第十四章中藥及其制劑分析概論

1、第十四章中藥及其制劑分析概論（） 基本要求 一、掌握中藥及其制劑測(cè)定前的提取純化方法。二、熟悉中藥及其制劑分析的一般程序與方法。三、了解中藥及其制劑的分類。 本章分配學(xué)時(shí)數(shù) 4 學(xué)時(shí)第一節(jié)概述用中藥防病治病具有悠久的歷史。 西醫(yī)西藥對(duì)威協(xié)人類健康的常見(jiàn)病、 疑難病的治療藥物還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床的需要。因此，世界范圍掀起了中醫(yī)中藥熱。面對(duì)科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展， 實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化， 已成為中醫(yī)藥工作的共識(shí)。 中藥生產(chǎn)的大桶煮提、大鍋蒸熬及匾、勺、缸類生產(chǎn)器具當(dāng)家的狀況大為改善，進(jìn)而出現(xiàn)不銹鋼多功能提取罐、循環(huán)蒸發(fā)、多效蒸發(fā)，流化干燥等設(shè)備，中成藥的劑型由丸、散、膏、丹為主發(fā)展成有顆粒劑、片劑、膠囊劑、口

2、服液及少量粉針等劑型。但是，我國(guó)現(xiàn)階段中成藥還難以在國(guó)外注冊(cè)、合法銷售與使用。目前中國(guó)僅占全世界天然藥物貿(mào)易額的左右。 主要原因是產(chǎn)業(yè)現(xiàn)代工程技術(shù)水平不高，制備工藝和劑型現(xiàn)代化方面落后； 生產(chǎn)過(guò)程缺乏科學(xué)、 嚴(yán)格的工藝操作參數(shù)，出現(xiàn)有效成分低、療效不穩(wěn)定、劑量大、服用不方便、外觀差、內(nèi)在質(zhì)量不穩(wěn)定；缺少系統(tǒng)的量化指標(biāo)， 多數(shù)產(chǎn)品缺乏與療效基本一致的內(nèi)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；許多復(fù)方制劑難以搞清楚其作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。 “丸、散、膏、丹，神仙難辨” 的狀況尚未根本改變。 要改變這種現(xiàn)狀， 讓西方醫(yī)藥界接受中藥， 增強(qiáng)中藥在國(guó)際市場(chǎng)上的競(jìng)爭(zhēng)地位，主要途徑是，以中藥理論為指導(dǎo)，采用先進(jìn)的技術(shù)，實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化。即“有

3、效、量小、安全、可控”。涉及提取分離工藝、制劑工藝，質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化。發(fā)展歷史早在戰(zhàn)國(guó)時(shí)期， 醫(yī)學(xué)家們著成了中醫(yī)學(xué)第一部經(jīng)典著作“黃帝內(nèi)經(jīng)”， 為中醫(yī)藥學(xué)奠定了理論基礎(chǔ)； 漢代張仲景所著“傷寒論”“金匱要略”， 不僅進(jìn)一步豐富和發(fā)展了中醫(yī)辨證論治的治療體系， 還收載了許多有名的方劑， 晉代葛洪所著“肘后備急方”最早提出成藥劑概念， 主張成批生產(chǎn)， 以備急用；明代偉大醫(yī)藥學(xué)家李時(shí)珍， 總結(jié)了歷代醫(yī)藥學(xué)家用藥的豐富經(jīng)驗(yàn)， 著成“本草綱目”， 全書(shū)收載藥物 1892 種，方劑 13000 余首，劑型近 40 種，是中醫(yī)藥學(xué)中一部享譽(yù)世界的巨著。評(píng)價(jià)歷史最初感官的檢查， 檢驗(yàn)只能由有經(jīng)驗(yàn)的人進(jìn)行

4、， 外行人則完全不懂， 缺乏客觀指標(biāo)。 50 年代開(kāi)始將中藥及其制劑的質(zhì)量管理納入法制化、規(guī)范化的軌道。63 版藥典分兩部，其中第一部收載中藥材和中藥制劑。至 95 版已收載藥材 522 種，中藥制劑 398 種，增加 44%。劑型有注射液。檢驗(yàn)方法用植物形態(tài)學(xué)方法和物理化學(xué)方法代替了傳統(tǒng)的感官檢查方法， 如顯微鑒定技術(shù)， 化學(xué)鑒別方法、 色譜法，尤其是法對(duì)制劑中所含藥材的鑒別； 對(duì)不同制劑的制劑規(guī)格進(jìn)行檢查； 檢查有害雜質(zhì)如：雜物、砷鹽、重金屬等，并對(duì)部分藥物中成分已明確的有效成分進(jìn)行含量測(cè)定，水平有很大提高。藥典一部介紹：標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容包括 處方 、 制法 、 性狀 、 鑒別 、 檢查 、 含量

5、測(cè)定 等項(xiàng)目，但就整體水平來(lái)講， 還處于發(fā)展階段， 有許多問(wèn)題需要研究探討有待完善。 特別是含量測(cè)定項(xiàng)目， 是中藥制劑分析中的薄弱環(huán)節(jié)， 以藥典一部為例，藥典出版 6 部， 53 年無(wú)中藥， 63 年出版一部收載中藥材和中藥制劑，無(wú)鑒別、檢查含量測(cè)定，只以處方和傳統(tǒng)工藝控制質(zhì)量。 77 年版，開(kāi)始采用顯微鑒別法對(duì)含有原藥材的粉末進(jìn)行定性， 少數(shù)品種增加了理化分析及個(gè)別品種按制劑通則要求規(guī)定進(jìn)行有關(guān)項(xiàng)目的測(cè)定。 85 版開(kāi)始采用薄層色譜法對(duì)制劑中多種化學(xué)成分進(jìn)行分離后作鑒別試驗(yàn)。 90 版，色譜分析技術(shù)得到廣泛應(yīng)用。 95 版更突出了中藥的特色， 從收載品種和檢測(cè)方法都有所增加。 中藥制劑中含量

6、測(cè)定所占的比率： 77 版， 1.48%；85 版， 5.31 ；90 版，8.73%， 95 版， 12.81%。所以中藥制劑的含量測(cè)定內(nèi)容的研究是一個(gè)艱巨任務(wù)， 對(duì)提高藥品標(biāo)準(zhǔn)和水平， 保證藥品質(zhì)量都有著非常重要的意義。一、中藥及其制劑定義1 ，中藥：以中醫(yī)藥學(xué)理論體系的術(shù)語(yǔ)表述其性能、功效和使用規(guī)律，并且只有當(dāng)按中醫(yī)藥學(xué)理論指導(dǎo)其臨床應(yīng)用的傳統(tǒng)藥物，才可稱之謂中藥。2 ，中藥制劑（中成藥）：用中藥為原料， 按中醫(yī)藥學(xué)理論譴藥、 配伍和組方，以一定制備工藝和方法制成一定劑型的藥物制劑。3，中成藥 ( )的定義中藥制劑中的一些藥品經(jīng)過(guò)藥品監(jiān)督局審批，在市場(chǎng)上允許出售，可以通過(guò)醫(yī)生診斷給患者使

7、用，也可由患者根據(jù)經(jīng)驗(yàn)與常識(shí)直接使用的中藥制劑產(chǎn)品。二、中藥及其制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1 現(xiàn)狀：中國(guó)藥典（ 2000 年版一部）已收載中藥品種 992 種，其中中藥材532 種，中藥制劑 460 種。中藥及其制劑的質(zhì)量控制主要包括鑒別、檢查和含量測(cè)定。2 進(jìn)展：中藥制劑的質(zhì)量控制有許多工作要做，如何確定中藥制劑質(zhì)量評(píng)價(jià)的指標(biāo)是關(guān)鍵問(wèn)題。只有在天然藥物化學(xué)、藥理學(xué)、藥劑學(xué)、藥物分析以及臨床和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)等方面進(jìn)行深入的研究， 探明中藥制劑的作用機(jī)理、 主要成分及相互的作用關(guān)系后，才能評(píng)價(jià)其質(zhì)量的客觀指標(biāo)，制定出比較完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。三、中藥制劑分析的特點(diǎn)由于中藥制劑的組成十分復(fù)雜， 因此給分析測(cè)試帶來(lái)一定困難

8、， 中藥制劑分析的樣品一般需要經(jīng)過(guò)提取、 純化等預(yù)處理過(guò)程， 以排除干擾組分的干擾。 但過(guò)于繁瑣預(yù)處理不宜作為藥品常規(guī)檢驗(yàn)的方法。 中藥制劑中有效成分的含量一般較低，因此要求方法有較高的靈敏度。1，中藥制劑的成分和作用復(fù)雜，認(rèn)識(shí)其成分與作用之間的關(guān)系還需藥學(xué)、中西基礎(chǔ)和臨床醫(yī)學(xué)界的共同努力。2，影響中藥制劑質(zhì)量的因素多，如藥材產(chǎn)地和采集時(shí)間、 加工設(shè)備和工藝。3，中西醫(yī)學(xué)的理論和對(duì)藥物的認(rèn)識(shí)不同 。因此不能簡(jiǎn)單套用化學(xué)藥品制訂標(biāo)準(zhǔn)的方法。還需尋找控制其質(zhì)量的新途徑和新方法。四、中藥及其制劑的分類與質(zhì)量分析要點(diǎn)1分類中藥材及其炮制品：飲片或提取物（生產(chǎn)原料）。液體制劑：合劑與口服液（是湯劑的改進(jìn)

9、劑型）；酒劑與酊劑；注射劑。半固體制劑：煎膏劑（通常是藥材經(jīng)水煎、除渣、濃縮，加糖或蜂蜜制成的湯劑劑型）；浸膏劑與流浸膏（通常1 流浸膏相當(dāng)藥材1g, 1g 浸膏相當(dāng)藥材2-5g ）；固體制劑： 丸劑； 散劑； 顆粒劑 （通常沖服 , 因此又稱沖劑）；片劑；膠囊劑；2質(zhì)量分析要點(diǎn)注射劑：為了確保中藥注射劑的質(zhì)量穩(wěn)定、可控，中藥注射劑在固體中藥材品種、產(chǎn)地和采收期的前提下，需制訂中藥材、有效部位或中間體、注射劑的指紋圖譜。中藥指紋圖譜包括色譜指紋圖譜（、 、等），光譜指紋圖譜及脫氧核糖核酸指紋圖譜。五、中藥及其制劑分析中待測(cè)成分的提取分離與純化方法（一）提取方法1萃取法2冷浸法3回流提取法4連續(xù)

10、回流提取法：使用索氏提取器連續(xù)進(jìn)行提取，提取效率高。5水蒸氣蒸餾法：適用于揮發(fā)性組分的提取。組分對(duì)熱應(yīng)穩(wěn)定。6超聲提取法：超聲波具有助溶作用，提取較冷浸法速度快，一般僅需數(shù)十分鐘浸出即可達(dá)到平衡。 由于超聲提取過(guò)程中溶劑可能會(huì)有一定的損失，所以用作含量測(cè)定時(shí)，應(yīng)于超聲振蕩前先稱定重量，提取完畢后，放冷至室溫，再稱重，并補(bǔ)足減失的重量，濾過(guò)后，取續(xù)濾液備用。用于藥材粉末的提取時(shí)， 由于組分是由細(xì)胞內(nèi)逐步擴(kuò)散出來(lái)，速度較慢加溶劑后宜先放置一段時(shí)間，再超聲振蕩提取。7超臨界流體萃取法1）超臨界流體：是指當(dāng)壓力和溫度物質(zhì)的臨界點(diǎn)時(shí)，所形成的單一相態(tài)。常用的超臨界流體有超臨界2，它具有較低的臨界溫度（3

11、1）和臨界壓力（ 7390），惰性、無(wú)毒、純凈、價(jià)廉。2）特點(diǎn)：首先，它具有與液體相似的密度，因而具有與液體相似的較強(qiáng)的溶解能力；其次，溶質(zhì)在其中擴(kuò)散系數(shù)卻與氣體相似，因而具有傳質(zhì)快，提取時(shí)間短的優(yōu)點(diǎn)， 提取完全一般僅需數(shù)十分鐘；超臨界流體的表面張力為零，這使它很容易滲透到樣品的里面，帶走測(cè)定組分； 超臨界流體萃取的選擇性強(qiáng)，通過(guò)改變萃取的條件，如溫度、壓力等，可以選擇性的萃取某些組分；超臨界流體在通常狀態(tài)下即成為氣， 因此萃取后溶劑立即變?yōu)闅怏w而逸出，容易達(dá)到濃集的目的。3）超臨界流體萃取的因素：溫度、壓力、改性劑和提取時(shí)間。（二）純化萃取的方法不僅用于測(cè)定組分的提取，也可用于純化。 例如二

12、次萃取和柱色譜法。第二節(jié)中藥及其制劑分析的一般程序中藥及其制劑分析的一般程序包括： 取樣、檢驗(yàn)依據(jù)和分析方法準(zhǔn)備、 樣品的真?zhèn)舞b別試驗(yàn)、樣品的雜質(zhì)檢查、樣品中主藥的含量測(cè)定和檢驗(yàn)記錄等。一、取樣取樣原則：供試品要具有一定的代表性；必須嚴(yán)格按照規(guī)定的取樣方法進(jìn)行取樣。二、鑒別試驗(yàn)1鑒別試驗(yàn)的重要性：中藥及其制劑的鑒別可以通過(guò)確認(rèn)其中所含藥味的存在或某些特征成分的檢出而達(dá)到鑒別的目的。目前部分中藥尚無(wú)含量測(cè)定項(xiàng)目，因此，鑒別就成為中藥制劑質(zhì)量控制的一個(gè)非常重要的環(huán)節(jié)。2鑒別方法性狀鑒別顯微鑒別：顯微化學(xué)反應(yīng)鑒別法理化法鑒別：微量升華法熒光與光譜鑒別法顏色反應(yīng)及沉淀反應(yīng)鑒別法色譜鑒別：紙色譜法毛細(xì)管

13、分析法、1 ）顯微鑒別：用光學(xué)顯微鏡或電子顯微鏡進(jìn)行鑒別。該法通常在下列情況中應(yīng)用：藥材及炮制品的外形鑒別特征不明顯或外形相似難于鑒別而組織構(gòu)造不同時(shí)；藥材破碎或呈粉末不易用肉眼辨認(rèn)或區(qū)分時(shí)；含原藥材粉末的中藥制劑。顯微化學(xué)反應(yīng)鑒別法： 一般可取藥材切片或粉末， 中成藥取粉末， 置載玻片上，滴加各種試劑，加蓋玻片，在顯微鏡下觀察產(chǎn)生的結(jié)晶、沉淀物，以及特殊的顏色變化，作為鑒別特征。 該法可以確定基礎(chǔ)品種中特殊化學(xué)成分的存在及在組織中的分布。2）法薄層板：最多的是硅膠G 板，也可另加0.2%0.5%的作為黏合劑，可用軟鋁筆在板上做標(biāo)記；能經(jīng)受一般的化學(xué)試劑處理， 如用含濃硫酸的顯色劑處理后，可將

14、酸在水中洗去，然后烘干保存。一般通用的展開(kāi)劑：無(wú)水乙醇- 苯（ 1： 4）苯- 氯仿（ 1：3）丙酮 - 甲醇（ 1：1）顯色方法：紫外燈下觀察熒光斑點(diǎn)選用顯色劑第二節(jié)中藥及其制劑分析的一般程序三、雜質(zhì)檢查雜質(zhì)檢查項(xiàng)目：水分、灰分、酸不溶性灰分、砷鹽、重金屬、農(nóng)藥殘留量、浸出物、揮發(fā)油、總氮測(cè)定等。1水分檢查法中國(guó)藥典（ 2000 年版一部）附錄收載以下四種方法：烘干法、甲苯法、減壓干燥法和法。2總灰分和酸不溶性灰分總灰分：是指藥材或制劑經(jīng)加熱熾灼灰化遺留的無(wú)機(jī)物， 包括藥物本身所含無(wú)機(jī)鹽（稱為生理灰分） 、泥土、砂石等藥材外表黏附的無(wú)機(jī)雜質(zhì)。酸不溶性灰分：主要是外來(lái)雜質(zhì)，如泥土、砂石。3砷鹽

15、與重金屬檢查：與化學(xué)合成藥物不同的是，檢查前必須對(duì)樣品進(jìn)行有機(jī)破壞，破壞方法有干法和濕法兩種。4農(nóng)藥殘留量：可測(cè)定總氯量、總磷量，也可采用法測(cè)定某個(gè)農(nóng)藥的量。采用時(shí)，先用非極性有機(jī)溶劑萃取出殘留農(nóng)藥， 再通過(guò)硅藻土或弗羅里硅土進(jìn)一步醇化。測(cè)定有機(jī)氯時(shí)，使用電子撲獲檢測(cè)器（）；測(cè)定有機(jī)磷時(shí)，使用火焰光度檢測(cè)器（）。四、含量測(cè)定含量測(cè)定的項(xiàng)目選擇，君藥、貴重藥和毒性藥；，臣藥或其它藥物；，有效成分或指標(biāo)成分清楚；，成分類別清楚，所測(cè)成分有專一性，所測(cè)成分盡量與功效相關(guān)，揮發(fā)油含量、浸出物含量含量測(cè)定方法主要有：化學(xué)分析法、分光光度法、薄層掃描法和法。1薄層掃描法1）對(duì)色譜條件的要求：選擇性好，組分

16、能完全分離，斑點(diǎn)對(duì)稱、均勻、不拖尾。2) 測(cè)量方法：多使用反射法。3）掃描方式：?jiǎn)尾ㄩL(zhǎng)雙波長(zhǎng)測(cè)定波長(zhǎng)選在被測(cè)組分的最大吸收波長(zhǎng)參比波長(zhǎng)選在組分無(wú)吸收的位置上，若背景有均勻污染時(shí)，可選擇背景光譜中與測(cè)定波長(zhǎng)的等吸收處。4）散射參數(shù)：由于薄層板對(duì)光的散射，其吸收度和濃度之間的關(guān)系不服從比爾定律，二者不呈直線，但符合方程，可以進(jìn)行校正，使其成為直線。薄層掃描儀均裝有線性化器， 測(cè)定時(shí)需輸入值， 因?yàn)槲斩?- 濃度曲線的形狀與值有關(guān)。5）定量方法：外標(biāo)法若曲線經(jīng)過(guò)原點(diǎn)，可用一點(diǎn)法校正；若曲線不經(jīng)過(guò)原點(diǎn)，用二點(diǎn)法校正；必要時(shí)，可采用多點(diǎn)法校正。內(nèi)標(biāo)法將內(nèi)標(biāo)加入供試液中，以組分與內(nèi)標(biāo)峰面積比值作為定量依據(jù)。五、檢驗(yàn)記錄1要求：原始資料真實(shí)、詳細(xì)、整潔。1內(nèi)容：送檢單位、送檢日期、檢品名稱與規(guī)格、批號(hào)、檢驗(yàn)項(xiàng)目、檢驗(yàn)方法、檢驗(yàn)者、審核者及檢驗(yàn)日期。 對(duì)用