炎癥細胞因子TNF-α在心衰發(fā)生機制中的作用

1、炎癥細胞因子TNF-在心衰發(fā)生機制中的作用臨床四班 王瑤 孫遙瑤 賈茹 周禮馨 秦瑩 李佳寧炎癥細胞因子常在心力衰竭病人體內(nèi)過度表達，通過影響心肌收縮力，引起心肌肥大，誘導(dǎo)心肌纖維化和凋亡，促進心臟重構(gòu)等作用促進心力衰竭的發(fā)生發(fā)展，而且炎癥因子預(yù)示著心血管不良事件的發(fā)生，抗炎將是治療心衰的新目標。本文將就炎癥細胞因子在心衰中的作用進行闡述。1 炎性細胞因子與心衰的聯(lián)系炎性細胞因子是一類主要由免疫細胞生成的具有許多強大生物學(xué)效應(yīng)的內(nèi)源性多肽, 可介導(dǎo)多種免疫反應(yīng)。心衰病人血清中炎性標志物如: C反應(yīng)蛋白(CRP) 、腫瘤壞死因子(TNF-) 、白介素1 (IL-1) 、白介素6 ( interl

2、eukin-6, IL-6 ) 、單核細胞趨化蛋白-1 (MCP-1)的增高水平都與心衰的嚴重程度呈正比關(guān)系。血清TNF - 等細胞因子是獨立的預(yù)測存活率的危險因素。2 心衰時炎癥細胞因子的生成促炎細胞因子如TNF-、IL-1ß、IL-6在正常心臟不表達，而當心肌受損時，這些細胞因子表達上調(diào)，合成和釋放增加。在心衰發(fā)生過程中細胞因子主要通過3個途徑產(chǎn)生：（1）應(yīng)激激活途徑：缺血、缺氧、感染等可激活絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)物和轉(zhuǎn)錄激活劑（STAT）、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（calcineurin）通路，這些信號通路又激活轉(zhuǎn)錄因子NF-B及AP-1，促進細胞因子基因表達，導(dǎo)致細

3、胞因子大量產(chǎn)生。（2）活性氧激活途徑：活性氧能促進細胞因子的釋放。心肌缺血-再灌注過程中產(chǎn)生的大量活性氧可通過多種信號途徑促進細胞因子釋放，如H2O2可通過p38MAPK通路直接誘導(dǎo)心肌TNF-的產(chǎn)生。（3）細胞因子的放大作用：通過正反饋環(huán)路，細胞因子具有自我放大效應(yīng)，如心肌缺血局部TNF-產(chǎn)生增加，后者可促進鄰近正常心肌TNF-釋放增加，從而使細胞因子效應(yīng)增強，炎癥細胞因子還能將炎癥細胞募集到受損心肌部位。研究顯示心肌缺血早期就可產(chǎn)生趨化因子單核細胞趨化蛋白，促進單核細胞從血液轉(zhuǎn)移至炎癥部位，使局部細胞因子增加、炎癥反應(yīng)效應(yīng)增強。3 炎癥細胞因子TNF-在心衰中的作用（1） 抑制心肌收縮力：

4、 TNF-、IL-1和IL-6呈濃度依賴性抑制左心室乳頭肌的收縮性。TNF-可能通過一氧化氮（NO）依賴和非NO依賴途徑調(diào)節(jié)NO的代謝間接減弱心肌收縮力。NO必須由一氧化氮合成酶（NOS）催化L-精氨酸生成。NOS有兩種類型，原生型酶和誘生型酶。原生型酶細胞效應(yīng)松弛平滑肌，抑制血小板粘附聚集；誘生型酶細胞效應(yīng)為造成組織壞死與細胞死亡。TNF可以減少內(nèi)皮細胞原生型NOS的mRNA，增加進行性心衰患者的巨噬細胞、血管內(nèi)皮細胞和心肌細胞中誘生型NOS的mRNA表達。肌細胞、微血管和心內(nèi)膜的內(nèi)皮細胞與含有大量NOS引物的浸潤類細胞結(jié)合，增加這些細胞誘生型NOS表達，使心肌內(nèi)NO產(chǎn)物增多。NO通過調(diào)節(jié)以

5、下機制抑制心肌收縮力：1） NO刺激產(chǎn)生鳥苷酸環(huán)化酶的可溶型異源二聚體，導(dǎo)致心肌細胞內(nèi)cGMP水平增加，NO誘導(dǎo)激活鳥苷酸環(huán)化酶可能產(chǎn)生的效應(yīng)：一是cGMP阻斷心肌細胞內(nèi)Ca2+內(nèi)流；二是cGMP升高使磷酸二酯酶激活，降低細胞內(nèi)cAMP水平；三是cGPM激活蛋白激酶，使心肌的收縮蛋白磷酸化，導(dǎo)致肌絲對Ca2+的敏感性降低。2） NO能抑制-腎上腺素能刺激作用，降低細胞內(nèi)cAMP水平，造成心肌損傷。（2）介導(dǎo)左心室重塑：給予TNF-的小鼠，左室舒張末期直徑較對照組顯著擴大，左室舒張末期容積明顯增加，心肌細胞數(shù)和膠原纖維網(wǎng)均明顯少于對照組，說明TNF-作用下的心肌細胞本身與細胞外基質(zhì)均發(fā)生顯著變化

6、，并由此引起心室重構(gòu)。用TNF-持續(xù)灌注大鼠腹腔導(dǎo)致時間依賴性減低左心室短軸縮短率，增加左心室舒張末期內(nèi)徑和左心室腔體積，過度表達TNF-的轉(zhuǎn)基因鼠最終出現(xiàn)左心室重塑。TNF-可改變心室舒張彈性的特性，導(dǎo)致左室腔容積增加，并嚴重損壞了左室腔的順應(yīng)性。不同亞型轉(zhuǎn)TNF-基因型鼠表達野生分泌型TNF-者出現(xiàn)心臟膠原含量的減少，心室擴張；而表達突變跨膜型 TNF-者心臟膠原含量增多，左室向心性肥厚，表明TNF-的翻譯后處理影響其對心臟重構(gòu)的作用。（3）誘導(dǎo)心肌細胞凋亡：TNF-可能通過NO途徑促發(fā)心肌細胞凋亡，也可通過減少抑制細胞凋亡的原癌基因Bcl4的表達，從而誘導(dǎo)心肌細胞凋亡，且凋亡細胞數(shù)量與T

7、NF-濃度成正比。（4）對血液動力學(xué)的影響： 一系列實驗研究顯示，直接注射TNF-可產(chǎn)生低血壓、代謝性酸中毒、血液濃縮及死亡，非常類似于敗血癥的心臟和血液動力學(xué)反應(yīng)；而注射TNF-抗體則減輕敗血癥及休克的循環(huán)衰竭。TNF-也與其它心臟疾病的發(fā)生有關(guān)，如急性病毒性心肌炎、心臟移植的排斥反應(yīng)。在臨床實驗中，注射內(nèi)毒素導(dǎo)致TNF-升高可明顯抑制左室射血功能及降低平均動脈壓。4 前景和展望心力衰竭的病理過程除了受神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響外，同時與細胞因子的調(diào)控有關(guān)。在心衰的一定階段，應(yīng)用某些細胞因子抗體，可控制或逆轉(zhuǎn)細胞因子對心臟的抑制。將來該領(lǐng)域的研究應(yīng)該是進一步確定心衰中重要的炎癥細胞因子,以發(fā)展更有

8、特效的免疫調(diào)節(jié)制劑。盡管目前的研究有著各種不足,但是相信對心衰的炎癥研究將會引導(dǎo)我們更有效的治療心衰,降低心衰病人的死亡率和住院率。參考文獻1、 抗炎癥細胞因子在心力衰竭中的治療進展 李偉 張振剛 國際內(nèi)科學(xué)雜志2007年8月第34卷第8期2、 炎癥細胞因子在心力衰竭中的研究進展 李曦銘 王林 Tianjin Med J ,J un 2004 ,Vol 32 No 63、 炎癥細胞因子在心力衰竭發(fā)病過程中的作用 敖杰男 馮慧娟 吳迪 楊萍 中國病理生理雜志2005，21（10）：2062-20644、 心力衰竭與促炎癥細胞因子的關(guān)系 王燕 李勇 國外醫(yī)學(xué)-心血管疾病分冊2005年7月第32卷第

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