劑型及劑型因素對(duì)藥物吸收的影響

1、劑型及劑型因素對(duì)藥物吸收的影響劑型及劑型因素對(duì)藥物吸收的影響 ( (一一) )崩解崩解 崩解崩解(disintegration)(disintegration)系指固體制劑在檢查時(shí)限內(nèi)全部崩解或溶散系指固體制劑在檢查時(shí)限內(nèi)全部崩解或溶散成碎粒的過程。成碎粒的過程。 - -除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外，應(yīng)通過篩網(wǎng)。除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外，應(yīng)通過篩網(wǎng)。 - -固體藥物制劑的崩解是藥物從固體制劑中釋放和吸收的前提，特別固體藥物制劑的崩解是藥物從固體制劑中釋放和吸收的前提，特別是難溶性藥物的固體制劑在崩解成碎粒后，有效表面積增加，有利是難溶性藥物的固體制劑在崩解成碎粒后，有效表面積增加，

2、有利于藥物的溶解和釋放，制劑崩解的快慢及崩解后顆粒的大小均有可于藥物的溶解和釋放，制劑崩解的快慢及崩解后顆粒的大小均有可能影響藥物療效。能影響藥物療效。 - -固體藥物制劑的崩解度不能完全反映其內(nèi)在質(zhì)量、藥物在體內(nèi)的吸固體藥物制劑的崩解度不能完全反映其內(nèi)在質(zhì)量、藥物在體內(nèi)的吸收和呈現(xiàn)藥效的情況、藥物之間及藥物與賦形劑之間的相互作用。收和呈現(xiàn)藥效的情況、藥物之間及藥物與賦形劑之間的相互作用。一、固體制劑的崩解與溶出一、固體制劑的崩解與溶出 (二二)溶出溶出 1、溶出度的測(cè)定溶出度的測(cè)定 溶出度(dissolution)是指在規(guī)定溶出介質(zhì)中，藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑溶出的速度和程度。 -測(cè)定方

3、法測(cè)定方法 溶出度測(cè)定有轉(zhuǎn)籃法、槳法、循環(huán)法及崩解儀法等。 2005年版中國(guó)藥典二部附錄規(guī)定溶出度測(cè)定法第一法(轉(zhuǎn)籃法)、第二、三法(槳法)。 除另有規(guī)定外，量取經(jīng)脫氣處理的溶出介質(zhì)900ml(使藥物保持較好的漏槽狀態(tài))，注入每個(gè)操作容器內(nèi)，加溫使介質(zhì)溫度保持在370.5，調(diào)整至規(guī)定轉(zhuǎn)速并使其穩(wěn)定。取供試品6個(gè)(片)分別投入6個(gè)轉(zhuǎn)籃(容器)內(nèi)，將轉(zhuǎn)籃降入容器中，立即開始記時(shí)。除另有規(guī)定外，至45分鐘時(shí)，在規(guī)定取樣時(shí)間吸取溶液適量，立即經(jīng)不大于0.8um微孔濾膜濾過，從取樣至濾過應(yīng)在30秒內(nèi)完成，取濾液，依照各藥品項(xiàng)下規(guī)定的方法測(cè)定，計(jì)算每個(gè)供試品的溶出量。 - -溶出介質(zhì)溶出介質(zhì) 溶出介質(zhì)有人

4、工胃液，人工腸液，蒸餾水等，有時(shí)還需加入適量的表面活性劑，有機(jī)溶劑等，滿足漏槽條件。 - -操作條件操作條件 操作容器為1000ml(第三法采用250ml)圓底燒杯，因?yàn)樵趫A底燒杯攪拌的過程中不會(huì)形成死角。轉(zhuǎn)速的大小也應(yīng)該保持一致，第一法與第二法規(guī)定50-200轉(zhuǎn)/分，第三法規(guī)定25-100轉(zhuǎn)/分。 2.溶出度溶出度參數(shù)參數(shù)進(jìn)行固體制劑溶出度研究及計(jì)算溶出度參數(shù)的進(jìn)行固體制劑溶出度研究及計(jì)算溶出度參數(shù)的目的主要有目的主要有: : - -由體外實(shí)驗(yàn)求測(cè)出若干參數(shù)，用以描述藥物或藥物制劑在體外溶出或釋由體外實(shí)驗(yàn)求測(cè)出若干參數(shù)，用以描述藥物或藥物制劑在體外溶出或釋放的規(guī)律；放的規(guī)律； - -以體外若

5、干參數(shù)為指標(biāo)，比較不同原料以體外若干參數(shù)為指標(biāo)，比較不同原料( (粒度、晶型等的不同粒度、晶型等的不同) )、處方、工、處方、工藝過程、劑型等對(duì)制劑質(zhì)量的影響關(guān)系；藝過程、劑型等對(duì)制劑質(zhì)量的影響關(guān)系； - -尋找能與體內(nèi)參數(shù)密切相關(guān)的體外參數(shù)，作為制劑質(zhì)量的控制標(biāo)準(zhǔn)。尋找能與體內(nèi)參數(shù)密切相關(guān)的體外參數(shù)，作為制劑質(zhì)量的控制標(biāo)準(zhǔn)。三種不同片劑三種不同片劑(A(A、B B、C)C)和糖衣片和糖衣片D D的累積溶出百分率示意圖的累積溶出百分率示意圖 2.溶出度溶出度參數(shù)參數(shù) (1)(1)單指數(shù)模型單指數(shù)模型)1 (kteyy303. 2lg)lg(ktyyyy y：為：為t t時(shí)間的累積溶出百分率。時(shí)

6、間的累積溶出百分率。用用k k值大小來衡量溶出快慢，值大小來衡量溶出快慢，k k越大，溶出越快。越大，溶出越快。常用相關(guān)系數(shù)常用相關(guān)系數(shù)r r來衡量該模型的適合程度。來衡量該模型的適合程度。 2.溶出度溶出度參數(shù)參數(shù)兩種片劑半對(duì)數(shù)坐標(biāo)圖兩種片劑半對(duì)數(shù)坐標(biāo)圖 (2)Higuchi(2)Higuchi方程方程 藥物從固體骨架劑型中的釋放規(guī)律藥物從固體骨架劑型中的釋放規(guī)律 HiguchiHiguchi方程常應(yīng)用于藥物的緩釋制劑或微球、微囊等制劑的釋方程常應(yīng)用于藥物的緩釋制劑或微球、微囊等制劑的釋藥計(jì)算。藥計(jì)算。 均一性骨架型固體制劑中，單位面積藥物的釋放量均一性骨架型固體制劑中，單位面積藥物的釋放量

7、Q Q與時(shí)間與時(shí)間t t的的關(guān)系為：關(guān)系為： Q Q = =D D(2(2A A - - C Cs)s)C Cs st t 1/21/2 在非均一多孔道骨架型固體制劑中，單位面積藥物釋放量在非均一多孔道骨架型固體制劑中，單位面積藥物釋放量Q Q與時(shí)與時(shí)間間t t的關(guān)系：的關(guān)系： Q Q=DD/ /(2(2A A - -CCs)s)C Cs st t 1/2 1/2 兩個(gè)方程可簡(jiǎn)化為：兩個(gè)方程可簡(jiǎn)化為： Q Q K KH H t t 1/21/2 2.溶出度溶出度參數(shù)參數(shù) (3)Ritger-Peppas (3)Ritger-Peppas模型模型 是是8080年代由年代由RitgerRitger

8、和和PeppasPeppas在大量試驗(yàn)基在大量試驗(yàn)基礎(chǔ)上總結(jié)而來。礎(chǔ)上總結(jié)而來。 即：即：M Mt t/ /M M= =ktktn n 式中式中M Mt t/ /M M為藥物在某一時(shí)間的累積釋放分?jǐn)?shù)為藥物在某一時(shí)間的累積釋放分?jǐn)?shù), ,以百分率表示，以百分率表示，t t為為釋放時(shí)間，釋放時(shí)間，k k為常數(shù)，為常數(shù)，n n為釋放參數(shù)，為為釋放參數(shù)，為Ritger-PeppasRitger-Peppas方程中表示釋放方程中表示釋放機(jī)制的特征參數(shù)，與制劑的骨架的形狀有關(guān)。對(duì)于圓柱形制劑：機(jī)制的特征參數(shù)，與制劑的骨架的形狀有關(guān)。對(duì)于圓柱形制劑： - -當(dāng)當(dāng)n 0.45n n 0.89 0.89 時(shí)，為骨

9、架溶蝕機(jī)制；時(shí)，為骨架溶蝕機(jī)制； - -當(dāng)當(dāng)0.45 n 0.890.45 n 0.66 n 0.66 時(shí)，藥物即以零級(jí)動(dòng)力學(xué)釋放為主，而當(dāng)時(shí)，藥物即以零級(jí)動(dòng)力學(xué)釋放為主，而當(dāng)n = 1 n = 1 時(shí)，藥物釋放完全呈現(xiàn)時(shí)，藥物釋放完全呈現(xiàn)零級(jí)動(dòng)力學(xué)。零級(jí)動(dòng)力學(xué)。 2.溶出度溶出度參數(shù)參數(shù)(4)(4)溶出曲線比較法溶出曲線比較法 MooreMoore和和FlannerFlanner提出一種非模型依賴數(shù)學(xué)方法提出一種非模型依賴數(shù)學(xué)方法-用變異因子用變異因子(difference factor,(difference factor,f f1 1) )與與相似因子相似因子(similarity fa

10、ctor,(similarity factor,f f2 2) )定量評(píng)價(jià)溶出曲線之間的差別。定量評(píng)價(jià)溶出曲線之間的差別。 計(jì)算計(jì)算f f1 1和和f f2 2值的公式分別為：值的公式分別為：1001t1tt1ntntRTRf10011log505 . 012ttt102ntTRWnf 式中式中n n為取樣點(diǎn)數(shù)目，為取樣點(diǎn)數(shù)目， 和和 分別為在分別為在t t時(shí)間點(diǎn)的參比制劑與待測(cè)制劑時(shí)間點(diǎn)的參比制劑與待測(cè)制劑平均累積溶出百分率，平均累積溶出百分率， 相似因子相似因子f f2 2注重具有較大溶出度差值的時(shí)間點(diǎn)，注重具有較大溶出度差值的時(shí)間點(diǎn)， 對(duì)評(píng)價(jià)兩條溶出曲線中較大差對(duì)評(píng)價(jià)兩條溶出曲線中較大差

11、異值的時(shí)間點(diǎn)具有更高的靈敏性，有助于確保產(chǎn)品特性的相似性。因此，異值的時(shí)間點(diǎn)具有更高的靈敏性，有助于確保產(chǎn)品特性的相似性。因此，f f2 2 方法已被方法已被美國(guó)美國(guó)FDAFDA和我國(guó)和我國(guó)SFDASFDA采納，用于評(píng)價(jià)制劑條件變更前后溶出或釋放特性的相似性。采納，用于評(píng)價(jià)制劑條件變更前后溶出或釋放特性的相似性。tRtT 2.溶出度溶出度參數(shù)參數(shù)評(píng)價(jià)兩制劑相似性的標(biāo)準(zhǔn)是：評(píng)價(jià)兩制劑相似性的標(biāo)準(zhǔn)是： - -如果如果f f1 1 落在落在0 01515之間，或之間，或 f f2 2 值在值在5050100100之間，且之間，且R Rt t和和T Tt t在任何時(shí)間點(diǎn)溶出度的平均在任何時(shí)間點(diǎn)溶出度的

12、平均誤差不超過誤差不超過15%15%，則表明兩種制劑的溶出度相似或相同。，則表明兩種制劑的溶出度相似或相同。 - -此外，進(jìn)行溶出試驗(yàn)及數(shù)據(jù)處理時(shí)還應(yīng)滿足以下條件：此外，進(jìn)行溶出試驗(yàn)及數(shù)據(jù)處理時(shí)還應(yīng)滿足以下條件： 每條溶出曲線至少采用每條溶出曲線至少采用1212個(gè)劑量單位個(gè)劑量單位( (如片劑如片劑1212片，膠囊片，膠囊1212粒粒) )進(jìn)行測(cè)定；進(jìn)行測(cè)定； 除除0 0時(shí)外，第時(shí)外，第1 1個(gè)時(shí)間點(diǎn)的變異系數(shù)不得過個(gè)時(shí)間點(diǎn)的變異系數(shù)不得過20%20%，從第，從第2 2個(gè)時(shí)間點(diǎn)至最后個(gè)時(shí)間點(diǎn)至最后1 1個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)小于出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)小于10%10%，方可采用溶出度

13、的均值；，方可采用溶出度的均值； 兩個(gè)產(chǎn)品兩個(gè)產(chǎn)品( (如試驗(yàn)制劑與參比制劑、變更前后、兩種壓力等如試驗(yàn)制劑與參比制劑、變更前后、兩種壓力等) )應(yīng)在同樣的條件下進(jìn)應(yīng)在同樣的條件下進(jìn)行試驗(yàn)行試驗(yàn)( (如需采用相同的儀器，盡可能在同一天進(jìn)行如需采用相同的儀器，盡可能在同一天進(jìn)行) )，兩條曲線的時(shí)間點(diǎn)設(shè)置應(yīng)當(dāng)一致，兩條曲線的時(shí)間點(diǎn)設(shè)置應(yīng)當(dāng)一致，至少應(yīng)有至少應(yīng)有3 3個(gè)點(diǎn)個(gè)點(diǎn)( (如對(duì)于速釋制劑，可選擇如對(duì)于速釋制劑，可選擇1515、3030、4545、60min60min，對(duì)于緩釋制劑，可選擇，對(duì)于緩釋制劑，可選擇1 1、2 2、3 3、5 5和和8h)8h)； 保證藥物溶出保證藥物溶出90%9

14、0%以上或達(dá)到溶出平臺(tái)；以上或達(dá)到溶出平臺(tái)； 計(jì)算計(jì)算f f2 2值時(shí)只能有一個(gè)時(shí)間點(diǎn)藥物溶出達(dá)到值時(shí)只能有一個(gè)時(shí)間點(diǎn)藥物溶出達(dá)到85%85%以上。以上。 如果制劑如果制劑15min15min內(nèi)藥物溶出達(dá)到內(nèi)藥物溶出達(dá)到85%85%以上，則不必進(jìn)行溶出曲線比較。以上，則不必進(jìn)行溶出曲線比較。 2.溶出度溶出度參數(shù)參數(shù)理想的體外溶出數(shù)據(jù)應(yīng)與體內(nèi)藥物吸收有相關(guān)性。理想的體外溶出數(shù)據(jù)應(yīng)與體內(nèi)藥物吸收有相關(guān)性。溶出試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)要盡可能根據(jù)體外體內(nèi)的相關(guān)性來制定溶出試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)要盡可能根據(jù)體外體內(nèi)的相關(guān)性來制定中國(guó)藥典中國(guó)藥典20052005版二部附錄中規(guī)定，普通片劑版二部附錄中規(guī)定，普通片劑4545分鐘內(nèi)溶出的藥物量必須達(dá)到分鐘內(nèi)溶出的藥物量必須達(dá)到70%70%以上。以上。緩控釋制劑通?？砂匆韵乱?guī)律設(shè)計(jì)釋放度標(biāo)準(zhǔn)：釋放度測(cè)定至少需三個(gè)時(shí)間緩控釋制劑通常可按