帕米膦酸二鈉

1、帕米膦酸二鈉培訓(xùn)-張步云 主要內(nèi)容n1、雙膦酸鹽的發(fā)展n2、帕米膦酸二鈉介紹n3、帕米膦酸二鈉的作用機(jī)制n4、帕米膦酸二鈉的發(fā)展n5、第三代雙膦酸鹽介紹2022-2-20山東新魯醫(yī)藥有限公司 雙膦酸鹽的發(fā)展 自從自從1969年年Fleisch報(bào)道了雙膦酸鹽類化合報(bào)道了雙膦酸鹽類化合物可作用于羥基磷灰石結(jié)晶的過(guò)程，在體物可作用于羥基磷灰石結(jié)晶的過(guò)程，在體內(nèi)、體外均具有抑制骨重吸收作用以來(lái)，內(nèi)、體外均具有抑制骨重吸收作用以來(lái)，至今人類已合成出雙膦酸鹽類化合物約至今人類已合成出雙膦酸鹽類化合物約300多個(gè)（不計(jì)鹽及多晶型物），并有多個(gè)產(chǎn)多個(gè)（不計(jì)鹽及多晶型物），并有多個(gè)產(chǎn)品上市。雙膦酸鹽類藥物現(xiàn)在已

2、經(jīng)成為腫品上市。雙膦酸鹽類藥物現(xiàn)在已經(jīng)成為腫瘤性惡性高鈣血癥、腫瘤骨轉(zhuǎn)移的骨質(zhì)疏瘤性惡性高鈣血癥、腫瘤骨轉(zhuǎn)移的骨質(zhì)疏松癥、變形性骨炎的主要治療藥物，也是松癥、變形性骨炎的主要治療藥物，也是國(guó)際上藥物研究的熱點(diǎn)之一。國(guó)際上藥物研究的熱點(diǎn)之一。 2022-2-20山東新魯醫(yī)藥有限公司 雙膦酸鹽的分類n第一代的依替膦酸鈉、氯屈膦酸鈉第一代的依替膦酸鈉、氯屈膦酸鈉n第二代的阿侖膦酸鈉、帕米膦酸鈉第二代的阿侖膦酸鈉、帕米膦酸鈉n第三代的伊班膦酸鹽、唑來(lái)膦酸、替第三代的伊班膦酸鹽、唑來(lái)膦酸、替魯膦酸鈉、利塞膦酸鈉、奧帕膦酸鈉魯膦酸鈉、利塞膦酸鈉、奧帕膦酸鈉2022-2-20山東新魯醫(yī)藥有限公司 依替膦酸第

3、一個(gè)上市的雙磷酸鹽n1977年正式上市，用于治療骨質(zhì)疏松年正式上市，用于治療骨質(zhì)疏松癥、惡性腫瘤高鈣血癥和癥、惡性腫瘤高鈣血癥和Pagets病病n不足：不足：n抗骨吸收活性弱；抗骨吸收活性弱；n需要大劑量，接近其抑制正常骨礦需要大劑量，接近其抑制正常骨礦化的劑量；化的劑量；n長(zhǎng)期使用導(dǎo)致骨軟化。長(zhǎng)期使用導(dǎo)致骨軟化。2022-2-20山東新魯醫(yī)藥有限公司 帕米膦酸二鈉簡(jiǎn)介 【藥物名稱】注射用帕米膦酸二鈉 【制劑規(guī)格】15mg,30mg,60mg 【適 應(yīng) 癥】 惡性腫瘤并發(fā)的高鈣血癥和溶骨性癌轉(zhuǎn)移引起的骨痛。【性狀】 該品為白色凍干塊狀物。【成份】 該品主要成份為帕米膦酸二鈉，輔料為甘露醇，磷酸

4、。 帕米膦酸二鈉的化學(xué)名為3 -氨基-1-羥基亞丙基-1，1-二膦酸二鈉五水合 物。分子式：C3H9NNa2O7P25H2O分子量：369.112022-2-20山東新魯醫(yī)藥有限公司 帕米膦酸二鈉簡(jiǎn)介【不良反應(yīng)】少數(shù)病人可出現(xiàn)輕度惡心、胸痛、胸悶、頭暈乏力及輕微肝腎功能改變等，偶見(jiàn)發(fā)熱反應(yīng)。【禁忌】 對(duì)該品或其他雙膦酸類藥物有過(guò)敏史者禁用。【注意事項(xiàng)】腎功能損傷或減退者慎用；用于治療高鈣血癥時(shí)，應(yīng)同時(shí)注意補(bǔ)充液體，使每日尿量達(dá)2L以上；使用該品過(guò)程中，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血清鈣、磷等電解質(zhì)水平；該品應(yīng)保存在兒童不能觸及的地方；該品不得與其他種類雙膦酸類藥物合并使用。 2022-2-20山東新魯醫(yī)藥有限公

5、司帕米膦酸二鈉的市場(chǎng)推廣n惡性腫瘤并發(fā)的高鈣血癥（80-100%）n溶骨性骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛骨折（25-46%)n防治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)愈合 2022-2-20山東新魯醫(yī)藥有限公司癌癥常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移方式 腦轉(zhuǎn)移腦轉(zhuǎn)移 主要癥狀是頭痛，惡心、嘔吐，失語(yǔ)，復(fù)視，眩暈，耳鳴，癲癇樣發(fā)主要癥狀是頭痛，惡心、嘔吐，失語(yǔ)，復(fù)視，眩暈，耳鳴，癲癇樣發(fā)作，記憶力減退，一側(cè)肢體無(wú)力或癱瘓，共濟(jì)失調(diào)，發(fā)音障礙，精神作，記憶力減退，一側(cè)肢體無(wú)力或癱瘓，共濟(jì)失調(diào)，發(fā)音障礙，精神癥狀如性格變化，焦慮不安。癥狀如性格變化，焦慮不安。骨轉(zhuǎn)移骨轉(zhuǎn)移 骨轉(zhuǎn)移是肺癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移性癌。晚期腫瘤患者中骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為骨轉(zhuǎn)移是肺癌最常見(jiàn)

6、的轉(zhuǎn)移性癌。晚期腫瘤患者中骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為20% 95% ,僅次于肺和肝。轉(zhuǎn)移的部位以肋骨、脊椎骨、髂骨為多僅次于肺和肝。轉(zhuǎn)移的部位以肋骨、脊椎骨、髂骨為多見(jiàn)。其次為骨盆、肢體骨、顱骨等。大多為溶骨性破壞，小細(xì)胞癌及見(jiàn)。其次為骨盆、肢體骨、顱骨等。大多為溶骨性破壞，小細(xì)胞癌及多數(shù)腺癌為成骨性破壞多數(shù)腺癌為成骨性破壞。肝轉(zhuǎn)移肝轉(zhuǎn)移腎上腺轉(zhuǎn)移腎上腺轉(zhuǎn)移肺轉(zhuǎn)移肺轉(zhuǎn)移2022-2-20山東新魯醫(yī)藥有限公司 骨轉(zhuǎn)移概述 骨轉(zhuǎn)移癌：是指原發(fā)于某器官的惡性腫瘤，大部分為癌，少數(shù)為肉瘤，通過(guò)血液循環(huán)或淋巴系統(tǒng)，轉(zhuǎn)移到骨骼所產(chǎn)生的繼發(fā)腫瘤。轉(zhuǎn)移瘤的骨破壞形式大多為溶骨型，少數(shù)為成骨型或二者兼有（混合型）2022

7、-2-20山東新魯醫(yī)藥有限公司 骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生機(jī)制n“種子和土壤”學(xué)說(shuō)n種子腫瘤細(xì)胞；n土壤骨組織n骨轉(zhuǎn)移癌一般是由血行播散而來(lái)2022-2-20山東新魯醫(yī)藥有限公司 骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生機(jī)制 腫瘤細(xì)胞向骨組織浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移是一系列復(fù)雜而有序的過(guò)程：腫瘤細(xì)胞在骨轉(zhuǎn)移病灶形成之前, 需通過(guò)趨化因子系統(tǒng)、整合素家族以及基質(zhì)金屬蛋白酶家族(MMPs) 等眾多細(xì)胞因子的趨化、侵襲及粘附作用, 從原發(fā)灶部位到達(dá)骨組織。腫瘤細(xì)胞到達(dá)骨組織微環(huán)境后, 與骨組織各自所分泌細(xì)胞因子相互作用,破壞正常骨組織中成骨細(xì)胞/破骨細(xì)胞平衡, 從而導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)移。2022-2-20山東新魯醫(yī)藥有限公司 骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生機(jī)制n種子：n腫瘤細(xì)胞發(fā)生

8、轉(zhuǎn)移首先必須在原發(fā)灶處增殖后脫落, 該過(guò)程可能與細(xì)胞黏附分子的缺失有關(guān)n脫落還與腫瘤細(xì)胞破壞細(xì)胞外基質(zhì)有關(guān)n不同腫瘤生物特性不同, 所以不同黏附分子在腫瘤細(xì)胞黏附中作用大小也不同。2022-2-20山東新魯醫(yī)藥有限公司 骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生機(jī)制n土壤n骨轉(zhuǎn)移的常見(jiàn)部位是血管密布的骨干骺端，如長(zhǎng)骨末端、肋骨和椎骨。原因：1、這些部位的骨小梁呈網(wǎng)狀分布，骨髓血供豐富；骨小梁與毛細(xì)血管竇緊密相鄰，為腫瘤骨轉(zhuǎn)移的形成提供了有利條件。2、骨干骺端的微血管竇密集，血管竇直徑達(dá)數(shù)百微米，血管竇中的血液流速緩慢(如小鼠顱骨靜脈血管竇的血流速度較動(dòng)脈血流速度低30倍。2022-2-20山東新魯醫(yī)藥有限公司 骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生

9、機(jī)制n血流淤滯使瘤細(xì)胞與血管竇內(nèi)皮細(xì)胞接觸機(jī)會(huì)增加，瘤細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞表面滾動(dòng)導(dǎo)致粘附，與血小板聚集形成瘤栓。同時(shí)，特定腫瘤細(xì)胞和血管竇內(nèi)皮細(xì)胞接觸后，可引起內(nèi)皮細(xì)胞的收縮，使內(nèi)皮細(xì)胞間隙松弛，為瘤細(xì)胞向血管外遷移提供了空間。2022-2-20山東新魯醫(yī)藥有限公司 骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生機(jī)制n盡管腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的特異性粘附并向血管外浸潤(rùn)是轉(zhuǎn)移的基本條件，但腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生還需腫瘤細(xì)胞向骨基質(zhì)運(yùn)動(dòng)、粘附。據(jù)推測(cè)骨、骨髓和腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生促使瘤細(xì)胞向骨特異轉(zhuǎn)移的細(xì)胞因子及其受體，包括骨粘連蛋白、骨唾液蛋白、骨橋蛋白、趨化因子受體和整合素等2022-2-20山東新魯醫(yī)藥有限公司 骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生機(jī)制n在生理?xiàng)l件

10、下成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞間的相互調(diào)控保持骨的完整性與重塑性：成骨細(xì)胞生成新骨，同時(shí)刺激前體破骨細(xì)胞的成熟分化，生成具有骨吸收作用的破骨細(xì)胞；而破骨細(xì)胞分泌的蛋白酶和酸性物質(zhì)可降解、吸收骨基質(zhì)和鈣化骨，從而維持了新骨合成的平衡。2022-2-20山東新魯醫(yī)藥有限公司 骨轉(zhuǎn)移的治療n雙膦酸鹽 雙膦酸鹽藥物是治療癌癥骨轉(zhuǎn)移的最常用的一類藥物，因其療效確切，副作用小而成為治療和預(yù)防癌癥骨轉(zhuǎn)移的首選方法 雙膦酸鹽藥物治療癌癥骨轉(zhuǎn)移的機(jī)理主要是抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨重吸收作用,還可抑制破骨細(xì)胞的成熟,并且抑制成熟破骨細(xì)胞的功能和破骨細(xì)胞在骨質(zhì)吸收部位的聚集；同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、浸潤(rùn)和黏附于骨基質(zhì)。 2022-

11、2-20山東新魯醫(yī)藥有限公司 雙膦酸鹽概述n第一代雙膦酸鹽:氯屈膦酸鹽（骨膦 、固令）為代表 n第二代雙膦酸鹽:代表藥物為帕米膦酸二鈉（阿可達(dá)、奧拓康） ，其抑制骨吸收的能力是依替膦酸鈉的100倍，現(xiàn)在是用于骨轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)雙膦酸鹽。n第三代雙膦酸鹽:依班膦酸鈉(艾本)和唑來(lái)膦酸（擇泰） ,抗吸收能力是第一代分子的1000倍，作用強(qiáng)、毒性低、使用方便，更有利于病人的治療。 2022-2-20山東新魯醫(yī)藥有限公司 帕米磷酸二鈉作用機(jī)制2022-2-20山東新魯醫(yī)藥有限公司 腫瘤C分泌破骨細(xì)胞刺激因子破骨C增殖成熟，骨質(zhì)吸收溶解增加，導(dǎo)致骨質(zhì)破壞溶骨性骨轉(zhuǎn)移并發(fā)癥骨痛、骨折釋放前列腺素、乳酸等致痛物質(zhì)

12、高鈣血癥破骨C加速骨吸收，釋放過(guò)多Ca于血液中，腎臟無(wú)法代謝過(guò)多的Ca帕米膦酸二鈉釋放細(xì)胞因子國(guó)外帕米膦酸二鈉發(fā)展n最早由諾華公司研制，阿可達(dá)最早由諾華公司研制，阿可達(dá)n1998 3億美元n1999 5.88億美元n2000 6.632億美元n2001 7.52億美元 全球暢銷藥第70位n2002 2.56億美元 （受第三代唑來(lái)膦酸研發(fā)的影響n2003 諾華不在主要市場(chǎng)銷售2022-2-20山東新魯醫(yī)藥有限公司 國(guó)內(nèi)帕米膦酸二鈉進(jìn)展1998 深圳海王（博寧）1999 浙江奧托康2000 骨骼肌肉類藥物醫(yī)院用藥前10名2002 第2名2003 第2名 2004 南京正大天晴（葡萄糖注射液）仁怡

13、2005 湖北午時(shí) 浙江耀江 2006 江蘇神龍 深圳信立泰 常州方圓 南京康海 ?？诳盗υ?022-2-20山東新魯醫(yī)藥有限公司 帕米的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)爭(zhēng)奪戰(zhàn)n 國(guó)產(chǎn)藥低價(jià)戰(zhàn)洋貨 n 合資藥品發(fā)力大上海 n 新品種逐步占上風(fēng)2022-2-20山東新魯醫(yī)藥有限公司 國(guó)產(chǎn)藥低價(jià)戰(zhàn)洋貨 1996年，深圳海王藥業(yè)有限公司、浙江奧托康制藥股份有限公司均獲得了帕米膦酸二鈉原料藥和制劑的生產(chǎn)批準(zhǔn)，形成了國(guó)藥夾擊進(jìn)口產(chǎn)品主要是諾華公司的阿可達(dá)的局面。2000年，江蘇南京制藥廠也開(kāi)始帕米膦酸二鈉注射液的生產(chǎn)。國(guó)內(nèi)廠家都采取了低價(jià)競(jìng)爭(zhēng)的策略，各公司制定的產(chǎn)品價(jià)格相差不大，但比諾華公司的進(jìn)口產(chǎn)品便宜得多。2001年以前，

14、國(guó)內(nèi)產(chǎn)品的價(jià)格僅為進(jìn)口產(chǎn)品的1/4左右。2001年后，諾華公司的產(chǎn)品價(jià)格也有了一定的調(diào)整，但仍然比國(guó)內(nèi)產(chǎn)品的價(jià)格高出兩倍左右。依托價(jià)格優(yōu)勢(shì)，國(guó)內(nèi)產(chǎn)品的市場(chǎng)份額逐步擴(kuò)大，而阿可達(dá)的份額不斷下降。1999年，諾華公司還占有近1/3的市場(chǎng)份額，到了2003年第三季度，其市場(chǎng)份額僅剩10%左右。近幾年來(lái)，深圳海王藥業(yè)的帕米膦酸二鈉（商品名為博寧）一直占據(jù)國(guó)內(nèi)最大的市場(chǎng)份額，2003年其份額更是超過(guò)了3/4。浙江奧托康制藥公司的產(chǎn)品銷售額也超過(guò)了諾華公司，上升到第二位。 2022-2-20山東新魯醫(yī)藥有限公司 合資藥品發(fā)力大上海 帕米膦酸二鈉進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)以來(lái)，銷量逐步攀升，2000年進(jìn)入骨骼-肌肉系統(tǒng)藥

15、物醫(yī)院銷售額的前十位，2002年和2003年均在該類藥物中排名第二。從近年來(lái)的市場(chǎng)發(fā)展情況看，帕米膦酸二鈉的銷售額已經(jīng)基本穩(wěn)定，產(chǎn)品進(jìn)入了市場(chǎng)成熟期。帕米膦酸二鈉在國(guó)內(nèi)以治療腫瘤性惡性高鈣血癥為主，而骨質(zhì)疏松癥并不是其主要用途。由于北京在腫瘤治療方面的地位，各廠家都以北京為主要市場(chǎng)，帕米膦酸二鈉在北京地區(qū)的銷售額遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其他城市。除北京外，廣州也是不小的市場(chǎng)，近兩年，帕米膦酸二鈉在天津的銷售額超過(guò)了廣州，上升到第二位，這主要是由于深圳海王藥業(yè)公司和浙江奧托康制藥公司在該地區(qū)的推廣力度加大。上海是我國(guó)藥品消費(fèi)的主要城市之一，但帕米膦酸二鈉在上海地區(qū)的銷售額并不高，應(yīng)該說(shuō)是一個(gè)潛力較大的市場(chǎng)。近兩

16、年，北京諾華公司已經(jīng)開(kāi)始把銷售重點(diǎn)向上海地區(qū)傾斜，2003年前三個(gè)季度阿可達(dá)在上海的銷售額已經(jīng)僅次于北京排在第二位。 2022-2-20山東新魯醫(yī)藥有限公司 新品種逐步占上風(fēng) 目前臨床上使用的治療高鈣血癥的雙膦酸鹽中，第一代的雙膦酸鈉還有一定的市場(chǎng)份額，但該類藥物臨床所用劑量較大，療效差，并可抑制鈣的重吸收可引起骨軟化，而且如果注射較快可引起腎功能損害。因此，第一代的雙膦酸鹽已經(jīng)初步淡出市場(chǎng)。第二代的雙膦酸鹽療效雖比第一代好，但有效劑量也較大，在臨床上約30病人出現(xiàn)輕度的急性反應(yīng)，而且在劑量較大時(shí)胃腸道的副作用較明顯。第三代產(chǎn)品的優(yōu)勢(shì)比較明顯，如唑來(lái)磷酸臨床劑量?jī)H為4mg，每月使用一次，產(chǎn)生更

17、明顯更長(zhǎng)久的抑制骨質(zhì)吸收作用和腫瘤骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生度。另外唑來(lái)磷酸優(yōu)于帕米膦酸鈉的長(zhǎng)時(shí)間靜脈給藥，把帕米膦酸二鈉靜注所需的時(shí)間由2小時(shí)縮短到15分鐘，所需的臨床護(hù)理時(shí)間明顯縮短。因此，從以上情況來(lái)看，帕米膦酸二鈉在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)處于領(lǐng)先地位的時(shí)間不會(huì)太長(zhǎng)，新產(chǎn)品的出現(xiàn)將對(duì)它產(chǎn)生極大的威脅。 2022-2-20山東新魯醫(yī)藥有限公司 后來(lái)者居上第三代雙膦酸鹽 第三代雙膦酸鹽是適應(yīng)癥最廣的雙膦酸鹽，其中唑來(lái)膦酸依托唯一被批準(zhǔn)用于各種腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療的雙膦酸鹽的優(yōu)勢(shì)，成為這支后起之秀中的遙遙領(lǐng)先著。2022-2-20山東新魯醫(yī)藥有限公司 三代雙膦酸鹽的適應(yīng)征比較（國(guó)內(nèi)） 2022-2-20山東新魯醫(yī)藥有限公司 名

18、稱在中國(guó)獲批的適應(yīng)癥循證醫(yī)學(xué)證據(jù)擇泰n 惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移和多發(fā)性骨髓瘤引起的骨破壞n 惡性腫瘤引起的高鈣血癥n 010研究：乳腺癌和多發(fā)性骨髓瘤n 011研究：肺癌和其他實(shí)體瘤n 039研究：前列腺癌國(guó)產(chǎn)唑來(lái)膦酸惡性腫瘤溶骨性骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛無(wú)國(guó)產(chǎn)伊班膦酸n 腫瘤引起的病理性（異常）血鈣升高（高鈣血癥）MF426研究：乳腺癌骨轉(zhuǎn)移帕米磷酸注射液n 惡性腫瘤并發(fā)的高鈣血癥n 惡性腫瘤溶骨性癌轉(zhuǎn)移引起的骨轉(zhuǎn)移性疼痛n P18研究：乳腺癌溶骨性骨破壞n P19研究：乳腺癌溶骨性骨破壞氯屈膦酸n 靜脈用藥：惡性腫瘤引起的高鈣血癥n 口服給藥：治療惡性腫瘤引起的高鈣血癥及骨質(zhì)溶解n 隨機(jī)研究（靜脈用藥）：乳腺癌骨轉(zhuǎn)移n 隨機(jī)研究（口服用藥）：乳腺癌骨轉(zhuǎn)移后來(lái)者居上第三代雙膦酸鹽 第三代雙膦酸鹽是適應(yīng)癥最廣的雙膦酸鹽，其中唑來(lái)膦酸依托唯一被批準(zhǔn)用于各種腫瘤骨轉(zhuǎn)移治