抗菌藥物II、III期臨床藥效評價試驗指導原則

1、.抗菌藥物II、III期臨床藥效評價試驗指導原那么一、概述一定義與目的抗菌藥物II、III期臨床藥效評價試驗是指在一定條件下，科學地考察和評價新藥對特定的感染性疾病治療、預防的有效性作出評價?？咕幬锱R床藥效評價試驗指導原那么是為新獸用抗菌藥物進展II、III期臨床試驗制定的。本指導原那么規(guī)定了各項技術(shù)標準及有關(guān)研究方法的要求?？咕幬锟股睾秃铣煽咕幣R床藥效評價以靶動物為主要對象，其目的是為了評價一種新獸藥是否具有治療或預防動物疾病的價值，有無危險性或不良反響。臨床試驗開場前，必須具備以下條件：試驗必須在能夠進展細致觀察并能夠?qū)o急情況采取及時和必要的環(huán)境和條件下進展。負責臨床研究的獸醫(yī)必

2、須經(jīng)過臨床藥理學培訓。研究者必須事先充分了解臨床前藥理的各項研究資料。有各期臨床試驗的設(shè)計與具體執(zhí)行方案。二適用X圍本指導原那么適用于各類新抗菌藥物進展、期臨床試驗。二、II期臨床試驗初步評價獸藥對靶動物目標適應(yīng)癥的防治作用和平安性，確定合理的給藥劑量方案。試驗設(shè)計內(nèi)容如下：一試驗動物1.品種：應(yīng)與受試藥物的擬推薦應(yīng)用X圍相一致，靶動物的種類、品系、體重和年齡相一致。不同靶動物和不同適應(yīng)癥應(yīng)分別進展臨床試驗。2.來源：應(yīng)從有試驗動物資質(zhì)證明的飼養(yǎng)單位購置，如果沒有資質(zhì)證明動物，應(yīng)來源清楚，并經(jīng)檢疫合格后才能用于試驗。如果沒有實驗動物并且實驗條件能得到有效控制，也可使用自然感染的動物。3.每組動

3、物數(shù)人工攻毒病例：小動物不能低于30只，中動物不能低于10頭，大動物不能低于6頭；自然感染病例：小動物不能低于50只，中動物不能低于30頭，大動物不能低于15頭。二試驗材料1.受試藥物及來源：受試藥物應(yīng)與擬上市的制劑完全一致、同一劑型，有完整的產(chǎn)品質(zhì)量標準，有符合規(guī)定格式的說明書。受試藥物應(yīng)來源于同一批號，由申報單位自行研制并在GMP驗收合格的車間生產(chǎn)的樣品，并提供產(chǎn)品檢驗合格報告。2.對照藥物及來源：對照藥物應(yīng)當是已經(jīng)在我國批準上市，與受試藥物作用相似、適應(yīng)癥一樣的藥物。來源可以從市場購置或者由申報單位提供，并提供產(chǎn)品檢驗合格報告。3.菌毒種及實驗室檢查：應(yīng)采用國家鑒定的菌毒種，如果采用自然

4、病例別離的菌毒株，應(yīng)詳細記錄其來源，并應(yīng)經(jīng)國家權(quán)威部門鑒定方可用于試驗。對攻毒用菌毒株以及臨床別離到的致病菌毒株，需要集中進展MIC測定。如需要證明試驗藥物是否為耐酶抗菌藥物或酶抑制劑，還應(yīng)同時對所別離菌毒株作產(chǎn)酶鑒定。必要時測定攻毒菌毒種或自然別離菌毒株對受試藥物和對照藥物的MBC。三試驗分組臨床試驗的組數(shù)取決于抗菌藥物的類型和疾病的特性，也取決于評價防治結(jié)果的方法和是否要進展有效劑量的篩選，但均應(yīng)采用隨機原那么分組。具體要求如下：1.人工誘發(fā)感染試驗：根據(jù)受試藥物的藥物動力學和體外抑菌試驗結(jié)果初步確定給藥劑量，至少設(shè)高、中、低三個劑量組；藥物對照組陽性對照組的劑量應(yīng)為臨床推薦劑量；并設(shè)感染

5、不給藥對照組陰性對照組和不感染不給藥對照組安康對照組。2.自然感染試驗：條件不允許人工誘發(fā)感染試驗時，可選擇自然病例進展試驗。根據(jù)受試藥物的藥物動力學和體外抑菌試驗結(jié)果初步確定給藥劑量，一般設(shè)高、中、低三個劑量組，并設(shè)藥物對照組陽性對照組和感染不給藥對照組陰性對照組。3.如果受試藥物是復方制劑，藥物對照組應(yīng)根據(jù)組方中各主要成分，分別設(shè)單方臨床推薦劑量對照組。四感染和病例確實診1.人工誘發(fā)感染：在正式試驗前進展預備試驗，確定感染途徑和感染量，感染量至少應(yīng)為受試動物的最小致死量或80%以上感染動物出現(xiàn)明顯的發(fā)病病癥。2.自然感染病例：通過發(fā)病過程、臨床病癥、病理剖檢、致病菌的別離和鑒定以及血清學診

6、斷確診為試驗所需致病菌感染的發(fā)病動物才能作為試驗病例，各組試驗病例的發(fā)病嚴重程度應(yīng)根本一致。如果是預防試驗，可用同一飼養(yǎng)單元內(nèi)的發(fā)病動物和未發(fā)病動物作為試驗病例，但各組之間的發(fā)病動物數(shù)、未發(fā)病動物數(shù)和發(fā)病嚴重程度應(yīng)根本一致。五給藥方案根據(jù)藥代動力學的研究結(jié)果和疾病的特點選擇擬推薦的給藥途徑和給藥方案，包括開場給藥時間、給藥劑量、時間間隔和持續(xù)時間等。1.治療試驗：一般要求在感染后出現(xiàn)典型臨床病癥才開場給藥；自然感染病例在病因確診后開場給藥。2.預防試驗：一般可在感染前或感染同時開場給藥，自然病例在試驗開場后就可開場給藥。六觀察時間和指標1.觀察時間：預防和治療試驗在停頓給藥后繼續(xù)觀察不得少于1

7、4天。2.觀察臨床病癥：應(yīng)詳細觀察和記錄試驗開場后、給藥前、給藥后和停藥后各組動物的一般臨床病癥和特殊病癥的表現(xiàn)以及病癥的發(fā)生、開展、轉(zhuǎn)歸和消失情況，并盡量用定量指標如病癥記分、體溫、病癥出現(xiàn)百分率等來評估。3.計算發(fā)病率、死亡率、有效率、治愈率和保護率：試驗開場后詳細觀察和記錄各組動物開場發(fā)病時間、發(fā)病數(shù)、死亡數(shù)、死亡時間以及用藥后病癥好轉(zhuǎn)動物數(shù)和病癥消失動物數(shù)，并計算各組動物的發(fā)病率、死亡率、有效率、治愈率和保護率。其計算公式如下：發(fā)病率=發(fā)病動物數(shù)/試驗動物數(shù)死亡率=死亡動物數(shù)/試驗動物數(shù)治愈率=病癥消失動物數(shù)/發(fā)病動物數(shù)有效率=病癥好轉(zhuǎn)動物數(shù)/發(fā)病動物數(shù)保護率=未發(fā)病的動物數(shù)/試驗動物

8、數(shù)4.病理剖檢：對全部死亡的動物應(yīng)進展病理剖檢，并進展病變記分，必要時取相關(guān)組織進展組織病理學檢查；對沒有死亡動物的試驗，在試驗完畢時各組可取局部或全部存活動物進展剖檢、記分和組織病理學檢查。病理剖檢結(jié)果應(yīng)附有照片。5.致病菌別離培養(yǎng)：在人工誘發(fā)感染試驗后，在自然感染病例給藥前、后，各組分別抽取局部動物一般不能低于5頭，每天取其排泄物、分泌物或體液進展致病菌別離鑒定，連續(xù)進展不得少于5天；必要時對死亡動物和剖檢動物取其血液或組織進展致病菌別離鑒定，以確診致病原因和死亡原因。6.生理生化指標測定：必要時各組取局部動物的血液、尿液或分泌物進展血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能和腎功能等生理生化指標的測定，特殊

9、病例應(yīng)進展特殊指標的檢測。一般防治試驗不進展此項檢查。7.增重和飼料轉(zhuǎn)化情況：在試驗開場和試驗完畢應(yīng)分別稱各組動物的體重，并記錄飼料消耗，計算各組的增重和飼料轉(zhuǎn)化情況。七結(jié)果判斷1.試驗的可靠性：在整個試驗中，藥物對照組必須有效，否那么試驗需重做。2.治療試驗：可用死亡率、治愈率、有效率、無效率和/或生產(chǎn)性能進展判斷，并與各對照組進展比擬及統(tǒng)計學分析。3.預防試驗：可用保護率、發(fā)病率、死亡率、病癥和病變記分、病程長短、生產(chǎn)性能等進展判斷，并與各對照組進展比照及統(tǒng)計分析。4.結(jié)論：確定受試藥物對本適應(yīng)癥的有效劑量和推薦劑量；并提出臨床應(yīng)用該藥物的考前須知、不良反響以及藥物的相互作用等。三、III

10、期臨床試驗本試驗?zāi)康氖沁M一步驗證獸藥對靶動物目標適應(yīng)癥的防治作用和平安性。具體試驗設(shè)計內(nèi)容如下：一試驗動物1.品種：應(yīng)與實驗臨床試驗所選擇的品種相一致，包括靶動物的種類、品系、體重和年齡相一致。不同靶動物和不同適應(yīng)癥應(yīng)分別進展田間試驗。2.來源：田間試驗應(yīng)在動物來源清楚，飼養(yǎng)規(guī)X、實驗條件能得到有效控制的飼養(yǎng)場進展。3.試驗動物數(shù)：田間試驗用自然感染的動物進展試驗，每組動物數(shù)：大動物不能低于30頭，中動物不能低于60頭，小動物不能低于100只，禽不能低于200只。二試驗材料1.受試藥物及來源：受試藥物應(yīng)是同一批號，且與上市產(chǎn)品完全一致的產(chǎn)品，并有符合規(guī)定的說明書，是由申報單位自行研制并在GMP

11、驗收合格的車間生產(chǎn)的樣品，并提供農(nóng)業(yè)部認可的檢驗機構(gòu)出具的合格檢驗報告。2.對照藥物及來源：對照藥物應(yīng)是已經(jīng)在我國上市及與受試藥物屬同一類或適應(yīng)癥一樣的藥物，來源可從市場購置或由申報單位提供，并提供農(nóng)業(yè)部認可的檢驗機構(gòu)出具的合格檢驗報告。三試驗分組田間試驗的組數(shù)取決于抗菌藥物的類型和疾病的特性，亦可根據(jù)實驗臨床試驗的結(jié)果來確定；具體要求如下：一般要求設(shè)1個受試藥物組和1個藥物對照組；如果推薦劑量是一個X圍的試驗，選擇中間劑量為受試藥物組，必要時選擇推薦劑量的上限和下限各設(shè)1個劑量組。在可能情況下，也可設(shè)陰性對照組，動物數(shù)量可根據(jù)具體情況設(shè)定。四病例確實診田間試驗一般選擇自然感染病例，通過發(fā)病過

12、程、臨床病癥、病理剖檢、致病菌的別離和鑒定以及血清學診斷確診為試驗所需致病菌感染的發(fā)病動物才能作為試驗病例，各組試驗病例的發(fā)病嚴重程度應(yīng)根本一致。如果是預防試驗，可用同一飼養(yǎng)單元內(nèi)的發(fā)病動物和未發(fā)病動物作為試驗病例，但各組之間的發(fā)病動物數(shù)、未發(fā)病動物數(shù)和發(fā)病嚴重程度應(yīng)根本一致。五給藥方案根據(jù)II期臨床試驗的推薦的給藥途徑和給藥方案進展，包括開場給藥時間、給藥劑量、時間間隔和持續(xù)時間等。六觀察時間和指標1.觀察時間：預防和治療試驗在停頓給藥后繼續(xù)觀察不得少于7天。2.觀察臨床病癥：應(yīng)詳細觀察和記錄試驗開場后、給藥前、給藥后和停藥后各組動物的一般臨床病癥和特殊病癥的表現(xiàn)以及病癥的發(fā)生、開展、轉(zhuǎn)歸和

13、消失情況，并盡量用定量指標如病癥記分、體溫、病癥出現(xiàn)百分率等來評估。3.計算發(fā)病率、死亡率、有效率、治愈率和保護率：試驗開場后詳細觀察和記錄各組動物開場發(fā)病時間、發(fā)病數(shù)、死亡數(shù)、死亡時間以及用藥后病癥好轉(zhuǎn)動物數(shù)和病癥消失動物數(shù)，并計算各組動物的發(fā)病率、死亡率、有效率、治愈率和保護率。其計算公式如下：發(fā)病率=發(fā)病動物數(shù)/試驗動物數(shù)死亡率=死亡動物數(shù)/試驗動物數(shù)治愈率=病癥消失動物數(shù)/發(fā)病動物數(shù)有效率=病癥好轉(zhuǎn)動物數(shù)/發(fā)病動物數(shù)保護率=未發(fā)病的動物數(shù)/試驗動物數(shù)4.病理剖檢：對全部死亡的動物應(yīng)進展病理剖檢，必要時取相關(guān)組織進展組織病理學檢查。必要時在試驗完畢時各組可取局部存活動物進展剖檢、記分和組織病理學檢查。病理剖檢結(jié)果應(yīng)附有照片。5.增重和飼料轉(zhuǎn)化情況：在試驗開場和試驗完畢應(yīng)分別稱各組動物的體重，并記錄飼料消耗，計算各組的增重和飼料轉(zhuǎn)化情況。七結(jié)果判斷1.試驗的可靠性：在整個試驗中，藥物對照組必須有效，否那么試驗需重做。2.治療試驗：可用死亡率、治愈率、有效率、無效率和/或生產(chǎn)性能進展判斷，并與藥物對照組進展比擬及統(tǒng)計分析。3.預防試驗：可用保護率、發(fā)病率、死亡率、病程長短、生產(chǎn)性能等進展判斷，并與藥物對照組進展比照及統(tǒng)計分析。4.結(jié)論：確認受試藥物對本適應(yīng)癥的推薦劑量；并提出臨床應(yīng)用該藥物的考前須知、不良反響以及藥物的相互作用等。四、試驗報告為公正、科學