肺癌靶向治療耐藥后

1、.2013中國(guó)肺癌高峰論壇共識(shí)解讀中國(guó)肺癌高峰論壇共識(shí)解讀王佳蕾王佳蕾?gòu)?fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院.靶向治療靶向治療:12個(gè)月個(gè)月中位生存期（月）中位生存期（月）1970s1980s1990s2010s肺癌治療征程肺癌治療征程含鉑雙藥含鉑雙藥 (三代化療藥三代化療藥):810 個(gè)月個(gè)月024681012中位 PFS (月)EGFR TKITKI化療亞洲IPASS吉非替尼9.56.3OPTIMAL厄洛替尼13.74.6日本W(wǎng)JTOG 3405吉非替尼8.45.3NEJSG 002吉非替尼10.85.4歐洲EURTAC厄洛替尼10.45.1.疾病進(jìn)展之后呢。疾病進(jìn)展之后呢。2013年肺

2、癌高峰論壇：年肺癌高峰論壇：肺癌靶向治療耐藥的分子生物學(xué)機(jī)制靶向治療耐藥處理的臨床策略靶向治療耐藥后EGFR-TKIs的使用策略.EGFR TKI耐藥的分子機(jī)制耐藥的分子機(jī)制Sequist, et al. Sci Transl Med 2011未知的機(jī)制未知的機(jī)制(30%)T790M(49%)MET 擴(kuò)增擴(kuò)增(5%)PIK3CA(5%)SCLC 轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化(14%)EGFR 擴(kuò)增擴(kuò)增* T790M cMET BIM SCLC轉(zhuǎn)化 EGFR-EML4ALK雙突變 異質(zhì)性和混合療效.BIM與原發(fā)性耐藥相關(guān)與原發(fā)性耐藥相關(guān)?Ng KP, et al. Nature Medicine 2012; 18(

3、8):521.00.250.500.751.000104050602030無(wú)BIM多態(tài)性 (n=115)：中位11.9個(gè)月有BIM多態(tài)性(n=26)：中位6.6個(gè)月P=0.0027時(shí)間時(shí)間 ( (月月) )PFS一種常見(jiàn)的BIM缺失多態(tài)性調(diào)節(jié)原發(fā)耐藥以及并且在TKI治療后療效不佳.BIM與原發(fā)性耐藥相關(guān)與原發(fā)性耐藥相關(guān)?09182736450.00.20.40.60.81.0G1：厄洛替尼+BIM低/中 (n=26)：中位7.2個(gè)月G2：厄洛替尼+BIM高 (n=16)：中位12.9個(gè)月G3：化療+BIM低/中 (n=27)：中位5.5個(gè)月G4：化療+BIM高 (n=14)：中位5.8個(gè)月P=

4、0.0007時(shí)間時(shí)間 (月月)PFSRosell R, et al. 2012 ESMO Abstract LBA31EURTAC研究研究.EGFR TKI耐藥處理共識(shí)耐藥處理共識(shí)(1) EGFR突變型肺癌，建議檢測(cè)突變型肺癌，建議檢測(cè)BIM和和L747S，以發(fā)，以發(fā)現(xiàn)原發(fā)耐藥患者。共識(shí)級(jí)別：現(xiàn)原發(fā)耐藥患者。共識(shí)級(jí)別：3.什么是什么是T790?EGFR野生型：外顯子20中第790個(gè)氨基酸位點(diǎn)是蘇氨酸（T）EGFR突變型：蘇氨酸中第二個(gè)堿基由C突變?yōu)門(mén)T790突變：790位點(diǎn)蘇氨酸被甲硫氨酸（G）替代T790突變改變了ATP的親和性，導(dǎo)致EGFR-TKI不能有效阻斷信號(hào)產(chǎn)生耐藥.T790突變與耐

5、藥相關(guān)突變與耐藥相關(guān)? T790M突變與TKI耐藥相關(guān)： TKI耐藥患者中T790M突變率44%-86%，平均突變率為50% T790M突變“獲得性/選擇性”? 兩者皆有可能 T790M突變有預(yù)測(cè)價(jià)值? T790突變豐度可預(yù)測(cè)療效 T790突變有預(yù)后價(jià)值? 攜帶T790突變預(yù)后更好 T790突變存在異質(zhì)性 決定了臨床處置的復(fù)雜性.Cancer Cell 2010; Vol 17:77-88 CMET擴(kuò)增與耐藥相關(guān)擴(kuò)增與耐藥相關(guān)?患者治療前后CMET的變化.SCLC轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化 表型轉(zhuǎn)化 伴有EGFR基因突變現(xiàn)象細(xì)胞異質(zhì)性分子機(jī)制本質(zhì)SCLC和NSCLC-Adeno來(lái)源于共同的多能干細(xì)胞；至少部分S

6、CLC來(lái)源于攜帶EGFR基因突變和TTF-1(+)的Adeno腫瘤干細(xì)胞P53Rb1.EGFR和和ALK雙突變雙突變 - 罕見(jiàn)，但存在罕見(jiàn)，但存在 至今文獻(xiàn)報(bào)道至今文獻(xiàn)報(bào)道11例病例：例病例：患者患者病理類(lèi)型病理類(lèi)型期期EGFR 突變突變ALK融合融合手術(shù)手術(shù)參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)EGFR-TKIALK抑制劑抑制劑1腺癌IVL747-E749缺失; A750PFISH+IHC+NALee,2012PDPR,9mo2腺鱗癌IVE746-A750缺失FISH+根治性Tiseo,2011PDNA3腺癌IVE746-A750缺失RT-PCR+NAKuo, 2010PR,7moNA4未知UNL858RFISH

7、+IHC-UNSasaki,2011PR,9moNA5未知UNE746-A750缺失FISH+IHC-UNSasaki,2011PR,5+moNA6腺癌IV外顯子19缺失FISH+根治性Popat,2011CR,25moNA.EGFR和和ALK：雙基因突變雙基因突變? 還是腫瘤異質(zhì)性還是腫瘤異質(zhì)性?單一細(xì)胞單一細(xì)胞EGFR 突變突變EML-4-ALKEGFR 突變突變EML-4-ALK腫瘤異質(zhì)性腫瘤異質(zhì)性EGFR耐藥：繼發(fā)ALK陽(yáng)性ALK耐藥：繼發(fā)EGFR通路激活繼發(fā)EGFR擴(kuò)增新的致癌驅(qū)動(dòng)基因的出現(xiàn)，如EGFR突變等.EGFR TKI耐藥處理共識(shí)耐藥處理共識(shí)(2) 對(duì)對(duì)EGFR TKIs耐藥

8、的突變型肺癌，建議重新活檢耐藥的突變型肺癌，建議重新活檢已明確耐藥的分子機(jī)制，鼓勵(lì)患者參加相應(yīng)的臨已明確耐藥的分子機(jī)制，鼓勵(lì)患者參加相應(yīng)的臨床試驗(yàn)。共識(shí)級(jí)別：床試驗(yàn)。共識(shí)級(jí)別：2A.克服克服EGFR TKI耐藥：正在進(jìn)行中的研究耐藥：正在進(jìn)行中的研究機(jī)制機(jī)制策略策略臨床研究臨床研究 (例例)T790MEGFR抑制劑的聯(lián)合T-790M特異性TKIMET+PI3K抑制劑Hsp90抑制劑阿法替尼+西妥昔單抗CO-1686, AP26113GDC-0973+GDC-0941AUY922C-MET擴(kuò)增EGFR+c-MET抑制劑厄洛替尼+克唑替尼Dacomitinib+克唑替尼SCLC轉(zhuǎn)化鉑類(lèi)/依托泊苷+

9、/-EGFR TKI無(wú)PIK3CAEGFR+PI3K抑制劑吉非替尼+BKM120厄洛替尼+GDC-0941未知EGFR抑制劑聯(lián)合Hsp90抑制劑阿法替尼+西妥昔單抗厄洛替尼+AUY922.靶向治療靶向治療耐藥處理的臨床策略耐藥處理的臨床策略.EGFR-TKI獲得性耐藥的定義獲得性耐藥的定義 EGFR TKI單藥的治療單藥的治療 存在存在EGFR敏感突變敏感突變 或客觀臨床獲益或客觀臨床獲益 疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展(RECIST標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn))腫瘤評(píng)價(jià)SD(大于6個(gè)月)腫瘤評(píng)價(jià)CR或PRJackman DM et al; J Clin Oncol. 2010; 28(2):357-60.RECIST標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)

10、 疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展(PD)的定義的定義 靶病灶長(zhǎng)徑總和增加靶病灶長(zhǎng)徑總和增加20% 且最長(zhǎng)徑絕對(duì)值增加且最長(zhǎng)徑絕對(duì)值增加5mm以上以上.RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的局限性標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的局限性 針對(duì)腫瘤大小進(jìn)行評(píng)估針對(duì)腫瘤大小進(jìn)行評(píng)估 與化療藥物作用機(jī)制不同的是，一些靶向藥物通過(guò)抑制血與化療藥物作用機(jī)制不同的是，一些靶向藥物通過(guò)抑制血管供給或腫瘤生長(zhǎng)發(fā)揮其抗腫瘤作用，而不是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)管供給或腫瘤生長(zhǎng)發(fā)揮其抗腫瘤作用，而不是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡胞死亡-Cytostatic 早期腫瘤大小改變不顯著早期腫瘤大小改變不顯著 腫瘤體積雖無(wú)明顯變化，但腫瘤內(nèi)部血供減少，腫瘤小結(jié)節(jié)也減少腫瘤體積雖無(wú)明顯變化，但腫瘤內(nèi)部血供

11、減少，腫瘤小結(jié)節(jié)也減少 腫瘤腫脹、出血、壞死可能表現(xiàn)為腫瘤體積暫時(shí)性增大腫瘤腫脹、出血、壞死可能表現(xiàn)為腫瘤體積暫時(shí)性增大 某些腫瘤體積縮小，但內(nèi)部已經(jīng)發(fā)生局灶性進(jìn)展某些腫瘤體積縮小，但內(nèi)部已經(jīng)發(fā)生局灶性進(jìn)展J Clin Oncol, 2006, 24(20),3245-3251.RECIST PD治療失敗治療失敗,停藥停藥?100133PD33% increase from baseline33% increase1001007525% decrease33% increase0% reduction from baselineSD100152085% reduction33% increas

12、e80% reduction from baselinePRPDOu Drug Des Devel Ther 2011; 5: 471-4851001585% reduction85% reduction from baseline, new lesionPRPD15.RECIST PD治療失敗治療失敗,停藥停藥?Yes! 適用于最佳療效為適用于最佳療效為PD的患者的患者 早期早期PD病人病人(3月內(nèi)月內(nèi))No! 適用于適用于EGFR繼發(fā)性耐藥患者繼發(fā)性耐藥患者 綜合考量綜合考量-RECIST+臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)+體能狀態(tài)體能狀態(tài) PD-緩慢緩慢PD和和Oligo PD. MSKCC研究：研究：

13、EGFR Mut+ NSCLCEGFR-TKI停藥后可出現(xiàn)停藥后可出現(xiàn)“disease flare”EGFR TKIPD獲得性耐藥721天清洗期臨床研究61例患者14例患者疾病爆發(fā)47例完成清洗期中位19個(gè)月Chaft, et al. Clin Cancer Res 201123%在清洗期內(nèi)住院或死亡.PD后繼續(xù)使用后繼續(xù)使用EGFR TKIs: 令人鼓舞的數(shù)據(jù)令人鼓舞的數(shù)據(jù)nPD 后治療方法后治療方法結(jié)果結(jié)果回顧機(jī)構(gòu)內(nèi)數(shù)據(jù)庫(kù)178化療+厄洛替尼 vs 化療 繼續(xù)使用厄洛替尼ORR和PFS獲益日本患者的回顧性分析2 335吉非替尼 vs 不用吉非替尼繼續(xù)使用吉非替尼OS獲益日本患者的回顧性分析

14、3 64EGFR TKI vs 化療繼續(xù)使用EGFR TKIOS獲益1. Goldberg, et al. ASCO 20122. Namba, et al. ESMO 2012; 3. Nishie, et al. J Thorac Oncol 2012.獲得性耐藥和重新使用獲得性耐藥和重新使用EGFRTKI的理論基礎(chǔ)的理論基礎(chǔ)敏感細(xì)胞敏感細(xì)胞耐藥細(xì)胞耐藥細(xì)胞Adapted from Oxnard, et al. Clin Cancer Res 2011 and Sequist, et al. Sci Transl Med 2011初始緩解初始緩解PDEGFR TKI二次緩解二次緩解疾病復(fù)發(fā)

15、疾病復(fù)發(fā)腫瘤負(fù)荷腫瘤負(fù)荷停藥停藥重新使用重新使用EGFR TKI化療化療?不可逆不可逆 EGFR TKI?繼續(xù)繼續(xù)EGFR TKI?.晚期非小細(xì)胞肺癌晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR-TKI臨床失敗模式與后續(xù)管理臨床失敗模式與后續(xù)管理研究人群研究人群分組因素分組因素疾病控制時(shí)間腫瘤負(fù)荷演變靶病灶VDI (volume doubling time)非靶病灶評(píng)分 (1-4分)：原有病灶、胸腔內(nèi)新發(fā)、胸腔外新發(fā)、新發(fā)惡性胸水，任一進(jìn)展記為1分臨床癥狀6項(xiàng)0分：無(wú)癥狀1分：癥狀穩(wěn)定2分：任一癥狀?lèi)夯蛐掳l(fā)Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.120例

16、臨床研究的患者107例臨床實(shí)踐的患者227例III/IV期NSCLC患者.EGFR-TKI治療后三種臨床失敗模式治療后三種臨床失敗模式57.3%(130/227)24.2%(55/227)18.5%(42/227)爆發(fā)進(jìn)展:緩慢進(jìn)展局部進(jìn)展 疾病控制3個(gè)月 與以往評(píng)估相比，腫瘤負(fù)荷快速增加 癥狀評(píng)分達(dá)到2 疾病控制6個(gè)月 與以往評(píng)估相比，腫瘤負(fù)荷輕微增加 癥狀評(píng)分達(dá)到1 疾病控制3個(gè)月 孤立性顱外進(jìn)展或顱內(nèi)進(jìn)展 癥狀評(píng)分達(dá)到1Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.不同失敗模式的生存分析不同失敗模式的生存分析N中位中位(月月)P爆爆發(fā)發(fā)

17、1309.3緩緩慢慢4212.90.007局局部部559.2N中位中位P爆爆發(fā)發(fā)13017.1緩緩慢慢4239.40001局局部部5523.101020304050020406080100020406080100020406080100時(shí)間 (月)時(shí)間 (月)無(wú)進(jìn)展生存率 總生存率 總生存率 (%) 無(wú)進(jìn)展生存率 (%) Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.不同失敗模式的臨床治療模式不同失敗模式的臨床治療模式EGFR-TKI治療NSCLC失敗爆發(fā)進(jìn)展化療緩慢進(jìn)展 局部進(jìn)展持續(xù)TKI治療持續(xù)TKI治療+局部治療Yang JJ, et

18、al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.對(duì)于緩慢進(jìn)展的患者：對(duì)于緩慢進(jìn)展的患者：101例例EGFR突變患者接受一線突變患者接受一線EGFR-TKI后：后： 56例患者在數(shù)據(jù)鎖定時(shí)發(fā)生例患者在數(shù)據(jù)鎖定時(shí)發(fā)生PD 49例（例（88%）患者繼續(xù)接受）患者繼續(xù)接受TKI治療治療 31/32例靶病灶增大例靶病灶增大 13/16例：新病灶出現(xiàn)例：新病灶出現(xiàn) 5/6例：同時(shí)發(fā)生例：同時(shí)發(fā)生 0/2例：非靶病灶進(jìn)展例：非靶病灶進(jìn)展 從從PD到停止到停止TKI治療時(shí)間為個(gè)月治療時(shí)間為個(gè)月Lung Cancer. 2013 Mar;79(3):283-8.正在進(jìn)行的研究正在進(jìn)行的

19、研究ASPIRATION：優(yōu)化治療持續(xù)時(shí)間：優(yōu)化治療持續(xù)時(shí)間EGFR突變的晚期NSCLC根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷為PD根據(jù)醫(yī)生判斷*為PDEGFR TKIEGFR TKIPFS 1PFS 2醫(yī)生判斷：癥狀進(jìn)展、多處進(jìn)展、對(duì)主要器官產(chǎn)生危險(xiǎn)等.PI: K Park泛亞洲研究N=204入組129例. 對(duì)對(duì)EGFR TKIs繼發(fā)耐藥的無(wú)癥狀緩慢進(jìn)展突變型繼發(fā)耐藥的無(wú)癥狀緩慢進(jìn)展突變型肺癌，建議繼續(xù)使用肺癌，建議繼續(xù)使用EGFR TKIs。共識(shí)級(jí)別：。共識(shí)級(jí)別：2BEGFR TKI耐藥處理共識(shí)耐藥處理共識(shí)(3).獲得性耐藥的局部治療：獲得性耐藥的局部治療：MSKCC經(jīng)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)184顱外PD患者(7+年)

20、中，18例接受局部治療排除CNS PD自局部治療時(shí)間中位TTP：10個(gè)月中位至新的全身治療時(shí)間：22個(gè)月中位OS：41個(gè)月Yu HA, et al. 2012 ASCO Abstract 7527.局部治療方法N=18肺15 射頻消融(RFA)2 放療2 肺葉切除7 楔形切除1 全肺切除3淋巴結(jié)放療 (縱隔/鎖骨上)1腎上腺切除200012243648206040801002040608010012243648600時(shí)間 (月)時(shí)間 (月)無(wú)進(jìn)展生存率 總生存率 PFS (%)OS (%).局部治療聯(lián)合持續(xù)局部治療聯(lián)合持續(xù)TKI治療寡進(jìn)展患者治療寡進(jìn)展患者 來(lái)自科羅拉多大學(xué)的來(lái)自科羅拉多大學(xué)的

21、65例例致癌基因驅(qū)動(dòng)癌癥致癌基因驅(qū)動(dòng)癌癥 (EGFR突變或突變或ALK陽(yáng)性陽(yáng)性) 所有患者接受所有患者接受EGFR TKI或克唑替尼或克唑替尼 PFS 1定義為進(jìn)展定義為進(jìn)展4個(gè)部位個(gè)部位 所有侵犯部位均給予局部消融治療和持續(xù)所有侵犯部位均給予局部消融治療和持續(xù)TKI治療治療 PFS 2定義為自局部治療起至二次進(jìn)展的時(shí)間定義為自局部治療起至二次進(jìn)展的時(shí)間.首先進(jìn)展部位NPFS1(95% CI)PFS2(95% CI)CNS和/或eCNS259.8個(gè)月8.8 13.86.2個(gè)月3.7 8.0接受局部消融治療和持續(xù)接受局部消融治療和持續(xù)TKI治療患者的治療患者的PFSPFS1: 9.8mPFS1

22、+ PFS2: 9.8m+6.2m0255075100061218243036時(shí)間 (月)PFS (%). 表現(xiàn)為孤立進(jìn)展的表現(xiàn)為孤立進(jìn)展的EGFR TKIs繼發(fā)耐藥，建議在繼發(fā)耐藥，建議在繼續(xù)使用繼續(xù)使用EGFR TKIs的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用局部治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用局部治療。局部治療選擇以最小創(chuàng)傷為原則。共識(shí)級(jí)別：。局部治療選擇以最小創(chuàng)傷為原則。共識(shí)級(jí)別：2BEGFR TKI耐藥處理共識(shí)耐藥處理共識(shí)(4).吉非替尼治療失敗后兩種模式的吉非替尼治療失敗后兩種模式的OS比較比較Song Z, et al. Chin Med J 2011; 124(15):2279-2283.(8.5m vs. 4.

23、2m, P=0.146)1.00.80.60.40.205101520時(shí)間 (月)再次給藥前無(wú)治療再次給藥前有治療生存率.化療化療 厄洛替尼治療獲得性耐藥的患者厄洛替尼治療獲得性耐藥的患者化療化療+厄洛替尼厄洛替尼(N=34)化療化療(n=44)OR/HR95%CI; P值值ORR (%)4118OR 0.20 (0.05-0.78)0.02中位PFS (月)4.44.2HR 0.79 (0.48-1.29)0.34Goldberg SB et al. 2012 ASCO Abstract 7524. EGFR-TKI存在獲得性耐藥存在獲得性耐藥 (Jackman標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)) 的患者接受的患者接受后續(xù)化療或化療后續(xù)化療或化療+厄洛替尼治療厄洛替尼治療 化療必須在化療必須在EGFR-TKI停藥的停藥的4周內(nèi)啟動(dòng)周內(nèi)啟動(dòng) 由獨(dú)立評(píng)估者對(duì)治療