仿制藥研發(fā)中的幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題CDE張哲峰

1、仿制藥研發(fā)中的幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題張哲峰 CDE化藥藥學(xué)二部 仿制藥（又稱Generic Drug）是指與原研藥（或稱商品名藥）在劑量、安全性和效力（strength）、質(zhì)量、作用（performance）以及適應(yīng)癥（intended use）上相同的一種仿制品，又稱通用名藥、非專利藥等。仿制研發(fā)的目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用上仿制藥與原研藥的“可替代性”。按照美國(guó)FDA的觀點(diǎn)，能夠獲得批準(zhǔn)的仿制藥必須滿足以下條件：和被仿制產(chǎn)品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；和被仿制產(chǎn)品的適應(yīng)癥、劑型、規(guī)格、給藥途徑一致；生物等效；質(zhì)量符合相同的要求；生產(chǎn)的GMP標(biāo)準(zhǔn)和被仿制產(chǎn)品同樣嚴(yán)格。 仿制藥的上市，可以提供更

2、加充足的臨床供應(yīng)，較大幅度地降低藥價(jià)，緩解患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，具有降低醫(yī)療支出、提高藥品可及性、提升醫(yī)療服務(wù)水平等重要經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。國(guó)外統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，隨著仿制藥上市數(shù)量的增加，藥品價(jià)格最低將下降到原研藥最初價(jià)格的9%左右。 盡管如此，仿制藥與原研藥的差異也須引起應(yīng)有的關(guān)注并著力進(jìn)行有效地控制。仿制藥只是復(fù)制了原研藥主要成份的分子結(jié)構(gòu)，而原研藥生產(chǎn)中關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵試劑、生產(chǎn)工藝的“設(shè)計(jì)空間”或關(guān)鍵輔料的質(zhì)量控制等屬于企業(yè)核心機(jī)密內(nèi)容，是仿制企業(yè)難以合法拷貝的，導(dǎo)致仿制藥的雜質(zhì)譜、釋藥行為等關(guān)鍵質(zhì)量屬性，在有些情況下難以與原研藥完全一致；同時(shí)，相關(guān)法規(guī)也未規(guī)定仿制藥中其他成份（輔料）的添加與原研

3、藥必須相同；在仿制藥許可中，其生物利用度應(yīng)具有原研藥的20%左右等。這些因素導(dǎo)致仿制藥的安全性有效性與原研藥間的差異難以完全消除。美國(guó)家庭醫(yī)師學(xué)會(huì)曾在研究報(bào)告中用事實(shí)來(lái)表明原研藥的療效和安全性并不是仿制藥可以完全可替代的，尤其是在治療危急患者和危急疾病時(shí)更是需要高度關(guān)注。事實(shí)上，如何保持仿制藥與原研藥的“一致”，如何研究求證仿制藥與原研藥的“差異”，如何準(zhǔn)確評(píng)估并有效控制這些“差異”帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，正是仿制藥研發(fā)中需要高度關(guān)注的重點(diǎn)。 1、仿制研發(fā)的基本思路與策略 1.1設(shè)計(jì)并確保與原研藥的“一致性”是仿制藥研發(fā)的基本思路 仿制藥是對(duì)已上市原研藥的“仿制”，自1983年FDA通過(guò)的Waxman法案

4、后，各國(guó)對(duì)于仿制藥，不要求重復(fù)進(jìn)行原研藥批準(zhǔn)之前進(jìn)行的動(dòng)物研究和人體臨床研究，而是通過(guò)證明和原研藥的生物等效性即可獲得批準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)與原研藥的臨床可替代。因此，仿制研發(fā)需要圍繞如下幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題進(jìn)行研究和求證：擬仿產(chǎn)品的質(zhì)量概況，尤其關(guān)鍵質(zhì)量屬性（Critical Quality Attributes，CQAs）包括哪些？仿制藥與原研藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性是否一致？決定產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝要素包括哪些？如何從關(guān)鍵的工藝要素和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)目確保與原研藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的一致性？如何在產(chǎn)品貯藏過(guò)程中保持這種一致？建立的質(zhì)量保障體系能否有效保障研制產(chǎn)品與上市原研藥的一致性？ 但是，仿制藥與原研藥的“一致

5、性”并不僅僅是指產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果的一致性。藥品的質(zhì)量不是檢驗(yàn)出來(lái)的，而是通過(guò)科學(xué)的設(shè)計(jì)得以保障和實(shí)現(xiàn)的。藥品質(zhì)量首先來(lái)源于早期產(chǎn)品及工藝的設(shè)計(jì)，形成于藥品的生產(chǎn)過(guò)程，研發(fā)早期的產(chǎn)品和工藝的設(shè)計(jì)情況即決定了產(chǎn)品的“先天”質(zhì)量特征，通過(guò)具體的生產(chǎn)過(guò)程將實(shí)際質(zhì)量狀況賦予具體產(chǎn)品中，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)用于進(jìn)一步論證、揭示產(chǎn)品的質(zhì)量，是質(zhì)量保證體系的重要組成部分，但不是唯一的；藥品質(zhì)量的保證還要靠遵循GMP、生產(chǎn)工藝、原材料和生產(chǎn)過(guò)程的控制、穩(wěn)定性研究等；藥品的質(zhì)量需要質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的終點(diǎn)控制和生產(chǎn)過(guò)程控制相結(jié)合。同時(shí)，通過(guò)研究揭示藥品在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度和光等條件）影響下，其質(zhì)量隨時(shí)間的變化情況，并由此確立有效期

6、以及貯藏條件，以確保其質(zhì)量。 ICH在Q8、Q9中引入了質(zhì)量源于設(shè)計(jì)、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和藥品質(zhì)量體系的概念，指出藥品的質(zhì)量不是檢驗(yàn)賦予，而是來(lái)源于設(shè)計(jì)，并利用藥品研發(fā)過(guò)程中所獲得的信息，在生產(chǎn)過(guò)程中進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理所獲得。在綜合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）質(zhì)量概念的基礎(chǔ)上，結(jié)合生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP），在ICH Q10提出了藥品質(zhì)量體系概念，認(rèn)為藥品質(zhì)量控制應(yīng)涵蓋藥品從研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)、直至藥品終止的整個(gè)生命周期。從而在藥品的整個(gè)生命周期內(nèi)，理解和認(rèn)識(shí)藥品不同階段的差異、聯(lián)系以及不同的目標(biāo)，在基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的方法之上，促進(jìn)創(chuàng)新和持續(xù)改進(jìn)，保障整個(gè)生命周期的藥品質(zhì)量。仿制藥與原研藥的“一致性

7、”需要上述各個(gè)環(huán)節(jié)的求證和保障。 1.2質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality by Design，QbD）理念是仿制藥研發(fā)的有效工具 與傳統(tǒng)的質(zhì)量管理模式不同，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）理念要求在對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量概況（Quality Target Product Profile ,QTPP）以及關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）充分理解的基礎(chǔ)上，對(duì)于關(guān)鍵工藝參數(shù)及其與CQAs間的關(guān)聯(lián)以及潛在的高風(fēng)險(xiǎn)變量進(jìn)行充分研究和篩選，并建立設(shè)計(jì)空間（Design Space, DS），即影響產(chǎn)品CQAs的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍組合，以此加強(qiáng)對(duì)制藥過(guò)程的理解和控制，確保產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)控制。因此，從某種程度上講，QbD是一個(gè)有效的、目標(biāo)明確的

8、藥物研發(fā)工具，QbD下的藥物研發(fā)是基于“質(zhì)量可以設(shè)計(jì)到產(chǎn)品中”理念的、動(dòng)態(tài)的、系統(tǒng)的研發(fā)過(guò)程。QbD管理模式和質(zhì)控理念在仿制藥研發(fā)中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用，在ICH及FDA近年發(fā)布的相關(guān)技術(shù)要求和指南中多已貫徹了QbD理念，F(xiàn)DA仿制藥辦公室（OGD）在2013年初即要求ANDA按照QbD相關(guān)要求提交申報(bào)資料。 QbD是一種系統(tǒng)的藥物研發(fā)理念，其基本邏輯路徑是從預(yù)先確定的目標(biāo)出發(fā)，基于科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，把研究重點(diǎn)放在對(duì)產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的理解、設(shè)計(jì)和控制策略上，明確關(guān)鍵物料屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及潛在的高風(fēng)險(xiǎn)變量，理解工藝變異的主要來(lái)源并加以控制。將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理結(jié)合到對(duì)藥品和工藝的深刻理解中，促進(jìn)

9、工藝的評(píng)估、控制和改進(jìn)，以持續(xù)保證產(chǎn)品質(zhì)量及其與原研藥的一致性。對(duì)于仿制藥研發(fā)而言，QbD的基本邏輯路徑可如下所示： 圖1、QbD基本邏輯路徑 2、工藝設(shè)計(jì)與研究中的QbD理念 2.1 QbD是基于風(fēng)險(xiǎn)的全面主動(dòng)的藥物研發(fā)理念 工藝研究的主要目的是獲得符合目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量屬性要求的產(chǎn)品，建立一個(gè)能夠持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量要求的商業(yè)化生產(chǎn)工藝。通過(guò)研究評(píng)估產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs），確定CQAs與關(guān)鍵物料屬性、關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)之間的關(guān)系，評(píng)估產(chǎn)品工藝特征并制定相應(yīng)的控制策略，形成完整有效的過(guò)程控制措施和質(zhì)量保障體系，建立并維持產(chǎn)品的受控狀態(tài)，并促進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)。根據(jù)FDA的觀

10、點(diǎn)，QbD是cGMP的基本組成部分，是科學(xué)的、基于風(fēng)險(xiǎn)的全面主動(dòng)的藥物研發(fā)方法，從產(chǎn)品概念到工業(yè)化生產(chǎn)均科學(xué)設(shè)計(jì)，是對(duì)產(chǎn)品屬性、生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品質(zhì)量特性之間關(guān)系的透徹理解。FDA在2011版工藝驗(yàn)證指南中，進(jìn)一步加強(qiáng)了QbD的管理理念，把QbD理念貫穿于工藝設(shè)計(jì)、工藝確認(rèn)、持續(xù)的工藝確認(rèn)等各個(gè)環(huán)節(jié)。仿制研發(fā)的目標(biāo)是研究設(shè)計(jì)出與上市產(chǎn)品具有臨床可替代的仿制藥及其系統(tǒng)有效的藥品質(zhì)量保障體系。因此，仿制藥工藝研究需要在對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）以及關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）具有深刻理解的基礎(chǔ)上，確認(rèn)產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)，設(shè)計(jì)產(chǎn)品和工藝以符合CQAs，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，了解物料屬性和工藝參數(shù)是如何對(duì)

11、CQAs起影響作用，以降低風(fēng)險(xiǎn)為目標(biāo)，確立設(shè)計(jì)空間，確認(rèn)和控制對(duì)產(chǎn)品/工藝產(chǎn)生變異的根源，設(shè)定控制空間；通過(guò)不斷地監(jiān)控和升級(jí)工藝以持續(xù)確保產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。 傳統(tǒng)的處方工藝研發(fā)方法是在經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單試驗(yàn)（或試錯(cuò)）來(lái)確定最初的處方和工藝，以使產(chǎn)品達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求。這種研發(fā)理念高度依賴研發(fā)人員個(gè)人的經(jīng)驗(yàn)及偏好，處方和工藝的優(yōu)化和放大高度依賴臨床試驗(yàn)樣品批次的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，而這些臨床樣品批次的生產(chǎn)一般都是在固定的處方工藝參數(shù)的情況下進(jìn)行的。因此，傳統(tǒng)研發(fā)方法也是一個(gè)“解決問(wèn)題”的過(guò)程，研發(fā)工作集中在解決研制及生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)并觀察到的問(wèn)題，對(duì)尚未觀察到的潛在問(wèn)題則基本未予研究。應(yīng)當(dāng)承認(rèn)，傳統(tǒng)的處

12、方工藝研發(fā)方法有很長(zhǎng)的歷史并往往也是有效的，尤其是原料藥具有良好的物理化學(xué)及藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)、制劑的載藥量適當(dāng)、產(chǎn)品適于采用普通的制劑和工藝等情況下，傳統(tǒng)的研發(fā)思路也是行之有效的。但由于研制過(guò)程中生產(chǎn)的批次有限，觀察到的問(wèn)題往往不能涵蓋長(zhǎng)期商業(yè)生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的問(wèn)題，因而傳統(tǒng)研發(fā)方法缺乏系統(tǒng)性和全面性。 一般情況下，已觀察到的風(fēng)險(xiǎn)是較高的風(fēng)險(xiǎn)，但不一定是全部的風(fēng)險(xiǎn)。傳統(tǒng)的研發(fā)思路集中精力于已觀察到的風(fēng)險(xiǎn)上，雖然也是一個(gè)“基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”的思路，而且是在處理較高的風(fēng)險(xiǎn)，但不是一個(gè)全面、系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)控制方法，因?yàn)樗旧蠜](méi)有系統(tǒng)分析可能存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)，沒(méi)有考慮到那些尚未被觀察到的風(fēng)險(xiǎn)，由于研發(fā)中產(chǎn)品生產(chǎn)的批次

13、有限，部分風(fēng)險(xiǎn)很可能因未被觀察到而未被考慮，但有可能在未來(lái)出現(xiàn)，特別是在比較復(fù)雜的產(chǎn)品上，在工藝放大和驗(yàn)證中，以及在長(zhǎng)期的商業(yè)化生產(chǎn)中更易發(fā)生。 應(yīng)當(dāng)說(shuō)，傳統(tǒng)的研發(fā)方法與QbD理念并不對(duì)立：前者是后者一個(gè)不完整的部分；QbD建立在傳統(tǒng)研發(fā)方法的基礎(chǔ)上；QbD中的大多數(shù)元素都已經(jīng)存在于傳統(tǒng)研發(fā)方法中。與傳統(tǒng)研發(fā)方法相比, QbD更強(qiáng)調(diào)有意識(shí)地系統(tǒng)地使用相關(guān)要素，而不一定是多做試驗(yàn)。例如：在研發(fā)初始即須建立書(shū)面的產(chǎn)品目標(biāo)質(zhì)量要求；在研發(fā)諸階段須進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并備案；將研發(fā)中確定的關(guān)鍵工藝參數(shù)與關(guān)鍵物料特性列出并制定控制方案；將怎樣實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品各質(zhì)量特性的手段系統(tǒng)地列入全面質(zhì)量控制方案等等。 2.2

14、QbD在制劑工藝研究中包含的基本要素 在QbD理念中，將質(zhì)量控制的重點(diǎn)前置于研發(fā)階段，較傳統(tǒng)的研發(fā)理念更加主動(dòng)、系統(tǒng)、有效，更利于藥品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)，在對(duì)產(chǎn)品及其工藝全面理解基礎(chǔ)上，采用風(fēng)險(xiǎn)控制工具識(shí)別影響產(chǎn)品CQAs的原材料屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)、變異來(lái)源及控制措施，并依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果建立控制策略，確立“設(shè)計(jì)空間”，設(shè)定“控制空間”，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量恒定。因此，QbD在制劑工藝研究中的基本要素一般應(yīng)包含如下內(nèi)容。 目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量要求 首先定義目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況，可通過(guò)原研藥說(shuō)明書(shū)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、文獻(xiàn)信息，查詢臨床給藥特點(diǎn)、給藥途徑、劑型、規(guī)格、容器特征等信息，必要時(shí)對(duì)原研藥進(jìn)行分析“解剖”以獲取相關(guān)

15、信息，進(jìn)行前瞻性總結(jié)，定義QTPP。在此基礎(chǔ)上識(shí)別產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性，制劑CQAs是指藥品的物理、化學(xué)、生物或微生物性質(zhì)或特征，應(yīng)在適當(dāng)?shù)南薅取⒎秶蚍植贾畠?nèi)，以確保預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量。QbD下的CQAs應(yīng)基于臨床效果而不僅僅是工藝情況，如溶解性差的BCS和類藥品溶出度方法和限度應(yīng)能反映其臨床效果，而不是單純用于評(píng)估生產(chǎn)工藝的一致性；雜質(zhì)可接受限度應(yīng)根據(jù)臨床用藥的安全性要求或毒性閾值確定，而不僅僅是規(guī)模產(chǎn)品的批檢驗(yàn)數(shù)據(jù)。 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 根據(jù)劑型特點(diǎn)、風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)、原料藥性質(zhì)等情況，以及同類產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)的經(jīng)驗(yàn)等來(lái)確定研究重點(diǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的內(nèi)含。如注射劑相對(duì)于口服和外用制劑來(lái)講，因直接進(jìn)入血液循環(huán)或直接接觸人

16、體組織，為風(fēng)險(xiǎn)程度最高的劑型，無(wú)菌保障、熱原、管道濾器等引入的外源性雜質(zhì)及穩(wěn)定性和復(fù)溶性應(yīng)是重點(diǎn)考慮的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源。 設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)（Design of Experiments ，DoE） 合理采用系統(tǒng)的、有條理的數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法用于研究確定影響一個(gè)過(guò)程及其結(jié)果的多因素間的關(guān)系或相互作用。具體可包括析因設(shè)計(jì)（Factorial）、Taguchi 法（Plackett-Burman設(shè)計(jì)）、響應(yīng)面法（多元二次回歸方程擬合）、正交設(shè)計(jì)、混合設(shè)計(jì)等產(chǎn)品研發(fā)常見(jiàn)的多因素實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。在對(duì)產(chǎn)品和工藝的深入研究和深入理解基礎(chǔ)上，通過(guò)研究工藝參數(shù)與CQAs之間的相互關(guān)系，確定關(guān)鍵工藝步驟及關(guān)鍵工藝參數(shù)的變化范圍，為確立

17、“設(shè)計(jì)空間”提供科學(xué)數(shù)據(jù)。 關(guān)鍵工藝參數(shù)（Critical Process Parameters，CPP）與關(guān)鍵物料特性（Critical Material Attributes，CMA）:在上述實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，確定原輔料性質(zhì)，使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的手段和科學(xué)知識(shí)鑒定潛在的高風(fēng)險(xiǎn)因素，通過(guò)設(shè)計(jì)試驗(yàn)、合理使用DOE，確定高風(fēng)險(xiǎn)因素的水平和范圍，將對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有影響的因素定為關(guān)鍵性因素和關(guān)鍵物料特性，將經(jīng)評(píng)估有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或工藝有效性的工藝參數(shù)定為關(guān)鍵工藝參數(shù)。如替加環(huán)素含酚羥基，對(duì)光不穩(wěn)定，水溶液易氧化，在中性及偏堿性溶液中更易氧化破壞，酸性溶液可相對(duì)抑制氧化，但會(huì)更易差向異構(gòu)化，而乳糖等輔料可以抑制其

18、差向異構(gòu)化，因此，替加環(huán)素凍干粉針劑的生產(chǎn)中，原料藥顏色、pH值、有關(guān)物質(zhì)等以及溶劑水的溫度、pH值、含氧量等為關(guān)鍵物料屬性，乳糖為關(guān)鍵輔料，水溶液顏色、pH值、含氧量、溫度、配制量、存放時(shí)間等為關(guān)鍵工藝參數(shù)。 設(shè)計(jì)空間 采用風(fēng)險(xiǎn)控制工具識(shí)別影響產(chǎn)品CQAs的物料屬性、關(guān)鍵工藝步驟及參數(shù)、變異來(lái)源及控制措施，通過(guò)研究，求證CQAs和工藝參數(shù)的關(guān)聯(lián)性，確定關(guān)鍵生產(chǎn)工藝參數(shù)的可能及運(yùn)行的變動(dòng)范圍。通過(guò)工藝的穩(wěn)健性研究，評(píng)估工藝能力，是否能可靠生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量要求的產(chǎn)品，將試驗(yàn)研究中確定的多因素操作區(qū)間定為設(shè)計(jì)區(qū)間，使關(guān)鍵物料屬性和工藝參數(shù)置于“設(shè)計(jì)空間”內(nèi)，保證生產(chǎn)出的產(chǎn)品質(zhì)量?jī)?yōu)良且恒定，在設(shè)計(jì)

19、空間內(nèi)的變動(dòng)將不需要進(jìn)行變更申請(qǐng)。 圖2、設(shè)計(jì)空間（DS）示意圖 全面質(zhì)量控制方案（Control Strategy，CS） 依據(jù)QbD理念，運(yùn)用科學(xué)管理和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理兩大核心工具建立有效的藥品質(zhì)量系統(tǒng)，該系統(tǒng)的目標(biāo)是獲得符合目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量屬性要求的產(chǎn)品、建立并維持產(chǎn)品的受控狀態(tài)以及促進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)。質(zhì)量系統(tǒng)的主要要素應(yīng)包括：工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的監(jiān)控系統(tǒng)、校正和預(yù)防措施系統(tǒng)、變更管理系統(tǒng)以及工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的管理回顧。在產(chǎn)品的整個(gè)生命周期-研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)和產(chǎn)品停產(chǎn)等各個(gè)階段均需貫徹實(shí)施上述要素。 按照QbD理念，產(chǎn)品檢驗(yàn)符合放行標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定并不是唯一的判定依據(jù)，需要綜合考察其整個(gè)

20、生產(chǎn)過(guò)程是否符合位于確立的“設(shè)計(jì)空間”，如果實(shí)際工藝參數(shù)范圍超出“設(shè)計(jì)空間”，即使樣品檢測(cè)結(jié)果符合標(biāo)準(zhǔn)要求，該批產(chǎn)品亦應(yīng)不予放行。 2.3雜質(zhì)譜評(píng)估和分析是API工藝研究中的重要內(nèi)容 QbD理念貫穿于原料藥的整個(gè)研發(fā)過(guò)程，雜質(zhì)是API的關(guān)鍵質(zhì)量屬性之一，尤其要結(jié)合控制策略確定對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有顯著影響的雜質(zhì)：高風(fēng)險(xiǎn)雜質(zhì)、降解物質(zhì)、難以去除的雜質(zhì)、難以控制的雜質(zhì)等。根據(jù)具體工藝的合成機(jī)理、起始物料及各中間體基本結(jié)構(gòu)，初步勾畫(huà)出產(chǎn)品的雜質(zhì)譜，根據(jù)雜質(zhì)安全性風(fēng)險(xiǎn)高低、雜質(zhì)出現(xiàn)的難易和頻率以及雜質(zhì)去除的難易情況，確定雜質(zhì)控制的優(yōu)先級(jí)別，并確定雜質(zhì)控制的策略、步驟和程序。 雜質(zhì)來(lái)源分析是雜質(zhì)控制策略制定的基礎(chǔ)

21、 雜質(zhì)譜評(píng)估與分析在工藝研究中包括雜質(zhì)來(lái)源分析與雜質(zhì)控制策略、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)（包括原料、中間體、成品）、關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)的識(shí)別與控制、反應(yīng)終點(diǎn)判斷等。總體的雜質(zhì)控制策略是在雜質(zhì)來(lái)源和去向分析基礎(chǔ)上提出物料及中間體的質(zhì)控內(nèi)容與限度、關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍等，雜質(zhì)來(lái)源和去向的分析包括工藝流程圖中注明各單元操作中產(chǎn)生的雜質(zhì)及其去向，列表說(shuō)明各重點(diǎn)監(jiān)控雜質(zhì)、類別、來(lái)源、雜質(zhì)去向及監(jiān)控情況，這些都是工藝研究的重要內(nèi)容。 起始原料的選擇是工藝優(yōu)化的起點(diǎn)，根據(jù)起始原料的合成路線以及產(chǎn)品特性，確定起始原料的雜質(zhì)情況，根據(jù)起始原料中雜質(zhì)對(duì)下一步反應(yīng)的影響確定起始原料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，使用不同雜質(zhì)含量的起始原料進(jìn)

22、行平行實(shí)驗(yàn)，考驗(yàn)工藝的耐受性并根據(jù)相應(yīng)的結(jié)果以及供應(yīng)商的質(zhì)量情況確定起始原料的雜質(zhì)指標(biāo)。例如某API研發(fā)中發(fā)現(xiàn)成品中有雜質(zhì)Q含量0.27%，超過(guò)指導(dǎo)原則單個(gè)未知雜質(zhì)限度0.10%的規(guī)定，多種純化措施難以降低其含量。研究推斷該雜質(zhì)結(jié)構(gòu)后，分析其來(lái)源為起始原料中的雜質(zhì)X經(jīng)后續(xù)反應(yīng)得到的溴代物，理論分析及相應(yīng)的試驗(yàn)表明后續(xù)工序難以去除該雜質(zhì)，取雜質(zhì)X不同含量的起始物料進(jìn)行工藝耐受性試驗(yàn)，表明若要得到雜質(zhì)Q合格的成品，起始物料中的雜質(zhì)X必須控制在0.07%以內(nèi)，據(jù)此確立了起始物料雜質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn)。 雜質(zhì)去向分析與控制是雜質(zhì)整體控制策略的重要內(nèi)容 基于雜質(zhì)來(lái)源分析勾畫(huà)出產(chǎn)品的初步雜質(zhì)譜，根據(jù)相關(guān)雜質(zhì)去向分析

23、及必要的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，確定整體的雜質(zhì)控制策略，包括關(guān)鍵工藝步驟及工藝參數(shù)確立的設(shè)計(jì)空間，原料、中間體、成品的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，各步反應(yīng)終點(diǎn)的判斷與控制等。如下示例，簡(jiǎn)明說(shuō)明了某API產(chǎn)品雜質(zhì)去向分析與控制的基本概況。表1、雜質(zhì)去向分析及控制策略表雜質(zhì)名稱雜質(zhì)類別雜質(zhì)來(lái)源雜質(zhì)去向及監(jiān)控情況雜質(zhì)A 有機(jī)雜質(zhì)(去氟化合物)副產(chǎn)物1、該雜質(zhì)在工藝中最后轉(zhuǎn)化為去氟化合物； 2、該雜質(zhì)在異丙醇中有較好的溶解性，異丙醇精制中可去除，此雜質(zhì)在丙酮精制中可去除；3、CPA中間體中去氟結(jié)構(gòu)雜質(zhì)按限度0.1%日常監(jiān)控；4、該雜質(zhì)在下一工藝會(huì)發(fā)生反應(yīng)，其產(chǎn)物按0.3%限度日常監(jiān)控，粗品中對(duì)相應(yīng)結(jié)構(gòu)的去氟雜質(zhì)按限度0.3%日常監(jiān)控

24、和成品中對(duì)此雜質(zhì)按0.3%日常監(jiān)控甲基磺酸酯潛在基因毒性雜質(zhì)副產(chǎn)物 1、TLC點(diǎn)板判斷反應(yīng)進(jìn)行情況；2、該雜質(zhì)易水解，在水洗和氫氧化鈉洗滌可去除；3、中間體1中按“甲基磺酸酯30ppm”日常監(jiān)控。甲基磺酸有機(jī)雜質(zhì)副產(chǎn)物該雜質(zhì)溶于水，水洗可去除。 雜質(zhì)B 有機(jī)雜質(zhì)起始原料雜質(zhì)B易和氫氧化鈉成鈉鹽，鈉鹽易溶于水，水洗可去除。雜質(zhì)C有機(jī)雜質(zhì)水解降解、副產(chǎn)物1、控制中間體2水解物0.5%；2、控制中間體3水解物0.2%；3、成品中可控制為0.30%雜質(zhì)D有機(jī)雜質(zhì)（環(huán)己基雜質(zhì)）副產(chǎn)物1、中間體2控制環(huán)己基氫化物1.0%；2、中間體3控制環(huán)己基氫化物0.5%；3、成品中可控制為0.30%異丙醇?xì)埩羧軇┚?/p>

25、溶劑1、烘干去除；2、中間體1中按干失0.5%日常監(jiān)測(cè)，成品按照2000ppm控制 三乙胺殘留溶劑反應(yīng)堿化劑 以三乙胺鹽酸鹽和三乙胺形式溶于水去除 3、仿制藥雜質(zhì)研究與控制的思路與策略 “雜質(zhì)譜”概念的提出使得藥品雜質(zhì)控制從最初的控制產(chǎn)品純度的“間接控制雜質(zhì)”階段，上升到控制“有關(guān)物質(zhì)”等的“直接控制雜質(zhì)”階段的第一次飛躍之后，實(shí)現(xiàn)了由有限雜質(zhì)的“個(gè)別控制”階段到雜質(zhì)譜的“系統(tǒng)控制”階段的第二次飛躍，從而引發(fā)了雜質(zhì)研究與控制領(lǐng)域的深刻變化。 3.1雜質(zhì)研究與控制的基本思路 雜質(zhì)譜分析的思路與策略實(shí)際上是QbD理念在雜質(zhì)研究中的具體實(shí)踐。雜質(zhì)譜被認(rèn)為包括藥物中各種潛在雜質(zhì)的種類、來(lái)源、含量、結(jié)構(gòu)

26、及活性等的信息總和。雜質(zhì)譜概念的引入進(jìn)一步厘清了藥品雜質(zhì)研究與控制的基本思路，由傳統(tǒng)的“以終為始”的被動(dòng)思維上升到“以源為始”的主動(dòng)控制模式，即不是僅僅局限于從得到的分析結(jié)果-色譜圖開(kāi)始分析產(chǎn)品雜質(zhì)情況，而是從雜質(zhì)來(lái)源的分析入手，結(jié)合產(chǎn)品的實(shí)際生產(chǎn)工藝、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)等分析可能存在于產(chǎn)品中的中間體、副產(chǎn)物、降解物、反應(yīng)物料等各種潛在雜質(zhì)，通過(guò)雜質(zhì)譜分析全面掌握產(chǎn)品的雜質(zhì)概貌，根據(jù)各類潛在雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別，有針對(duì)性地建立合適的分析方法，以確保各種潛在雜質(zhì)的有效檢出和確認(rèn)；跟蹤雜質(zhì)譜對(duì)安全性試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的影響，并結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則、文獻(xiàn)信息等評(píng)估雜質(zhì)的可接受水平，確立上市產(chǎn)品的雜質(zhì)控制限度；同時(shí)，

27、通過(guò)雜質(zhì)譜分析明確可能的雜質(zhì)來(lái)源和去向，在制備工藝設(shè)置相應(yīng)雜質(zhì)的針對(duì)性控制措施，并通過(guò)產(chǎn)品包裝和貯藏條件的研究，有效抑制藥品的降解，實(shí)現(xiàn)從雜質(zhì)產(chǎn)生的源頭主動(dòng)性地把控藥品雜質(zhì)。 3.2雜質(zhì)譜分析的基本切入點(diǎn) 雜質(zhì)譜分析的基本思路是“以源為始”，以雜質(zhì)來(lái)源為切入點(diǎn)，根據(jù)原料藥的具體合成工藝，依據(jù)有機(jī)化學(xué)原理分析可能產(chǎn)生的中間體、副產(chǎn)物、生產(chǎn)中的各類降解物以及可能殘存于終產(chǎn)品中的物料和反應(yīng)試劑；根據(jù)原料藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，分析可能的降解途徑和降解物，輔以適當(dāng)?shù)膹?qiáng)力降解試驗(yàn)予以驗(yàn)證；根據(jù)制劑處方組成、制劑工藝特點(diǎn)、原輔料結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，分析制劑過(guò)程可能產(chǎn)生的降解物以及與輔料的生成物；中國(guó)藥典、ICH成員國(guó)藥典

28、等收載的同品種標(biāo)準(zhǔn)控制的雜質(zhì)作為基本雜質(zhì)。通過(guò)以上思路全面掌握產(chǎn)品雜質(zhì)概貌，作為雜質(zhì)研究與分析方法建立與驗(yàn)證的基礎(chǔ)，確保相關(guān)雜質(zhì)尤其高風(fēng)險(xiǎn)雜質(zhì)的有效監(jiān)控。 與原研藥進(jìn)行雜質(zhì)譜的對(duì)比分析是仿制藥雜質(zhì)譜分析的重要內(nèi)容之一，在相應(yīng)雜質(zhì)物質(zhì)一致性的求證中，分析手段不能等同于日常檢測(cè)，分離技術(shù)（如HPLC法）與光譜分析（質(zhì)譜或二極管陣列檢測(cè)）相結(jié)合或使用分析標(biāo)識(shí)物（如雜質(zhì)對(duì)照品）、多種洗脫條件下的相對(duì)保留時(shí)間的比較等手段，以便從色譜行為、UV特征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物質(zhì)一致性。以列表的形式對(duì)樣品與原研品進(jìn)行所有雜質(zhì)種類、含量及分布的比較和分析，甄別哪些雜質(zhì)為原研藥中不存在的新增雜質(zhì)，哪

29、些為超過(guò)原研藥及指導(dǎo)原則規(guī)定的超量雜質(zhì)，并參照雜質(zhì)研究相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的思路，重點(diǎn)研究論證新增雜質(zhì)及超量雜質(zhì)的可接受性。 3.3根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別及雜質(zhì)類型制定相應(yīng)的雜質(zhì)分析與控制策略 根據(jù)掌握的雜質(zhì)譜概況，依據(jù)各類潛在雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別、產(chǎn)生的可能性高低制定進(jìn)一步的研究控制策略。其中遺傳毒性雜質(zhì)在很低濃度時(shí)即可造成人體遺傳物質(zhì)的損傷，進(jìn)而導(dǎo)致基因突變并可能促使腫瘤的發(fā)生。各發(fā)達(dá)國(guó)家和組織均嚴(yán)格控制此類雜質(zhì)，如EMA的Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities和Questions and Answers on the CHMP Guideline on

30、 the limits of genotoxic impurities,FDA的Guidance for Industry: Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products: Recommended Approaches（Draft）,以及ICH M7 Draft consensus guideline assessment and control of DNA reactive(Mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential ca

31、rcinogenic risk等技術(shù)指導(dǎo)文件提供了遺傳毒性雜質(zhì)鑒別、分類、定量分析和控制的基本思路和策略。研發(fā)中需要根據(jù)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)機(jī)理分析原料藥合成、純化、制劑生產(chǎn)和貯存過(guò)程中很有可能產(chǎn)生的實(shí)際的和潛在的遺傳毒性雜質(zhì)，依據(jù)相關(guān)毒性物質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)甄別、評(píng)估可能具有基因毒性的雜質(zhì)或具有基因毒性結(jié)構(gòu)單元的雜質(zhì)，參照上述技術(shù)文件的研究思路與策略，對(duì)此類雜質(zhì)進(jìn)行針對(duì)性的確認(rèn)和檢出。目前國(guó)內(nèi)相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)尚不健全的情況下，參照如下常見(jiàn)遺傳毒性雜質(zhì)結(jié)構(gòu)信息進(jìn)行相應(yīng)的關(guān)注和研究具有一定意義： 圖4 具有遺傳毒性化合物警惕結(jié)構(gòu)單元 A為烷烴基、芳香基或H；X為鹵素，包括F、Cl、Br、I；EGW為吸電子取代基，如氰基

32、、羰基或酯基等 3.4標(biāo)準(zhǔn)控制雜質(zhì)的基本思路 雜質(zhì)控制要體現(xiàn)系統(tǒng)性與針對(duì)性 原則上，仿制藥的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)采用國(guó)內(nèi)外藥典、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中最嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，雜質(zhì)的控制一般包括每個(gè)明確的已知雜質(zhì)、每個(gè)明確的未知特定雜質(zhì)、任何非特定雜質(zhì)（不超過(guò)鑒定限度）以及總雜質(zhì)，關(guān)注是否進(jìn)行了高毒性雜質(zhì)與一般毒性雜質(zhì)、毒性雜質(zhì)與一般雜質(zhì)、新增雜質(zhì)與超量雜質(zhì)、特定雜質(zhì)與非特定雜質(zhì)、單個(gè)雜質(zhì)與總雜質(zhì)的研究與控制。 試驗(yàn)表明現(xiàn)有技術(shù)的確無(wú)法鑒定某個(gè)雜質(zhì)時(shí)，至少要提供此雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的充分證據(jù)來(lái)表明它可歸屬為母體化合物或某側(cè)鏈等有關(guān)物質(zhì)，將其作為明確的未知雜質(zhì)使用適當(dāng)?shù)姆治鰳?biāo)識(shí)手段進(jìn)行識(shí)別和控制。 如采用HPLC法的相對(duì)保留時(shí)間識(shí)別某特定未知雜質(zhì)，需要進(jìn)行充分的方法耐用性的驗(yàn)證，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加色譜柱品牌、長(zhǎng)短、內(nèi)徑、填料的粒徑，柱溫等信息，規(guī)定難分離物質(zhì)對(duì)的臨界分離度要求、主成分和特定雜質(zhì)的保留時(shí)間等信息，以保證品種上市后檢驗(yàn)方法的可行性，僅僅按照中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)格式規(guī)定色譜填料的類型是不夠的。 雜質(zhì)限度要確保產(chǎn)品安全性 雜質(zhì)限度的確定中應(yīng)分析、評(píng)估雜質(zhì)限度的合理性/安全依據(jù)，根據(jù)各特定雜質(zhì)限度是否符合國(guó)內(nèi)外藥典/同品種國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)限度中較嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)限度。一般來(lái)講，中國(guó)藥典、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、ICH成員國(guó)藥典同品種標(biāo)準(zhǔn)中控制的結(jié)構(gòu)已知特定雜質(zhì)、結(jié)構(gòu)未知的特定雜質(zhì)（如僅以RRT