骨性關(guān)節(jié)炎的病因與機(jī)制研究進(jìn)展

1、中醫(yī)正骨2006年7月第18卷第7期 (總553)#73#骨性關(guān)節(jié)炎的病因與機(jī)制研究進(jìn)展遼寧中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院(110032)侯德才 劉元祿 邰東旭 劉德民1骨性關(guān)節(jié)炎(OA)是以關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行性損害為主要特征的慢性關(guān)節(jié)紊亂綜合征,嚴(yán)重地威脅著人類(lèi)的健康與生活,是一種最常見(jiàn)的符合下列特征的一組關(guān)節(jié)疾患:¹關(guān)節(jié)軟骨完整性破壞;º軟骨下骨板的病變;»關(guān)節(jié)邊緣骨質(zhì)增生;¼滑膜慢性炎癥。隨著社會(huì)老齡化的發(fā)展,OA發(fā)病率不斷提高,對(duì)該疾病的研究就提出了更高的要求。骨科學(xué)者們從不同的角度對(duì)該病的原因與機(jī)理進(jìn)行了深入的研究與探討,到目前為止雖無(wú)定論,但提出了很多有價(jià)

2、值的學(xué)說(shuō)。都是可能的致病因素?，F(xiàn)代生物學(xué)研究表明,細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、免疫因素等都與OA發(fā)病有關(guān)。有證據(jù)顯示,OA的發(fā)展與年齡、遺傳因素、肥胖、機(jī)械與外傷因素、內(nèi)分泌紊亂、自由基對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的影響等有關(guān)。2 骨性關(guān)節(jié)炎(OA)的病理學(xué)特征2.1 OA的形態(tài)學(xué)改變 OA的病理學(xué)特征從形態(tài)上講,病變主要累及關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨及滑膜等關(guān)節(jié)周?chē)M織。包括關(guān)節(jié)軟骨的破壞、軟骨下骨的改變(硬化、囊性化)、骨贅形成及滑膜慢性炎癥等。初期肉眼可見(jiàn)正常藍(lán)色半透明的關(guān)節(jié)軟骨局灶性表層變軟,呈灰黃色,不透明,表面粗糙,多見(jiàn)于負(fù)重部位,其后軟骨面出現(xiàn)微小裂縫、粗糙、糜爛,逐步形成潰瘍,軟骨面凹凸不平,最終軟骨全部脫失1

3、42。研究表明,OA初期關(guān)節(jié)軟骨表面的纖維樣改變與軟骨基質(zhì)中小分子蛋白多糖的丟失相關(guān),蛋白多糖的丟失導(dǎo)致膠原酶對(duì)Ò型膠原152和蛋白聚糖的剪切和降解增加。在骨性關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展期,軟骨細(xì)胞出現(xiàn)侵蝕,最后由表面的局灶病變區(qū)完全消失,軟骨剝脫露出硬化和致密的骨質(zhì)。又由于關(guān)節(jié)軟骨的彈性喪失,甚至不能逸散作用力,使關(guān)節(jié)軟骨下骨受力加大,發(fā)生骨小梁骨折。由于骨小梁塌陷,發(fā)生壓縮,新骨形成,骨折部位密集,部分骨組織壞死,則使壓縮骨組織隨新骨出現(xiàn)形成一個(gè)致密骨段。軟骨下骨囊腫形成,骨表面可覆蓋有部分新軟骨修補(bǔ)區(qū),并伸延至邊緣形成骨贅162?；ぴ錾?絨毛形成,顯示單核細(xì)胞充血和浸潤(rùn),滑膜出現(xiàn)反應(yīng)性炎性

4、改變。2.2 OA的組織細(xì)胞學(xué)特征 軟骨細(xì)胞是一種代謝活躍的細(xì)胞,不斷合成基質(zhì)成分,并參與退變的分解過(guò)程,有些基質(zhì)成分顯示迅速更新。早期骨性關(guān)節(jié)炎改變?yōu)殛P(guān)節(jié)面細(xì)小的不規(guī)則改變,一層薄的絲狀面消失(此種為光澤層),纖維間基質(zhì)的電子密度降低,淺表和中層細(xì)胞明顯增大,高爾基小體、胞漿內(nèi)粗大網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)以及中心顆粒的數(shù)量增加,退變時(shí)細(xì)胞數(shù)的改變是淺表層和深層細(xì)胞的增多。當(dāng)骨性關(guān)節(jié)炎進(jìn)行性發(fā)展時(shí),淺表層皺折加深并向深層延伸,膠原纖維與淺表層的裂縫平行排列,與中、深層的關(guān)節(jié)面垂直走行,尚存活的軟骨細(xì)胞或單獨(dú)存在或成團(tuán)存在,于軟骨各層里顯示細(xì)胞肥大,細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器(Organelles)的數(shù)目增加,這與細(xì)胞內(nèi)合成

5、活動(dòng)活躍有關(guān)172。隨骨性關(guān)節(jié)炎加劇,退變軟骨細(xì)胞數(shù)目逐漸增加,這些細(xì)胞含有大量的細(xì)胞內(nèi)絲狀物和溶酶體樣結(jié)構(gòu)。進(jìn)行性骨性關(guān)節(jié)炎時(shí),所有細(xì)胞出現(xiàn)退變和出現(xiàn)一些微小改變。總之,軟骨細(xì)胞增生、減少、撕裂,局灶性軟骨基質(zhì)粘液樣改變,腫脹,關(guān)節(jié)軟骨漸進(jìn)性結(jié)構(gòu)紊亂和變性,軟骨細(xì)胞死亡,喪失正常的空間排列,是OA的基本細(xì)胞學(xué)改變。2.3 OA的分子生物特征 隨著分子生物學(xué)的飛速發(fā)展,眾多學(xué)者應(yīng)用這一理論對(duì)OA的發(fā)病機(jī)理進(jìn)行了大量的研究并1 骨性關(guān)節(jié)炎(OA)的病因?qū)W1.1 生物力學(xué)因素 ¹損傷:為維持力學(xué)上的平衡,尤其是負(fù)重關(guān)節(jié),關(guān)節(jié)軟骨可由于一次嚴(yán)重的創(chuàng)傷、或多次重復(fù)損傷而造成損害。不僅脫落下的

6、軟骨碎片可持續(xù)地?fù)p傷關(guān)節(jié)軟骨,且其脫落后遺留的粗糙面給對(duì)應(yīng)表面以經(jīng)常的創(chuàng)傷。º關(guān)節(jié)面不對(duì)稱(chēng):源于先天的或繼發(fā)性的關(guān)節(jié)畸形,可導(dǎo)致關(guān)節(jié)面間接觸時(shí)受力不均,使應(yīng)力傳達(dá)異常,本應(yīng)整個(gè)關(guān)節(jié)面均勻承受的力卻集中在某一個(gè)或幾個(gè)點(diǎn)上,巨大應(yīng)力反復(fù)作用,使軟骨發(fā)生疲勞傾向而使關(guān)節(jié)軟骨受損,不僅產(chǎn)生膠原纖維斷裂,而且也消耗了軟骨表面的蛋白多糖112,進(jìn)而退行性變。1.2 生物化學(xué)因素 全身或局部使用化學(xué)藥物,傷害了軟骨細(xì)胞的生命力和代謝活動(dòng)性。關(guān)節(jié)內(nèi)注射皮質(zhì)類(lèi)固醇,產(chǎn)生合成活動(dòng)大大降低,持續(xù)時(shí)間從數(shù)小時(shí)至1周或更長(zhǎng)時(shí)間。當(dāng)全身使用皮質(zhì)類(lèi)固醇,免疫抑制劑,同樣引起合成代謝降低,PG(糖蛋白)喪失122。

7、組織學(xué)改變稱(chēng)為局灶性軟骨軟化或早期骨性關(guān)節(jié)炎。1.3 遺傳因素 在有骨性關(guān)節(jié)炎可以是由于膠原遺傳基因的缺陷引起的,膠原是軟骨的主要蛋白成分。基因的缺陷導(dǎo)致軟骨的缺陷,使之容易退化變性。這些問(wèn)題在年輕時(shí)體現(xiàn)不出來(lái),隨著時(shí)間變化逐漸出現(xiàn)癥狀。有輕度先天性關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)和運(yùn)動(dòng)畸形的人,如膝內(nèi)翻或先天性髖關(guān)節(jié)脫位更易患骨性關(guān)節(jié)炎。先天性關(guān)節(jié)松弛也使患骨性關(guān)節(jié)炎的傾向增加。1.4 炎癥性因素 炎癥本身并不是骨關(guān)節(jié)炎的原因,而炎癥的后果是造成了骨關(guān)節(jié)炎的起因,如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)病,關(guān)節(jié)軟骨遭到損害的結(jié)果導(dǎo)致了骨關(guān)節(jié)退行性變。目前認(rèn)為,在有癥狀的OA中,滑膜炎普遍存在。在炎癥刺激下,關(guān)節(jié)滑液中的MMP(金屬蛋白酶)濃

8、度迅速升高,而透明質(zhì)酸的分子量和濃度都明顯降低。最近研究發(fā)現(xiàn),在關(guān)節(jié)滑液中存在的軟骨寡聚蛋白(COMP),在大關(guān)節(jié)的加速退變過(guò)程中顯著升高132,其含量變化可作為病情監(jiān)測(cè)的指標(biāo)。這些分子表達(dá)的改變說(shuō)明關(guān)節(jié)炎癥能加速關(guān)節(jié)破壞。骨性關(guān)節(jié)炎的病因尚不十分明確,遺傳、環(huán)境等因素,特別是老化過(guò)程,以及正常的磨損、慢性損傷、肥胖、飲食習(xí)慣等1#74#(總546) 中醫(yī)正骨2006年7月第18卷第7期子)1122;合成細(xì)胞因子IGF-1、TGF-B、PDGF、FGF、MBP與IL-10等1132,特別是IL-1和TNF-A,在軟骨降解中起到重要作用1132,軟骨基質(zhì)的正常結(jié)構(gòu)和功能依賴(lài)于合成代謝和分解代謝的

9、平衡,該平衡是由細(xì)胞因子來(lái)調(diào)控的,因此細(xì)胞因子對(duì)OA的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程具有重要作用1142。2.3.1 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)對(duì)OA的影響182 MMP是一類(lèi)廣泛存在于結(jié)締組織中結(jié)構(gòu)相似的蛋白酶家族?，F(xiàn)已被發(fā)現(xiàn)的有20種,按其被發(fā)現(xiàn)的順序分為MMP120。在OA軟骨組織中,細(xì)胞外基質(zhì)的降解超過(guò)了其合成,導(dǎo)致軟骨基質(zhì)總量的減少和關(guān)節(jié)軟骨的破壞。此過(guò)程主要由蛋白酶活性升高所致,特別是基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)。研究表明,MMP1、MMP2、MMP3、MMP13、MMP14等多種MMP在OA患者軟骨組織中表102達(dá)升高19、。目前認(rèn)為,在有癥狀的OA中,滑膜炎普遍存在。3 參考文獻(xiàn)112 高仰賢.骨

10、性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的國(guó)內(nèi)研究進(jìn)展1J2.中醫(yī)正骨,2005,17(4):55.122 王玉泉,守敏,柴舉龍.蛋白多糖與骨性關(guān)節(jié)炎的研究1J2.中醫(yī)正骨,2005,17(4):60.132 王衛(wèi)國(guó),婁思權(quán),余華,等.TGFB-2轉(zhuǎn)染關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)研究1J2.中華骨科雜志,2003,23:434.142 俞強(qiáng),曹?chē)?guó)平,石仕元.得寶生關(guān)節(jié)腔沖洗玻璃酸鈉注射治療膝關(guān)節(jié)炎1J2.中醫(yī)正骨,2005,17(12):46.152 吳志宏,邱貴興.骨關(guān)節(jié)炎髕骨軟骨中Ò型膠原的表達(dá)和超微結(jié)構(gòu)研究1J2.中華骨科雜志,2005,17(12):46.162 鄧廉夫,柴本莆,齊進(jìn).損傷性和骨關(guān)節(jié)炎性滑膜細(xì)

11、胞成骨作用的體積研究1J2.中華骨科雜志,1997,25(5):311.172 蔡偉平,湯亭亭.骨關(guān)節(jié)炎的細(xì)胞生物學(xué)研究進(jìn)展1J2.國(guó)外醫(yī)學(xué)#骨科分冊(cè),2004,25:18.182 孫永生,婁思權(quán).骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病分子機(jī)制研究進(jìn)展1J2.中國(guó)骨與關(guān)節(jié)損傷雜志,2005,20(8):571.192 田華,黨耕町,婁思權(quán),等.基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑在軟骨細(xì)胞中的表達(dá)及其意義1J2.北京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),1999,31:189.1102 郭常安,陳崢嶸,張秀榮.骨性關(guān)節(jié)炎基質(zhì)金屬蛋白酶1、2、3及其抑制物的表達(dá)與軟骨退變的關(guān)系1J2.復(fù)旦學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2002,29:244.1112 金偉,陳廖斌.生

12、物自由基與骨性關(guān)節(jié)炎1J2.湖北預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2002,13:13.1122 田華,婁思權(quán),黨耕町,等.腫瘤壞死因子-A導(dǎo)致軟骨損傷的機(jī)制探討1J2.中華外科雜志,2000,38:76.1132 談志龍,邢國(guó)勝,李德達(dá),等.細(xì)胞因子對(duì)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞作用的研究1J2.骨與關(guān)節(jié)損傷雜志,2003,18(4):316.1142 程愛(ài)新.趨化素樣因子1(CKLF1)對(duì)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞增殖及代謝的影響1J2.北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2003,35:399.在炎癥刺激下,關(guān)節(jié)滑液中的MMP濃度迅速升高1102,與此同時(shí),MMP的抑制物TIMPs表達(dá)下降,更促進(jìn)了關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)的降解。而只有局部MMPs與TIMPs

13、形成動(dòng)態(tài)平衡才能維持軟骨正常的結(jié)構(gòu)和功能1102,MMPs與TIMPs動(dòng)態(tài)平衡失調(diào),導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨ECM中的Ò型膠原、蛋白多糖和彈力纖維等過(guò)度降解,從而使關(guān)節(jié)軟骨破壞、退變,因而是OA發(fā)生的基本環(huán)節(jié)。2.3.2 生物自由基與OA的發(fā)病 自由基是含有一個(gè)或多個(gè)未配對(duì)的電子、具有很強(qiáng)反應(yīng)活性的基團(tuán),可對(duì)氨基酸、多肽和蛋白質(zhì)進(jìn)行化學(xué)修飾,改變其結(jié)構(gòu)和功能,增加其對(duì)蛋白水解酶的敏感性,促進(jìn)其降解,使細(xì)胞膜發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化,成為許多疾病發(fā)生的基礎(chǔ)1112。自由基作用于膠原蛋白的氨基酸、脂鏈等,改變了膠原蛋白的一級(jí)解構(gòu),破壞其二級(jí)和三級(jí)解構(gòu);直接與透明質(zhì)酸反應(yīng),攻擊其中結(jié)合多糖的化學(xué)鍵,使透明質(zhì)酸發(fā)

14、生解聚和降解1112。由此說(shuō)明,生物自由基不僅可以破壞軟骨基質(zhì),而且損壞軟骨細(xì)胞,從而加速關(guān)節(jié)軟骨的損壞與退變?？赡茉贠A發(fā)病中起著重要作用。2.3.3 細(xì)胞因子與OA 由滑膜和軟骨細(xì)胞所產(chǎn)生的細(xì)胞因子:分解性細(xì)胞因子IL-1(白細(xì)胞介素-1)和TNF(細(xì)胞壞死因#病案報(bào)道#動(dòng)脈損傷術(shù)后并發(fā)深靜脈血栓形成1例山東省文登整骨醫(yī)院骨傷研究所(264400)蘇金平 程海濤 王晨霖 叢海波患者,女,54歲,因車(chē)禍傷及左側(cè)肢體疼痛,活動(dòng)受限3小時(shí)來(lái)診,查體神志清,面色白光白,表情淡漠,左小腿呈大理石花斑樣改變,感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能消失,足部蒼白,足背動(dòng)脈搏動(dòng)不能捫及。X線片示左脛骨平臺(tái)粉碎性骨折,左恥骨骨折。診

15、 斷 失血性休克,左脛骨平臺(tái)粉碎性骨折并動(dòng)脈損傷,左骨盆骨折治 療 急癥探查,術(shù)中見(jiàn)動(dòng)靜脈完全斷裂,斷端已血栓形成。首先將骨折簡(jiǎn)單固定后,膝關(guān)節(jié)稍屈曲將動(dòng)、靜脈直接端端吻合,吻合口通暢,關(guān)閉傷口,術(shù)后抗炎、抗凝、抗痙治療。術(shù)后左下肢血液循環(huán)好。于術(shù)后第8天出現(xiàn)左腹股溝區(qū)疼痛,觸及硬結(jié)且左大腿高度腫脹。彩超檢查示左髂股靜脈血栓形成。診斷為左下肢深靜脈血栓形成。征得病人家屬同意后,行下腔靜脈貝郎濾器放置血栓取出術(shù)。在硬膜外麻醉下首先于右股靜脈穿刺,分別引入導(dǎo)針、導(dǎo)絲,透視下將濾器置于S1下緣水平。濾器放置成功后于左腹股溝部取長(zhǎng)約8cm的縱弧形切口,探查到股靜脈并縱行剖開(kāi)3cm,見(jiàn)黑褐色黏稠醬樣血栓

16、溢出,尚未與血管壁粘連,用取栓導(dǎo)管自近端取出長(zhǎng)約15cm血栓,自遠(yuǎn)端取出約20cm血栓后,股靜脈回流通暢,給予縫,層關(guān)閉切口,無(wú)菌敷料包扎,護(hù)送病人回病房。采用中藥水蛭地龍湯口服,輔以尿激酶10萬(wàn)U靜脈點(diǎn)滴,每天2次,同時(shí)給ASP等進(jìn)行抗凝治療,并指導(dǎo)病人行主、被動(dòng)功能鍛煉。術(shù)后隨訪6個(gè)月,左下肢腫脹明顯減輕,彩超檢查見(jiàn)左髂股動(dòng)靜脈血流通暢,囑繼續(xù)口服抗凝藥以防復(fù)發(fā)。討 論 1946年Virchow提出深靜脈血栓形成三大因素:¹血流緩慢;º血管壁損傷;»血液高凝狀態(tài)。本病人術(shù)后絕對(duì)臥床,全身狀況差,血管處于舒張狀態(tài),血流緩慢,瘀滯。動(dòng)脈損傷后左小腿一度缺血,復(fù)通后出現(xiàn)再