腫瘤化療相關方面必備知識

1、.腫瘤化療輔助用藥的規(guī)范化應用腫瘤化療輔助用藥的規(guī)范化應用.抗癌化療藥物的不良反應抗癌化療藥物的不良反應 胃腸道反應 骨髓抑制 心、肺毒性 肝、腎功能損害 神經毒性 泌尿生殖系統毒性 皮膚粘膜損害 局部刺激、靜脈炎 過敏及其它的不良反應.化療不良反應的結果化療不良反應的結果 長期或暫時影響病人的生活質量 限制化療的劑量和療程 影響療效 嚴重者可危及生命.化療輔助用藥的研制開發(fā)化療輔助用藥的研制開發(fā) 預防和治療化療的不良反應 對化療藥的抗腫瘤作用不產生任何影響 安全，不增加病人的損害 使用方便 價格低廉 目前大多數化療輔助用藥的作用范圍都相對較小，僅作用于不良反應的某一特定方面.5-HT3 受體

2、拮抗劑受體拮抗劑 .癌癥患者對治療不良反應嚴重癌癥患者對治療不良反應嚴重性順序性順序(評分評分)不良反應 順序(評分) 不良反應 順序(評分)嘔吐 1(168) 持續(xù)疲勞 8(47)惡心 2(156) 失眠 9(40)脫發(fā) 3(108) 影響家庭/伴侶 10(39)顧慮將化療 4 (96) 影響工作/家務 11(34)在門診化療 5 (54) 焦慮/緊張 12(29)需接受注射 6 (53) 擾郁 13(26)呼吸短促 7(49) 體重下降 13(26)引自Coates, et al:Eur Cancer 1983,19:203-208.抗癌細胞毒藥物致吐的強度抗癌細胞毒藥物致吐的強度輕度 V

3、CR BUS CLB CTX(P.O) TSPA(10%)輕-中度 MTX100mg 5-FU/=1000mg ADM/=20mg(10-30%) Ara-c20mg BLM VP-16 MEL中度 CTX1000mg Ara-C202250mg VLB VM-26 L-ASP CCY MMC中-高度 DDP75mg/m2 DTIC/=500mg CTX=1000mg(60-90%) Ara-C2501000mg BCNU200mg CCNU/=75mgt MTX250mg PCZ高度 DDP/=75mg/m2 DTIC500mg CTX1000mg(90%) Ara-C1000mg BCNU

4、/=200mg HN2 CCNU/=60mg.常用抗癌藥致吐的持續(xù)時間常用抗癌藥致吐的持續(xù)時間 藥物 持續(xù)時間 DDP 172h DTIC 112h HN2 0.536h ADM 248h DNR 248h CTX 824h PCZ 824h MMC 172h ACD 1224h 亞硝脲類 224h.化療致惡心嘔吐的主要因素化療致惡心嘔吐的主要因素 抗癌藥的致吐性及劑量 性別，女性多見 嗜酒，酗酒者輕 以往化療史，首程化療者易控制 精神因素，焦慮擾郁者多見.遲發(fā)性嘔吐遲發(fā)性嘔吐 化療后24小時以后發(fā)生，往往持續(xù)24天，高峰期大約在4872小時，可能有2093%出現。 最常出現遲發(fā)性嘔吐的藥物：

5、DDP最明顯，含有IFO、CTX的方案亦常見到。.預期性嘔吐預期性嘔吐 以往經歷過多個療程的化療，尤其有過嚴重嘔吐及。 多由條件反射引起。 條件刺激：光線、味道、聲音、護士的衣著顏色。 可能有長期存在的現象(2年后仍可有50%病人持續(xù))。 發(fā)生率7080%。.止吐藥物的主要類型止吐藥物的主要類型 苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺(胃復安、Metoclopramide) 丁酰苯類：氟哌啶(Droperidol) 丁酰苯替代物：嗎丁啉(Domperidol) 吩噻嗪類：氯丙嗪(Chlorpromazine) 皮質固醇類：地塞米松(Dexamethasone)、甲基強的松(Methylpredinsole

6、ne) 苯駢二氮卓類：氯羥去甲安定(Lorazepam).化療化療腸細胞受損傷腸細胞受損傷5HT釋放釋放肝門靜脈肝門靜脈（5HT3受體）迷走神經受體）迷走神經（5HT3受受體）體） CTZ嘔吐中樞嘔吐中樞嘔吐嘔吐外外周周中中樞樞XX5-HT3受體拮抗劑的作用位點.5-HT3受體拮抗劑受體拮抗劑 藥名 商品名 Ondansetron Zofran Granisetron Kytril Tropisetron Novoban Batanopride Zacopride Azasetron Serotone Ramosetron Nasea.Ondansetron與與 Metoclopramide對

7、急性嘔吐有效率(CR+Major) Ondansetron(%) Metoclopramide(%) P值非.Ondansetron 與與Metoclopramide對遲發(fā)性嘔吐的有效率(%) Ondansetron Metoclopramide P值非.Kytril與與Zofran比較比較Kytril Zofran療效 作用時間長 作用時間短 適用于預防和治療 適用于預防劑量 線性劑量 非線性劑量 反應關系 反應關系 一次劑量 復雜/多次給藥 適于所有患者選擇性 高選擇性 5-HT拮抗劑 5-TH拮抗劑.Kytril(凱特瑞凱特瑞)對中度致吐化療止吐療效對中度致吐化療止吐療效 完全緩解 無效

8、Kytril(3mg) 80% * 6.2%*Zofran(8mg) 69% * 14.6%*Navoban(5mg) 75% 13.8%*N=130化療方案：中度致吐方案引自Jantumen et al.Eur J Cancer.1993:29A 12:1669-72.Kytril與與Zofran比較比較Kytril 3mg 1/日與Zofran 8mg 3/日療效相當 完全緩解率 Kytril 39%-46% Zofran 38%-40% N=309 化療方案：中度致吐方案引自A.Nobel,et al.Eur J Cancer.1994:Vol.30A,No.8:1083-88.Ramo

9、setron(Nasea 奈西雅奈西雅) 5-HT3受傳高選擇性拮抗劑，作用部位在腸道 對受體結合的抑制作用 ( 動物 ) 稍強于Ondansetron和Granisetron 作用迅速持久，T1/2 5小時 mg iv，mg，有效率67%，不用水服 不良反應：頭痛、頭重、腹瀉、身體熱感、舌麻、肝酶升高 無錐體外系反應(日本出之內).5-HT-3受體拮抗劑藥代動力學受體拮抗劑藥代動力學參數參數(健康志愿者健康志愿者)參數 Zofran Kytril NovobanCmax(mg/kg iv) (40ug/kg iv) (10mg iv) (8mg PO) (1mg PO)(mg/kg iv)

10、(40ug/kg iv) (主要代謝物) (8mg PO) (1mg PO) (較少代謝物)T1/2 小時 6.2小時 7-9小時 (8mg PO) (1mg PO) (主要代謝物).5-HT3受體拮抗劑的藥代動力受體拮抗劑的藥代動力參數參數(癌癥患者癌癥患者)參數 Zofran Kytril Novoban口服生物利用度 56% 無報道 52-66%蛋白結合率 70-76% 65% 59-71%尿中排出原形藥物 5% 12% 21-39%老人中CL下降 是 是 否肝功不良CL下降 是 是 是腎功不良CL下降 無報道 否 是.5-HT3受體拮抗劑的藥代動力受體拮抗劑的藥代動力學參數學參數(癌癥

11、患者癌癥患者)參數 Zofran Kytril NovobanCL L/h/kg 無報道(劑量) (40ug/kg iv) (1mg bid po)T1/2 無報道 9.0小時 無報道(劑量) (40ug/kg iv).Novoban Zofran Kytril比較比較化學結 吲哚環(huán) 吲哚并 異吲唑 與5-HT主環(huán)構特點 吡喃環(huán) 環(huán) 結構相同5-HT3受 8.81 8.07 8.42 親和力強體親和力分布容積 554 140 234 分布容積大消除半 8-12h 3h 3.9-8h 半衰期長衰期給藥次數 1/日 3-4/日 1/日 給藥次數少.5-HT3受體拮抗劑對急性嘔吐受體拮抗劑對急性嘔吐

12、和遲發(fā)性嘔吐的療效和遲發(fā)性嘔吐的療效 急性嘔吐 遲發(fā)性嘔吐有效率(%) 8090 50.5-HT3受體拮抗劑對中受體拮抗劑對中-重度致重度致嘔性化療止吐的療效嘔性化療止吐的療效5-HT3受體拮抗劑 完全控制率(%) 中度致嘔性 重度致嘔性 化療藥 化療藥Zofran 5089 4658Kytril 5076 4670Novoban 75+/- 4773Dolasetron 4483 4857.5-HT3受體受體+地塞米松地塞米松 止吐有效率：Zofran 64% Zofran+DXM 91% (p10 x 109為止。 G-CSF、GM-CSF不能與化放療同時應用。.CSFS的臨床研究 以腫瘤

13、療效 (RR、ST、TTP、QOL)及毒性和醫(yī)療費用為目的。 惡性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、神經母細胞瘤的相關研究。 GM-CSF調節(jié)免疫功能、抗微生物、抗腫瘤、抗炎、 促進創(chuàng)傷愈合的相關研究。. 氨磷訂氨磷訂 (Amifostine，Ethyol).Ethyol作用機制作用機制 AKP活化Ethyol WR1605 脫磷酸化基團 (含游離巰基) WR1605清除氧自由基、修復損傷的分子，并可與烷化劑、鉑類的活性基團結合保護正常組織。 腫瘤組織 PH低，AKP含量少活性低。 游離巰基在正常組織如骨髓、腎臟、唾液腺、心臟的濃度可達到腫瘤組織的100倍。.Ethyol的臨床應用的臨床

14、應用 減輕大劑量、多療程DDP化療行所致的腎毒性為本藥注冊的適應癥。 減輕血液學毒性尚有待證實。 減輕神經毒性和耳毒性，目前的臨床資料尚不支持用于預防DDP和紫杉類藥物的神經毒性和耳毒性。.Ethyol的不良反應的不良反應 低血壓 惡心、嘔吐、頭暈、熱感、輕度嗜睡、口腔金屬味 偶有過敏、低血鈣.Ethyol用法用法 劑量：910mg/m2 + NS 用法：患者臥床化療前30分鐘靜脈滴注 15分鐘，每35分鐘量一次血壓， 如出現明顯血壓下降需暫停輸注。 . 雙雙 膦膦 酸酸 鹽鹽.晚期惡性腫瘤骨轉移發(fā)生率晚期惡性腫瘤骨轉移發(fā)生率 乳腺癌 65-75% 前列腺癌 65-75% 甲狀腺癌 60% 宮

15、頸癌 50% 膀胱癌 42% 肺癌 30-40% 腎癌 20-25%.骨轉移類型骨轉移類型 溶骨性骨轉移：破骨細胞的骨吸收，表現為溶骨性病變，除原發(fā)的MM外，多為實體瘤的腺癌轉移而來 成骨性骨轉移：破骨細胞通過破壞骨表面準備位點為成骨細胞提供構建腫瘤的基礎 混合性骨轉移.骨轉移疼痛骨轉移疼痛 腫瘤相關因子釋放破骨細胞活性 溶骨性骨質破壞 疼痛介質：前列腺素、乳酸、白介素II TNF 腫瘤侵犯骨膜、周圍神經、軟組織.骨轉移的并發(fā)癥骨轉移的并發(fā)癥 頑固性疼痛 功能障礙 病理性骨折 脊髓壓迫 高鈣血癥.雙膦酸鹽藥理作用雙膦酸鹽藥理作用 OH OH 雙膦酸鹽為焦磷酸鹽類似物，以 (C) 一個碳原子取代

16、中間的氧原子使O= P- O -P =O 其能抵抗水解，一條側鏈的部分 羥基可使鈣離子晶體和骨質無機 OH OH 監(jiān)高度親和，另一側鏈的差別使 不同的雙膦酸鹽抗骨吸收的能力 焦磷酸鹽 不同.雙膦酸鹽的藥理作用雙膦酸鹽的藥理作用 雙膦酸鹽與骨有高度親合力 優(yōu)先轉運 骨形成或吸收加速部位 沉積 骨表面 破骨細胞攝取 抑制破骨細胞對骨小梁的溶解和破壞.雙膦酸鹽的藥理作用雙膦酸鹽的藥理作用 吸附在骨小梁表面 抑制破骨細胞前體轉化為成熟破骨細胞 破骨細胞活性 .不同類型的雙膦酸鹽不同類型的雙膦酸鹽通用名 專用名 相對強度 目前狀況Etidronate Didronel 1 FDA-O (PO)Clodr

17、onate Bonefos 10 FDA-HC(氯膦酸鈉) (骨膦) 已完成III期臨床研究Tiludronate Skelid 10 FDA-OPamidronate Aredia 100 FDA-B&MM(IV(帕米膦酸鈉) (阿可達) FDA-HC(IV)Alcdronate Fosamax 1000 FDA-O(PO)(阿倫膦酸鈉) (固邦)Ibandronate Bondronat 10000 已完成III期臨床研究 (邦助力)Zolcdronate (擇泰) 100000 已完成III朝臨床研究.帕米膦酸鈉在乳腺癌骨轉移病帕米膦酸鈉在乳腺癌骨轉移病人隨機臨床研究人隨機臨床研究 (n

18、=382)結果結果 帕米膦酸鈉帕米膦酸鈉 安慰劑安慰劑 P值值 90mg iv 1/月月 x 12出現第一次并發(fā)癥引自 N Engl J Med,1996,335:1785-1791.雙膦酸鹽在預防乳腺癌骨轉移雙膦酸鹽在預防乳腺癌骨轉移隨機、雙盲、安慰劑臨床研究隨機、雙盲、安慰劑臨床研究作者作者 藥物藥物 病例數病例數 結果結果 P值值Kanis 骨膦骨膦 133 骨骨M病例數少病例數少于于 對照組對照組(15/19 ) 無差異無差異Van Holtcn- 帕米膦酸帕米膦酸 124 第一次影像學出現第一次影像學出現Vcrzantvoort 二鈉二鈉 骨骨M的時間和轉的時間和轉移數目移數目， 二

19、組無明二組無明顯差異顯差異.雙膦酸鹽類藥物臨床應用雙膦酸鹽類藥物臨床應用 對總生存沒有影響，可減少由于骨轉移引起的并發(fā)癥 (病理性骨折、骨折所致脊髓壓迫、疼痛、高鈣血癥) 有骨ECT異常，而無影像學確診骨破壞，無疼痛者不推薦應用；對僅有骨外其它器官轉移者不應使用 輔助治療研究結果很不一致，不推薦使用 可用于MM治療 尚不能代替目前癌痛的標準治療，三階梯止痛和局部放療.雙膦酸鹽的研究方向雙膦酸鹽的研究方向 明確開始治療和停止治療的臨床指征 用藥療程 明確作為輔助治療在預防骨轉移中的作用 與其它方法綜合治療骨轉移的應用.帕米膦酸鈉臨床研究(Hortobbagyl) 382例晚期溶骨性骨轉移乳腺癌

20、帕米膦酸鈉 安慰劑 P值首次出現骨M并發(fā)癥中位時間90mg iv 1/月x12 13.1m 7.0m 0.005 90mg iv 1月x24骨M并發(fā)癥比例 43% 56% 疼痛程度改善 體力狀況評分改善 .口服氯磷酸鈉臨床研究口服氯磷酸鈉臨床研究(Patterson) 氯磷酸鈉 安慰劑 P值 (1600mg po)各種晚期腫瘤骨轉移病人隨機雙盲安慰劑對照.雙膦酸鹽的不良反應雙膦酸鹽的不良反應 體溫升高，流感樣癥狀 一過性疼痛，一過性肌病、關節(jié)病 胃腸道反應 腎功損害 注射局部疼痛. 美美 斯斯 鈉鈉 ( Mesna ).Mesna藥理作用藥理作用尿路保護劑預防IFO、CTX的出血性膀胱炎 血漿

21、中氧化 Mesna Dimesna Mesna、Dimesna具有很強的親水性，尿路中濃度高 游離 Mesna 磺酸基團 結合 結合丙烯醛 4-羥基-Oxazaphophorine代謝物 磷酸異惡唑代謝物的解毒劑.Mesna臨床應用臨床應用 不影響IFO、CTX的療效 與IFO聯合應用：分別在IFO用藥的0,4,8小時靜脈推注IFO劑量的20%。若IFO持續(xù)輸注，IFO前靜推20%，余40%持續(xù)輸注到IFO結束1224小時間 與HD-CTX g/m2)聯合應用：Mesna總劑量為CTX的40%，分別在CTX前、后3,6,9小時靜脈推注 既往有CTX出血性膀胱炎史或盆腔接受過放療患者 .白白 介

22、介 素素-11 (rhIL-11).血小扳生長因子血小扳生長因子 促血小扳生長素(TPO) 干細胞因子(c-kit片段) 白細胞介素1,3,6,11 GM-CSF.IL-11生物學特性生物學特性 由原始骨髓基質細胞系產生 刺激原始造血干細胞生長 促進巨噬細胞前體細胞的分化成熟 緩解骨髓抑制血小板減少，促進血小板計數恢復 1997年美國FDA批準上市，商品名：Nemega.rhIL-11臨床研究臨床研究 93例第1周期化療需輸注Pt者隨機分3組 rhIL-11 50g/kg、25 g/kg、安慰劑 50 g/kg組需再次輸注血小板為9/17，安慰劑組高達27/28 (p5萬/mm2化療方案：CTX 3200mg/m2 ，ADM75mg/m2 全部用G-CSF支持.rhIL-11不良反應不良反應 水鈉潴留：周圍水腫、嚴重可有胸水、腹水、心包積液，水鈉潴留可致血紅蛋白、血色素不降