用水稀釋后形成一種混濁的溶液(藥品濁度。混濁是由于藥品在貯存期間從橡膠塞中揮發(fā)出了低分子量的不純物質(zhì),隨后吸附在藥品表面形成的。這會阻止藥品的正確溶解,原因是釋放出的小分子量不純物質(zhì)會在藥物粒子上形成一層薄膜,從而阻止了它們的溶解。這些不溶性藥物粒子的形成導(dǎo)致分散困難,從而致使混濁的產(chǎn)生。應(yīng)該注意的是,從橡膠塞中揮發(fā)出的物質(zhì)不但可能從彈性體中產(chǎn)生,也可能從其它組分,如填料、增塑劑、油、顏料、

7、加工助劑、抗氧劑、抗臭氧劑、硫化劑、促進(jìn)劑等中產(chǎn)生。所以對制造藥用橡膠瓶塞來說特別重要的是,要選擇合適的高純度組分以滿足現(xiàn)代敏感藥物的相容性。3 藥品濁度事實(shí)上藥品濁度用一個(gè)濁度計(jì)就可以很容易得測量到,其基本原理是任何粒子的污染,包括無溶解的藥粉都會導(dǎo)致光的散射,而散射光的密度與樣品液的濁度有關(guān)。濁度可以用散射濁度儀(Nephelometric Turbidity Unity,簡稱NTU測定,精度可以達(dá)到0.01NTU。工業(yè)上對藥品濁度的測定較多采用觀察法,比較測試液與標(biāo)準(zhǔn)濁度液之間的不同。標(biāo)準(zhǔn)濁度液的配置是稀釋儲備液得到的。用1wt%硫酸肼溶液和等量10wt%六甲基四胺溶液混合制成儲備液,其

8、濁度值在4000NTU左右(本研究的實(shí)際測量值是4077NTU?；镜臐岫葮?biāo)準(zhǔn)液是把15.0ml儲備液用水稀釋到1000ml,稀釋后的濁度標(biāo)準(zhǔn)是60NTU(本研究的實(shí)際測量值是60.1NTU。表1是中國典型藥品的濁度值,它的基礎(chǔ)是一系列經(jīng)稀釋的基本濁度標(biāo)準(zhǔn)液。稀釋的比例隨同計(jì)算的濁度值(用NTU表示一起列在表1中,實(shí)際的濁度測量值也列在表1中,它們與計(jì)算值比較接近。現(xiàn)在中國的制藥工業(yè)要求膠塞與藥品接觸3個(gè)月后在40 條件下濁度值不能大于1,用NTU表示,即濁度值要小于3.4NTU。表1 中國典型藥物的濁度標(biāo)準(zhǔn)中國典型藥物的濁度標(biāo)準(zhǔn)0.51234稀釋的比例(濁度標(biāo)準(zhǔn)液 水2.5 97.55 95

9、.010 9030 7050 50濁度計(jì)算值 NTU 1.53.0 6.018.030.0濁度測量值 NTU 1.9 3.4 6.618.930.8 4 影響藥品濁度的因素藥品濁度取決于貯存藥粉的表面積(吸附力、揮發(fā)物質(zhì)的特性、化學(xué)性質(zhì)、貯存的環(huán)境和貯存的時(shí)間。表2表明,藥品濁度(用濁度計(jì)測量 NTU隨藥粉表面積的增加而增加,這表明藥物的表面積越大,藥粉的吸附力越強(qiáng)。表2 不同抗生素暴露18h后所測得的濁度值抗生素名稱狀態(tài)表面積m2 g-1濁度值NTU 阿帕西林鈉(青霉素凍干0.166 2美洛西林鈉(青霉素粉劑 5.649 6頭孢噻鈉(頭孢菌素粉劑9.058 10頭孢地嗪鈉(頭孢菌素粉劑>

10、;10096 12 表3表明,極性揮發(fā)物比非極性揮發(fā)物更易誘發(fā)藥品混濁,這表明極性物質(zhì)更易吸附在所用抗生素的表面。除了揮發(fā)物的性能外,藥粉的化學(xué)性能和表面的水分含量也對揮發(fā)物和藥粉間的相互反7第34卷第9期王備戰(zhàn).藥用瓶塞和密封件用鹵化丁基橡膠應(yīng)和吸附有很大的影響。我們研究了相同的溴化丁基橡膠(BB2211膠塞或氯化(CB1066膠塞在不同類型的抗生素中對藥品濁度的影響,結(jié)果示于圖1。表3 抗生素暴露18h 后所測得的濁度值(用NTU 表示測試的揮發(fā)物阿帕西林表面積0.16m 2 g 頭孢地嗪表面積>100m 2 g測試的揮發(fā)物(非極性n 正己烷<55環(huán)己烷5<5正己烷異構(gòu)體

11、<5<5測試的揮發(fā)物(極性八甲基三硅氧烷(硅油<542Dexa methyltetrasiloxane(硅油<574低聚物<5176抗氧劑21 172圖1 不同的抗生素與同樣的膠塞接觸存放以后,抗生素藥液的濁度很明顯,圖中左側(cè)的Pansporin 頭孢菌素對從膠塞中揮發(fā)出的污染物最敏感,而頭孢唑啉(從中國藥廠選取的先鋒5#抗生素可能由于具有較高的表面含水量,對膠塞中揮發(fā)出的污染物最不敏感。應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是,測試前的藥粉狀態(tài)也很關(guān)鍵,藥品最好能直接從藥廠中取用,以避免在選用前就與污染物接觸而發(fā)生變化。我們也比較了不同彈性體膠塞對藥粉濁度的影響。由圖2可見,普通丁基(RB

12、和天然橡膠(NR所制膠塞比用溴化丁基(B B或溴化丁基覆特氟龍膜的膠塞與藥品的濁度值更高。因?yàn)槠胀ǘ』鹉z和天然橡膠不飽和度較高,需要添加較多的抗氧劑,因此對其藥物相容性和藥品濁度有不利影響。而且這些聚合物需 要使用會產(chǎn)生副作用的有機(jī)促進(jìn)劑進(jìn)行硫化,這些組分也會對藥品濁度有不利影響,并會產(chǎn)生細(xì)胞毒性。溴化丁基橡膠可以使用少量的無硫硫化劑進(jìn)行硫化。溴化丁基橡膠自身也含有較低的助劑和抗氧劑,所以溴化丁基橡膠塞在藥物相容性上與普通丁基膠塞和天然膠塞相比表現(xiàn)出了明顯的優(yōu)勢。為了表明聚合物基體中所含助劑對藥品濁度的影響,我們比較了用含有不同劑量助劑的溴化丁基橡膠和含有非常低量的助劑及不含抗氧劑的Exxp

13、ro TM聚合物所制成的膠塞對藥品濁度的影響,見圖3。可以看出聚合物基體中助劑的含量對膠塞和藥物的相容性有較大影響。圖2 不同彈性體對先鋒5#抗生素藥品濁度的影響圖3 聚合物中助劑對抗生素濁度的影響5 中國藥品濁度標(biāo)準(zhǔn)的新發(fā)展中國的藥用膠塞工業(yè)正在努力滿足藥品濁度<1的標(biāo)準(zhǔn)(濁度標(biāo)準(zhǔn)液 水的稀釋比例<5 95,試驗(yàn)用藥用級溴化丁基橡膠也得到了發(fā)8 世 界 橡 膠 工 業(yè)2007展,并有了兩個(gè)特殊的潔凈膠塞配方,用高純度組分制造的膠塞和中國制藥廠制造的先鋒5#抗生素的濁度試驗(yàn)已進(jìn)行了研究。試驗(yàn)的目的是用目測法評價(jià)濁度,結(jié)果示于表4中。表4 使用試驗(yàn)丁基橡膠所研發(fā)的潔凈配方生產(chǎn)的膠塞與

14、藥品濁度的評價(jià)結(jié)果溫度30 、相對濕度60%條件下的貯存周期 d潔凈膠塞配方1不接觸藥品接觸藥品潔凈膠塞配方2不接觸藥品接觸藥品0 0.25,0.25 0.25,0.2510.251,1,1+,1+0.250.5+,1,1,130.251+,1+,1+,1+0.251+,1+,1+,1+40.250.5+,0.5+,0.5+,1+0.250.25+,0.25+,0.5,0.570.250.5+,0.5+,1,1+0.250.5,0.5+,0.5+,1210.251,1+,1+,1+0.250.5+,0.5+,0.5+,0.5+320.251,1+,1+,1+0.250.5,0.5,0.5+,0

15、.5+641+1+,2,2,20.25+0.5+,0.5+,0.5+,1+950.52,1+,1+,1+0.250.5+,0.5+,1,1可以觀察到用潔凈配方2生產(chǎn)的膠塞在與先鋒5#抗生素粉接觸3個(gè)月后符合中國藥典藥品濁度<1的標(biāo)準(zhǔn)。6 結(jié)論1藥品濁度的評價(jià)非常復(fù)雜,藥粉的表面積、化學(xué)性能、水分含量與膠塞中揮發(fā)物的量和特性以及膠塞中存在的污物一樣會影響濁度。藥品濁度用目測法很難定量,但是通過光散射技術(shù)卻可以精確測量。為了開發(fā)與現(xiàn)代敏感藥物較好相容性的膠塞,要選擇助劑含量低且僅使用少量潔凈的、非傳統(tǒng)型的硫化劑即可有效進(jìn)行硫化的聚合物。目前就內(nèi)在性能來看,在全世界范圍內(nèi)對藥用膠塞和密封件的應(yīng)

16、用,鹵化丁基橡膠是第一選擇,這些聚合物具有很高的不透氣和不透水性,并具有高飽和骨架,因此表現(xiàn)出了較好的抗氧性、耐熱性(滅菌和耐老化性。它們的化學(xué)性能和生理性能是惰性的,但可以使用少量的無硫無鋅硫化劑進(jìn)行有效硫化。參考文獻(xiàn):1 W.K.Wong.Halobutyl for pharmaceutical stoppersand seals C.Symposiu m of International Rubber Conference,2004.291 296.責(zé)任編輯:朱 胤收稿日期:2006 04 17信息傳真三井化學(xué)將使新加坡 烯烴生產(chǎn)能力翻一番三井化學(xué)公司將投資約190億日元(1.54億美元,在新加坡建設(shè)10萬t a 彈性體裝置,從而使其Tafmer 品牌 烯烴共聚物彈性體生產(chǎn)能力翻一番。三井彈性體新加坡公司(ME LS是三井化學(xué)公司的全資子公司,該公司在新加坡裕廊島已擁有10萬t a Tafmer 品牌 烯烴共聚物彈性體裝置。新裝置的建設(shè)將于2008年3月啟動