第三章立體化學(xué)與手性合成

1、第三章第三章 立體化學(xué)與手性合成立體化學(xué)與手性合成Outline 引言引言 立體化學(xué)基本概念立體化學(xué)基本概念 手性合成手性合成對(duì)對(duì) 稱稱 之之 美美Introduction同分異構(gòu)構(gòu)造異構(gòu)碳鏈（碳架）異構(gòu)官能團(tuán)位置異構(gòu)官能團(tuán)異構(gòu)互變異構(gòu)立體異構(gòu)構(gòu)型異構(gòu)構(gòu)象異構(gòu)順反異構(gòu)光學(xué)異構(gòu)對(duì)稱對(duì)稱 VS 不對(duì)稱不對(duì)稱不不 對(duì)對(duì) 稱稱 之之 美美不對(duì)稱性是生物體的普遍現(xiàn)象，生不對(duì)稱性是生物體的普遍現(xiàn)象，生物的外在美和內(nèi)在美，皆源于不對(duì)稱性！物的外在美和內(nèi)在美，皆源于不對(duì)稱性！ 外在不完全對(duì)稱性外在不完全對(duì)稱性： 一雙手、兩條腿、一對(duì)耳朵、兩只眼睛，左右對(duì)稱！ 左腳接觸地面的面積大于右腳； 有的人一只眼睛雙眼皮

2、，另一只眼睛單眼皮； 兩條眉毛一高一低； 微笑時(shí)一邊有酒窩，另一邊卻沒有。 內(nèi)部不對(duì)稱：內(nèi)部不對(duì)稱： 心臟偏左，肝臟在右側(cè)，脾臟在左側(cè)； 左支氣管細(xì)長，右支氣管又粗又短； 左右腦結(jié)構(gòu)功能的不盡相同； 左肺三個(gè)肺葉，右肺兩個(gè)。手手哪只手寫字？哪只手拿筷子吃飯？哪只手寫字？哪只手拿筷子吃飯？生活用具多為右手而設(shè)計(jì)？（剪刀、鐮刀）生活用具多為右手而設(shè)計(jì)？（剪刀、鐮刀）兩手能夠在空間上完全重合嗎？兩手能夠在空間上完全重合嗎？ 如人的左右手一樣，在空間上不能疊合，卻能互為鏡像的如人的左右手一樣，在空間上不能疊合，卻能互為鏡像的屬性，稱之為屬性，稱之為“手性手性”?！笆中允中浴?” (chirality)

3、一詞源于希臘語的一詞源于希臘語的“手手” ” ( (cheir) )，指左手與右手的差異特征。，指左手與右手的差異特征。 手性手性是三維物體的基本屬性。如果一個(gè)物體不能與其鏡像重是三維物體的基本屬性。如果一個(gè)物體不能與其鏡像重合，該物體就稱為合，該物體就稱為手性物體手性物體。 手是手性的。手是手性的。 手性及手性物質(zhì)只有兩類：左手性和右手性或左旋與右旋。手性及手性物質(zhì)只有兩類：左手性和右手性或左旋與右旋?！笆中允中浴?(chirality) 從從宇宙宇宙到到地球地球，從，從化學(xué)化學(xué)到到生物學(xué)生物學(xué)，及，及日常生日常生活活中幾乎處處都有手性、手性物質(zhì)的存在。中幾乎處處都有手性、手性物質(zhì)的存在。

4、世界是手性的，手性無處不在世界是手性的，手性無處不在！ 宇宙宇宙是非對(duì)稱的是非對(duì)稱的，如果把構(gòu)成太陽系的全部物，如果把構(gòu)成太陽系的全部物體置于一面跟隨著它們的鏡子面前，鏡子中的影像體置于一面跟隨著它們的鏡子面前，鏡子中的影像不能和實(shí)體重合。不能和實(shí)體重合。生命生命由非對(duì)稱作用所主宰由非對(duì)稱作用所主宰。我能預(yù)見，所有生物物種在其結(jié)構(gòu)上、在其外部形我能預(yù)見，所有生物物種在其結(jié)構(gòu)上、在其外部形態(tài)上，究其本源態(tài)上，究其本源都是宇宙非對(duì)稱性的產(chǎn)物都是宇宙非對(duì)稱性的產(chǎn)物。Louis Pasteur法國化學(xué)家巴斯頓法國化學(xué)家巴斯頓太陽系太陽系的所有行星自轉(zhuǎn)和的所有行星自轉(zhuǎn)和公轉(zhuǎn)都是按照公轉(zhuǎn)都是按照右旋右旋方

5、向旋方向旋轉(zhuǎn)的，稱為轉(zhuǎn)的，稱為右手定則右手定則！颶風(fēng)和臺(tái)風(fēng)的螺旋手性特征颶風(fēng)和臺(tái)風(fēng)的螺旋手性特征植物學(xué)植物學(xué)中的手性特征中的手性特征絕大部分攀緣植物是沿著主干往絕大部分攀緣植物是沿著主干往右纏繞右纏繞的，但也的，但也有少部分是往左纏繞的。有少部分是往左纏繞的。右旋右旋 左旋左旋啤酒花啤酒花金銀花金銀花昆明雞血藤昆明雞血藤長瓣兜蘭長瓣兜蘭花兩側(cè)長瓣的螺旋是左右對(duì)稱的，右側(cè)是左旋，左側(cè)是右旋花兩側(cè)長瓣的螺旋是左右對(duì)稱的，右側(cè)是左旋，左側(cè)是右旋 大麥葉子的右旋幾率是左旋的大麥葉子的右旋幾率是左旋的17.5倍倍貝類貝類較普遍的方向是較普遍的方向是右旋右旋 左旋幾率為百萬分之一左旋幾率為百萬分之一葡萄園

6、蝸牛葡萄園蝸牛(vineyard snail), 右旋右旋:左旋左旋 = 20000:1 天然的糖（來自甘蔗或甜菜），都天然的糖（來自甘蔗或甜菜），都是右旋的。人工合成左旋糖只有甜是右旋的。人工合成左旋糖只有甜味不產(chǎn)生熱量，因?yàn)槲覀兩眢w里的味不產(chǎn)生熱量，因?yàn)槲覀兩眢w里的代謝酶，只接受自然界里的右旋糖。代謝酶，只接受自然界里的右旋糖。正因?yàn)闄C(jī)體不能消化吸收左旋糖，正因?yàn)闄C(jī)體不能消化吸收左旋糖，因此被用于糖尿病病人甜味劑。因此被用于糖尿病病人甜味劑。 日常生活日常生活中的手性中的手性運(yùn)動(dòng)場的逆時(shí)針跑向運(yùn)動(dòng)場的逆時(shí)針跑向90的人習(xí)慣于用右手。的人習(xí)慣于用右手。對(duì)于對(duì)于“口、日和田口、日和田”字型的道

7、字型的道路網(wǎng)，由左下角走到右上角，路網(wǎng)，由左下角走到右上角，你通常會(huì)選擇哪條道路呢？你通常會(huì)選擇哪條道路呢？彈彈 簧簧螺螺 栓栓藝術(shù)藝術(shù)中的手性與對(duì)稱美中的手性與對(duì)稱美 有機(jī)分子中的碳原子如有機(jī)分子中的碳原子如果連有四個(gè)不同的原子（或果連有四個(gè)不同的原子（或基團(tuán)），由于具有不同的空基團(tuán)），由于具有不同的空間排列形式，存在著一對(duì)立間排列形式，存在著一對(duì)立體異構(gòu)體，稱為鏡像異構(gòu)體。體異構(gòu)體，稱為鏡像異構(gòu)體。就象左右手一樣，看起來相就象左右手一樣，看起來相似，但不能重疊，稱為似，但不能重疊，稱為有機(jī)有機(jī)分子的手性分子的手性。 (-)-乳酸乳酸(R) (+)-乳酸乳酸 (S)有機(jī)化學(xué)有機(jī)化學(xué)中的手性中

8、的手性有機(jī)分子手性的發(fā)現(xiàn)有機(jī)分子手性的發(fā)現(xiàn)1848年，發(fā)現(xiàn)酒石酸兩種不同的存在形式：年，發(fā)現(xiàn)酒石酸兩種不同的存在形式： 左旋酒石酸和右旋酒石酸左旋酒石酸和右旋酒石酸巴斯頓把酒石酸晶體分巴斯頓把酒石酸晶體分開成兩個(gè)鏡像異構(gòu)體開成兩個(gè)鏡像異構(gòu)體 法國化學(xué)家巴斯頓法國化學(xué)家巴斯頓L.Pasteur, 18221895微生物學(xué)之父，著名化學(xué)家微生物學(xué)之父，著名化學(xué)家巴斯頓免疫法：巴斯頓免疫法： 炭疽病、狂犬病免疫法炭疽病、狂犬病免疫法 酒石酸存在于葡萄酒結(jié)晶物中。巴斯頓之前有許多科學(xué)家酒石酸存在于葡萄酒結(jié)晶物中。巴斯頓之前有許多科學(xué)家對(duì)酒石酸鹽類進(jìn)行了解，包括制備、分析、鑒定晶體形狀，如對(duì)酒石酸鹽類進(jìn)

9、行了解，包括制備、分析、鑒定晶體形狀，如畢歐發(fā)現(xiàn)天然酒石酸具有光學(xué)活性，而人工合成的酒石酸則沒畢歐發(fā)現(xiàn)天然酒石酸具有光學(xué)活性，而人工合成的酒石酸則沒有，而兩者物理性質(zhì)與化學(xué)性質(zhì)完全相同。有，而兩者物理性質(zhì)與化學(xué)性質(zhì)完全相同。 手性與生命現(xiàn)象手性與生命現(xiàn)象：氨基酸、糖、蛋白質(zhì)、：氨基酸、糖、蛋白質(zhì)、DNA都是手性的；都是手性的； 手性與人類健康手性與人類健康：“反應(yīng)停反應(yīng)?！笔录c事件與FDA手性藥物指導(dǎo)原手性藥物指導(dǎo)原則，藥物中近則，藥物中近50%具有手性，開發(fā)中的有具有手性，開發(fā)中的有2/3以上是手性的；以上是手性的； 手性與環(huán)境手性與環(huán)境：手性技術(shù)與手性產(chǎn)品符合綠色化學(xué)原則；：手性技術(shù)與手

10、性產(chǎn)品符合綠色化學(xué)原則； 手性與材料和信息科學(xué)手性與材料和信息科學(xué)：手性液晶顯示、手性傳感、手性：手性液晶顯示、手性傳感、手性分離等；分離等； 手性技術(shù)與國民經(jīng)濟(jì)手性技術(shù)與國民經(jīng)濟(jì)：巨大的手性藥物和手性化學(xué)品市場，：巨大的手性藥物和手性化學(xué)品市場，2003年年1600億美元，預(yù)計(jì)億美元，預(yù)計(jì)20102500億美元。國內(nèi)手性化億美元。國內(nèi)手性化學(xué)品、手性藥物及原料藥銷售額估計(jì)在學(xué)品、手性藥物及原料藥銷售額估計(jì)在200億，僅占醫(yī)藥億，僅占醫(yī)藥工業(yè)銷售額工業(yè)銷售額2751億的億的10%左右。左右。 手性技術(shù)壁壘手性技術(shù)壁壘：手性藥物安全規(guī)則與：手性藥物安全規(guī)則與WTO范圍內(nèi)手性技范圍內(nèi)手性技術(shù)的知識(shí)

11、產(chǎn)權(quán)問題。術(shù)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)問題。有機(jī)化學(xué)手性的有機(jī)化學(xué)手性的重要性重要性DNA生命的基本單元是蛋白質(zhì)，而構(gòu)成蛋白質(zhì)的生命的基本單元是蛋白質(zhì)，而構(gòu)成蛋白質(zhì)的天天然然氨基酸氨基酸都是都是L型型。天然的。天然的多糖多糖和組成和組成RNA及及DNA的的核糖核糖是是D型型。對(duì)稱性自發(fā)破缺現(xiàn)象！對(duì)稱性自發(fā)破缺現(xiàn)象！生物分子手性同一性生物分子手性同一性手性與生物及手性與生物及生命化學(xué)生命化學(xué)右旋分子是生命的克星？右旋分子是生命的克星？人體的左手性環(huán)境不能代謝右手性分子！我們所吃人體的左手性環(huán)境不能代謝右手性分子！我們所吃到的食物都是左手性的。到的食物都是左手性的。眼球黑而明亮到灰而混濁，氨基酸每年以眼球黑而明亮

12、到灰而混濁，氨基酸每年以0.15%的的速度從型變成型速度從型變成型.(.(生命老化之因生命老化之因? ?長生不老長生不老?)?)不對(duì)稱性是生物體的普遍現(xiàn)象！不對(duì)稱性是生物體的普遍現(xiàn)象！ 有人將對(duì)稱性自發(fā)破缺現(xiàn)象比喻為有人將對(duì)稱性自發(fā)破缺現(xiàn)象比喻為Abdus Salam(薩拉薩拉姆姆，1979年諾貝爾物理獎(jiǎng)獲得者年諾貝爾物理獎(jiǎng)獲得者)請(qǐng)客。吃飯前，服務(wù)員將請(qǐng)客。吃飯前，服務(wù)員將餐具布置于圓桌，各碟子間和相鄰碟子間的筷子都嚴(yán)格等餐具布置于圓桌，各碟子間和相鄰碟子間的筷子都嚴(yán)格等距離。入席時(shí)客人坐在碟子后，距兩邊筷子等距。假定所距離。入席時(shí)客人坐在碟子后，距兩邊筷子等距。假定所有客人無偏愛某只手拿筷

13、子的習(xí)慣，因此未開桌前該圓桌有客人無偏愛某只手拿筷子的習(xí)慣，因此未開桌前該圓桌體系是左右對(duì)稱的。突然某人先拿起左體系是左右對(duì)稱的。突然某人先拿起左(或右或右)邊筷子，結(jié)邊筷子，結(jié)果左右對(duì)稱性打破了。這一過程迅速影響全桌，最后人人果左右對(duì)稱性打破了。這一過程迅速影響全桌，最后人人都拿左都拿左(或右或右)邊筷子，結(jié)果左右對(duì)稱性打破了。邊筷子，結(jié)果左右對(duì)稱性打破了。 對(duì)稱性自發(fā)破缺對(duì)稱性自發(fā)破缺具有隨機(jī)性，無法解釋地球上各個(gè)蛋具有隨機(jī)性，無法解釋地球上各個(gè)蛋白質(zhì)和核酸都具有同一手性的事實(shí)?？磥肀仨毚嬖谝环N不白質(zhì)和核酸都具有同一手性的事實(shí)?？磥肀仨毚嬖谝环N不對(duì)稱驅(qū)動(dòng)力，才有可能解決這一難題。對(duì)稱驅(qū)動(dòng)力

14、，才有可能解決這一難題。手性的起源：手性的起源：薩拉姆規(guī)則薩拉姆規(guī)則手性起源與生命起源是同一個(gè)命題！手性起源與生命起源是同一個(gè)命題！我們從哪里來？將往哪兒去？我們從哪里來？將往哪兒去？撞擊論：撞擊論：地球上最初生命體的形成是由于大量撞擊地球的地球上最初生命體的形成是由于大量撞擊地球的天體天體給地球帶來了大量的有機(jī)物給地球帶來了大量的有機(jī)物，構(gòu)成了地球上生命的化學(xué)基礎(chǔ)，或，構(gòu)成了地球上生命的化學(xué)基礎(chǔ)，或者部分的手性特征者部分的手性特征通過薩拉姆規(guī)則帶來了地球的手性同一性通過薩拉姆規(guī)則帶來了地球的手性同一性。地外手性的發(fā)現(xiàn)：地外手性的發(fā)現(xiàn)： 1969年年9月月28日，在澳大利亞墜落的屬于日，在澳大

15、利亞墜落的屬于45億年前的默億年前的默奇森隕石奇森隕石(Murchison) 中，發(fā)現(xiàn)超過中，發(fā)現(xiàn)超過100種氨基酸種氨基酸及及14000多多種有機(jī)物種有機(jī)物，其中手性，其中手性氨基酸主要是氨基酸主要是L 型型占優(yōu)。同位素標(biāo)記表占優(yōu)。同位素標(biāo)記表明，這些有機(jī)物均非來自地球。明，這些有機(jī)物均非來自地球。這個(gè)結(jié)果和地球生命的結(jié)構(gòu)這個(gè)結(jié)果和地球生命的結(jié)構(gòu)正好吻合?？茖W(xué)家利用異纈氨酸與兩種原始地球上可能廣泛正好吻合。科學(xué)家利用異纈氨酸與兩種原始地球上可能廣泛存在的有機(jī)物發(fā)生反應(yīng)后，存在的有機(jī)物發(fā)生反應(yīng)后，產(chǎn)生了一種稱為蘇糖的糖類，其產(chǎn)生了一種稱為蘇糖的糖類，其中中D型的結(jié)構(gòu)也占優(yōu)型的結(jié)構(gòu)也占優(yōu)。米勒實(shí)

16、驗(yàn)米勒實(shí)驗(yàn): 1953年美國芝加哥大學(xué)研究生米勒年美國芝加哥大學(xué)研究生米勒(S. L. Miller，導(dǎo)師尤利，導(dǎo)師尤利H.C.Urey)完成完成名稱名稱 得率（得率（%） 名稱名稱 得率 （得率 （%） 甘氨酸甘氨酸 2.1 乙酸乙酸 0.51 丙氨酸丙氨酸 1.7 丙酸丙酸 0.66 天冬氨酸天冬氨酸 0.024 羥基乙酸羥基乙酸 1.9 谷氨酸谷氨酸 0.051 乳酸乳酸 1.6 -丙氨酸丙氨酸 0.76 -羥基丁酸羥基丁酸 0.34 -氨基丁酸氨基丁酸 0.34 琥珀酸琥珀酸 0.27 -氨基異丁酸氨基異丁酸 0.007 亞氨基二乙酸亞氨基二乙酸 0.37 肌氨酸肌氨酸 0.25 亞氨

17、基乙酸丙酸亞氨基乙酸丙酸 0.13 N-甲基丙氨酸甲基丙氨酸 0.07 脲脲 0.034 甲酸甲酸 4.0 N-甲基脲甲基脲 0.051 米勒實(shí)驗(yàn)結(jié)果：米勒實(shí)驗(yàn)結(jié)果：所得到的氨基酸都是非手性的！所得到的氨基酸都是非手性的！ Soai反應(yīng)是不對(duì)稱合成領(lǐng)域內(nèi)一個(gè)反應(yīng)是不對(duì)稱合成領(lǐng)域內(nèi)一個(gè)很著名很重要很令人震很著名很重要很令人震驚驚的反應(yīng)，日本化學(xué)家的反應(yīng)，日本化學(xué)家Kenso Soai首次發(fā)現(xiàn)而得名。首次發(fā)現(xiàn)而得名。1和和 2發(fā)生發(fā)生反應(yīng)得到反應(yīng)得到4，由于極少量手性源的引入會(huì)導(dǎo)致純手性產(chǎn)物的生成，由于極少量手性源的引入會(huì)導(dǎo)致純手性產(chǎn)物的生成，因此被稱為不對(duì)稱自催化反應(yīng)。因此被稱為不對(duì)稱自催化反應(yīng)

18、。 這些手性源可以是光學(xué)純度極低的不對(duì)稱分子、旋光性不同這些手性源可以是光學(xué)純度極低的不對(duì)稱分子、旋光性不同的手性的手性NaClO4、石英等。、石英等。 不對(duì)稱自催化不對(duì)稱自催化 最近，最近，Soai在在Science上又發(fā)表了一項(xiàng)新的研究結(jié)果：以合成上又發(fā)表了一項(xiàng)新的研究結(jié)果：以合成的結(jié)構(gòu)相同，分別含的結(jié)構(gòu)相同，分別含12C和和13C的兩種取代基的醇為手性源，獲得的兩種取代基的醇為手性源，獲得光學(xué)純產(chǎn)物。光學(xué)純產(chǎn)物。 地球上存在著地球上存在著12C的的1.11%的的13C，因此任何有機(jī)物都可以看成，因此任何有機(jī)物都可以看成是手性化合物，通過不對(duì)稱自催化而使世界充滿手性是手性化合物，通過不對(duì)稱

19、自催化而使世界充滿手性。 手性與人類健康手性與人類健康: : “反應(yīng)停反應(yīng)?！北瘎”瘎∩忱劝返纳忱劝返腟-異構(gòu)體可導(dǎo)致嚴(yán)重的致畸性異構(gòu)體可導(dǎo)致嚴(yán)重的致畸性 1957年年1962年，造成數(shù)萬年，造成數(shù)萬名嬰兒嚴(yán)重畸形。名嬰兒嚴(yán)重畸形。 進(jìn)一步研究表明，其致畸作進(jìn)一步研究表明，其致畸作用是由沙利度胺其中的一個(gè)用是由沙利度胺其中的一個(gè)異構(gòu)體（異構(gòu)體（S-異構(gòu)體異構(gòu)體）引起的，）引起的，而而R-構(gòu)型即使大劑量使用，構(gòu)型即使大劑量使用，也不會(huì)引起致畸作用。也不會(huì)引起致畸作用。NNHOOOONNHOOOO(S)-thalidomide(R)-thalidomide 原因出自代謝產(chǎn)物。原因出自代謝產(chǎn)物。

20、 S-(-)-沙立度胺的二酰亞胺進(jìn)行酶沙立度胺的二酰亞胺進(jìn)行酶促水解，生成鄰苯二甲酰亞胺基戊二酸，后者可滲入胎促水解，生成鄰苯二甲酰亞胺基戊二酸，后者可滲入胎盤，干擾胎兒的谷氨酸類物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槿~酸的生化反應(yīng)，盤，干擾胎兒的谷氨酸類物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槿~酸的生化反應(yīng)，從而干擾胎兒發(fā)育，造成畸胎。而從而干擾胎兒發(fā)育，造成畸胎。而R-(+)-異構(gòu)體不易與異構(gòu)體不易與代謝水解的酶結(jié)合，不會(huì)產(chǎn)生相同的代謝產(chǎn)物。代謝水解的酶結(jié)合，不會(huì)產(chǎn)生相同的代謝產(chǎn)物。NOO(S)NHOONOOCOOHCOOH在農(nóng)藥使用上，手性農(nóng)藥的使用在農(nóng)藥使用上，手性農(nóng)藥的使用可以達(dá)到減少劑量，提高藥效的可以達(dá)到減少劑量，提高藥效的作用；并且減

21、少不良和無效對(duì)映作用；并且減少不良和無效對(duì)映體的可能造成的環(huán)境污染。如除體的可能造成的環(huán)境污染。如除草劑草劑MetolachlorMetolachlor（金都爾）（金都爾）以消以消旋體的形式問世以來，每年以旋體的形式問世以來，每年以2 2萬萬多噸的產(chǎn)量投放市場，多噸的產(chǎn)量投放市場，19971997年后年后以手性的替代消旋體，以手性的替代消旋體，使用量減使用量減少了少了4040，這相當(dāng)于每年少向環(huán)，這相當(dāng)于每年少向環(huán)境中排放八千多噸化學(xué)物質(zhì)。境中排放八千多噸化學(xué)物質(zhì)。 NMeOClO( (S S) )- -M M e et to ol l a ac ch hl l o or r手性與環(huán)境：手性與

22、環(huán)境：手性技術(shù)與手性產(chǎn)品符合綠色化學(xué)原則手性技術(shù)與手性產(chǎn)品符合綠色化學(xué)原則手性技術(shù)與國民經(jīng)濟(jì)：手性技術(shù)與國民經(jīng)濟(jì)：手性藥物與化學(xué)品市場手性藥物與化學(xué)品市場 1999年年,全球手性藥物市場銷售額第一次超過全球手性藥物市場銷售額第一次超過1000億美元億美元, 達(dá)到達(dá)到1150億美元億美元,比比1998年增長年增長16 2002年全球年全球500種暢銷藥物中手性藥物有種暢銷藥物中手性藥物有289種，占種，占59。 2003年世界手性藥物的總銷售額超年世界手性藥物的總銷售額超1600億美元。億美元。 2005年世界手性藥物的總銷售額達(dá)年世界手性藥物的總銷售額達(dá)1720億美元億美元 2010年超過年超

23、過2500億美元億美元 國內(nèi)手性化學(xué)品、手性藥物及原料藥銷售額估計(jì)在國內(nèi)手性化學(xué)品、手性藥物及原料藥銷售額估計(jì)在200億，億，僅占醫(yī)藥工業(yè)銷售額僅占醫(yī)藥工業(yè)銷售額2751億的億的10%左右。左右。6 1 47 2 98 7 99 9 41 1 5 01 2 3 31 4 7 202 0 04 0 06 0 08 0 01 0 0 01 2 0 01 4 0 01 6 0 0銷售額 億美元1 9 9 51 9 9 61 9 9 71 9 9 81 9 9 92 0 0 02 0 0 1年 份 手性藥物是指由手性藥物是指由具有藥理活性的手性化合物組成的藥物具有藥理活性的手性化合物組成的藥物。 手性

24、藥物的兩手性藥物的兩個(gè)對(duì)映體個(gè)對(duì)映體往往在生物體內(nèi)的往往在生物體內(nèi)的藥理活性、代藥理活性、代謝過程、代謝速率及毒性等謝過程、代謝速率及毒性等存在顯著的差異。存在顯著的差異。 各國藥政部門規(guī)定在申報(bào)具手性的新藥時(shí)，需各國藥政部門規(guī)定在申報(bào)具手性的新藥時(shí)，需同時(shí)呈報(bào)同時(shí)呈報(bào)各對(duì)映體及消旋體各對(duì)映體及消旋體的藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)資料。的藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)資料。手性藥物手性藥物 目前，我目前，我國國SFDA對(duì)對(duì)于申請(qǐng)新的外消旋藥物，要求于申請(qǐng)新的外消旋藥物，要求對(duì)對(duì)兩個(gè)對(duì)映體都必須提供詳細(xì)的生理活性和毒理數(shù)兩個(gè)對(duì)映體都必須提供詳細(xì)的生理活性和毒理數(shù)據(jù)，而不得作為相同物質(zhì)對(duì)待據(jù)，而不得作為

25、相同物質(zhì)對(duì)待。HNCHCl2OHOOHO2N氯 霉 素(R)-form, 有 效 異 構(gòu) 體(S)-form, 無 效 異 構(gòu) 體ONHMeClKetamine(S)-form, 麻 醉 劑(R)-form, 致 幻 劑HSOHNH2OPenicillamine(S)-form, 治 療 關(guān) 節(jié) 炎(R)-form, 突 變 劑NHHNOHOHEthambutol(S)-form, 治 療 結(jié) 核 病(R)-form, 致 盲*NNHOOOOThalidomide(R)-form, 鎮(zhèn) 靜 劑(S)-form, 嚴(yán) 重 致 畸巴比妥類藥物巴比妥類藥物S-體鎮(zhèn)靜藥，體鎮(zhèn)靜藥，R-體驚厥劑體驚厥劑

26、NHNHOOOH3CCH3CH3C2H5NS(S)NNS(R)NS-(-)-levamisoleR-(+)-dextramisole左旋咪唑（左旋咪唑（levamisole）有驅(qū)蟲和免疫刺激作用）有驅(qū)蟲和免疫刺激作用右旋咪唑（右旋咪唑（dextramisole）具有抗抑郁作用）具有抗抑郁作用(S)OCH3NH3CCH3H3COH(R)OH3CNCH3H3CCH3OH2R,3S-(+)-PropoxypheneDARVON2S,3R-(-)-PropoxypheneNOVRAD右丙氧芬，鎮(zhèn)痛右丙氧芬，鎮(zhèn)痛; ; 左丙氧芬，鎮(zhèn)左丙氧芬，鎮(zhèn)咳咳; ; 雖然產(chǎn)生這種手性的確切機(jī)雖然產(chǎn)生這種手性的確切機(jī)

27、理、起源和過程仍是科學(xué)上的未理、起源和過程仍是科學(xué)上的未解之謎，但有一點(diǎn)是明確的：這解之謎，但有一點(diǎn)是明確的：這些分子的作用以至于生命過程均些分子的作用以至于生命過程均與手性有關(guān)。與手性有關(guān)。 對(duì)映體的不同生理性質(zhì)是由對(duì)映體的不同生理性質(zhì)是由于它們的分子的立體結(jié)構(gòu)在生物于它們的分子的立體結(jié)構(gòu)在生物體內(nèi)引起不同的分子識(shí)別造成的體內(nèi)引起不同的分子識(shí)別造成的這個(gè)現(xiàn)象稱為這個(gè)現(xiàn)象稱為“手性識(shí)別手性識(shí)別”。這。這種識(shí)別可比喻為手與手套的關(guān)系，種識(shí)別可比喻為手與手套的關(guān)系，右手能套進(jìn)右手套，而左手就套右手能套進(jìn)右手套，而左手就套不進(jìn)右手套。不進(jìn)右手套。臨床藥物臨床藥物1850種種天然和半天然和半合成藥物合

28、成藥物523種種化學(xué)合成化學(xué)合成藥物藥物1327種種非手性非手性6種種手性手性517種種非手性非手性799種種手性手性528種種以單個(gè)對(duì)映體以單個(gè)對(duì)映體給藥給藥509種種以外消旋體以外消旋體給藥給藥8種種以單個(gè)對(duì)映體以單個(gè)對(duì)映體給藥給藥61種種以外消旋體以外消旋體給藥給藥467種種手性化合物的種類：手性化合物的種類：手性技術(shù)手性技術(shù): :不對(duì)稱催化不對(duì)稱催化獲得手性化合物的途徑：獲得手性化合物的途徑：I） 天然方法（從動(dòng)、植物體內(nèi)分離提?。┨烊环椒ǎ◤膭?dòng)、植物體內(nèi)分離提?。㊣I） 外消旋體的拆分（一般化學(xué)合成方法得到外消旋體產(chǎn)物）外消旋體的拆分（一般化學(xué)合成方法得到外消旋體產(chǎn)物）III）化學(xué)計(jì)

29、量的不對(duì)稱反應(yīng)（采用當(dāng)量的手性源）化學(xué)計(jì)量的不對(duì)稱反應(yīng)（采用當(dāng)量的手性源）IV）不對(duì)稱催化合成不對(duì)稱催化合成 催化不對(duì)稱反應(yīng)，它是用少量手性催化劑，將大量的前催化不對(duì)稱反應(yīng)，它是用少量手性催化劑，將大量的前手性底物以非均等的方式、對(duì)映體選擇性地轉(zhuǎn)化為特定的構(gòu)手性底物以非均等的方式、對(duì)映體選擇性地轉(zhuǎn)化為特定的構(gòu)型的手性產(chǎn)物，實(shí)現(xiàn)手性放大，手性倍增。型的手性產(chǎn)物，實(shí)現(xiàn)手性放大，手性倍增。 不對(duì)稱催化（包括化學(xué)催化和生物催化）是不對(duì)稱催化（包括化學(xué)催化和生物催化）是唯一具有手唯一具有手性放大作用性放大作用的手性合成方法，具有最好的的手性合成方法，具有最好的“手性經(jīng)濟(jì)性手性經(jīng)濟(jì)性”，這是其受到重視的根

30、本原因！這是其受到重視的根本原因！一、異構(gòu)體的分類一、異構(gòu)體的分類同分異構(gòu)構(gòu)造異構(gòu)碳鏈（碳架）異構(gòu)官能團(tuán)位置異構(gòu)官能團(tuán)異構(gòu)互變異構(gòu)立體異構(gòu)構(gòu)型異構(gòu)構(gòu)象異構(gòu)順反異構(gòu)光學(xué)異構(gòu)第二節(jié)：立體化學(xué)基本概念第二節(jié)：立體化學(xué)基本概念立體異構(gòu)體立體異構(gòu)體：分子由同數(shù)目和同類型的原子組成，具有相同的連接方分子由同數(shù)目和同類型的原子組成，具有相同的連接方式但構(gòu)型或構(gòu)象不同。式但構(gòu)型或構(gòu)象不同。構(gòu)型構(gòu)型指分子內(nèi)原子與原子團(tuán)在空間指分子內(nèi)原子與原子團(tuán)在空間“固定固定”的排列關(guān)系，如旋光異構(gòu)、順反異構(gòu)。的排列關(guān)系，如旋光異構(gòu)、順反異構(gòu)。構(gòu)象構(gòu)象指具有一定構(gòu)型的分子由于單鍵的旋轉(zhuǎn)或扭曲使分子內(nèi)原子與原子指具有一定構(gòu)型的分

31、子由于單鍵的旋轉(zhuǎn)或扭曲使分子內(nèi)原子與原子團(tuán)在空間產(chǎn)生不同的排列現(xiàn)象。團(tuán)在空間產(chǎn)生不同的排列現(xiàn)象。二、分子的對(duì)稱性和手性二、分子的對(duì)稱性和手性1、對(duì)稱因素、對(duì)稱因素 (1) 對(duì)稱面：對(duì)稱面： 假如有一個(gè)平面可以把分子分割成兩部分，而一部分正好是另一假如有一個(gè)平面可以把分子分割成兩部分，而一部分正好是另一部分的鏡像，這個(gè)平面就是分子的對(duì)稱面部分的鏡像，這個(gè)平面就是分子的對(duì)稱面。(2) 對(duì)稱中心對(duì)稱中心 若分子中有一點(diǎn)，通過該點(diǎn)畫任何直線，如果在離此點(diǎn)等距離的兩端若分子中有一點(diǎn)，通過該點(diǎn)畫任何直線，如果在離此點(diǎn)等距離的兩端有相同的原子，則該點(diǎn)稱為分子的對(duì)稱中心。有相同的原子，則該點(diǎn)稱為分子的對(duì)稱中心

32、。HHHHHHH3CCH3(3) 對(duì)稱軸對(duì)稱軸 以設(shè)想直線為軸旋轉(zhuǎn)以設(shè)想直線為軸旋轉(zhuǎn)360o/n，得到與原分子相同的分子，該直線得到與原分子相同的分子，該直線稱為稱為n重對(duì)稱軸重對(duì)稱軸(又稱又稱n階對(duì)稱軸階對(duì)稱軸)。(4)更迭旋轉(zhuǎn)軸對(duì)稱因素更迭旋轉(zhuǎn)軸對(duì)稱因素(Sn) 圍繞某軸旋轉(zhuǎn)圍繞某軸旋轉(zhuǎn)360度度/n, n=2,3,4,，然后對(duì)垂直于該軸的平面作反射，然后對(duì)垂直于該軸的平面作反射，若與原化合物相同，相應(yīng)地稱之為若與原化合物相同，相應(yīng)地稱之為n重重交替對(duì)稱軸交替對(duì)稱軸。HHClClHHClCl旋旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)HHClClHClClH-HHClClHHClCl9 90 0。2. 對(duì)稱性與手性：對(duì)稱性與

33、手性：A 有有對(duì)稱面對(duì)稱面、對(duì)稱中心對(duì)稱中心、交替對(duì)稱軸交替對(duì)稱軸的分子均可與其鏡象重疊，是非手的分子均可與其鏡象重疊，是非手性分子；反之，為手性分子。性分子；反之，為手性分子。對(duì)稱軸并不能對(duì)稱軸并不能作為分子是否具有手性的判據(jù)。作為分子是否具有手性的判據(jù)。 B 大多數(shù)非手性分子都有對(duì)稱軸或?qū)ΨQ中心，只有交替對(duì)稱軸而無對(duì)稱大多數(shù)非手性分子都有對(duì)稱軸或?qū)ΨQ中心，只有交替對(duì)稱軸而無對(duì)稱面或?qū)ΨQ中心的化合物是少數(shù)。所以，既無對(duì)稱面也沒有對(duì)稱中心的，一面或?qū)ΨQ中心的化合物是少數(shù)。所以，既無對(duì)稱面也沒有對(duì)稱中心的，一般可判定為是手性分子。般可判定為是手性分子。三、偏振光和比旋光度三、偏振光和比旋光度 光

34、是一種電磁波，光波的振動(dòng)方向與光的前進(jìn)方向垂直。光是一種電磁波，光波的振動(dòng)方向與光的前進(jìn)方向垂直。 如果讓光通過一個(gè)象柵欄一樣的如果讓光通過一個(gè)象柵欄一樣的 Nicol 棱鏡棱鏡 (起偏鏡起偏鏡)就不是所有方向的就不是所有方向的光都能通過，而只有與棱鏡晶軸方向平行的光才能通過。這樣，透過棱晶的光都能通過，而只有與棱鏡晶軸方向平行的光才能通過。這樣，透過棱晶的光就只能在一個(gè)方向上振動(dòng)，象這種只在一個(gè)平面上振動(dòng)的光，稱為平面偏光就只能在一個(gè)方向上振動(dòng)，象這種只在一個(gè)平面上振動(dòng)的光，稱為平面偏振光，簡稱偏振光或偏光。振光，簡稱偏振光或偏光。 平面偏振光 那么，偏振光能否透過第二個(gè)那么，偏振光能否透過

35、第二個(gè)Nicol 棱鏡棱鏡 (檢偏鏡檢偏鏡) 取決于兩個(gè)棱鏡的晶取決于兩個(gè)棱鏡的晶軸是否平行，平行則可透過；否則不能通過。如果在兩個(gè)棱鏡之間放一個(gè)盛軸是否平行，平行則可透過；否則不能通過。如果在兩個(gè)棱鏡之間放一個(gè)盛液管，里面裝入兩種不同的物質(zhì)：液管，里面裝入兩種不同的物質(zhì)：亮丙 酸亮暗乳 酸結(jié)論：結(jié)論： 物質(zhì)有兩類：物質(zhì)有兩類： （1）旋光性物質(zhì)）旋光性物質(zhì)能使偏振光振動(dòng)面旋轉(zhuǎn)的性質(zhì)，叫做旋光性；具能使偏振光振動(dòng)面旋轉(zhuǎn)的性質(zhì)，叫做旋光性；具有旋光性的物質(zhì)，叫做旋光性物質(zhì)。有旋光性的物質(zhì)，叫做旋光性物質(zhì)。 （2）非旋光性物質(zhì)）非旋光性物質(zhì)不具有旋光性的物質(zhì)，叫做不具有旋光性的物質(zhì)，叫做 非旋光性

36、物質(zhì)。非旋光性物質(zhì)。 旋光性物質(zhì)使偏振光旋轉(zhuǎn)的角度，稱為旋光度，以旋光性物質(zhì)使偏振光旋轉(zhuǎn)的角度，稱為旋光度，以“ ”表示。表示。其旋光方向順時(shí)針 右旋，以 “ d ” 或 “ + ” 表示。逆時(shí)針 左旋，以“ l ” 或 “ ” 表示。 旋光度旋光度“ ” 受溫度、光源、濃度、管長等許多因素的影響，為了便于比受溫度、光源、濃度、管長等許多因素的影響，為了便于比較，常用比旋光度較，常用比旋光度 來表示：來表示：lt=cl 為旋光儀測得試樣的旋光度；為旋光儀測得試樣的旋光度； c 為試樣的質(zhì)量濃度，單位為試樣的質(zhì)量濃度，單位 g . ml 1; l 為盛液管的長度，單位為盛液管的長度，單位 dm

37、。 t 測樣時(shí)的溫度。測樣時(shí)的溫度。 l l 為旋光儀使用的光源的波長為旋光儀使用的光源的波長(通常用鈉光，以通常用鈉光，以D表示表示)。比旋光度表示：盛液管為比旋光度表示：盛液管為1分米長，被測物濃度為分米長，被測物濃度為1g/ml時(shí)的旋光度。時(shí)的旋光度。對(duì)稱性、手性與旋光對(duì)稱性、手性與旋光 對(duì)稱的化合物對(duì)稱的化合物(symmetric molecules): 分子含有對(duì)稱因素分子含有對(duì)稱因素,其鏡影就是其鏡影就是分子自身而可以相互重疊分子自身而可以相互重疊,是非手性化合物是非手性化合物,不呈旋光性不呈旋光性. 非對(duì)稱的化合物非對(duì)稱的化合物(dissymmetric molecules):

38、分子只含有二重旋轉(zhuǎn)軸分子只含有二重旋轉(zhuǎn)軸C2或其他或其他Cn旋轉(zhuǎn)軸的對(duì)稱因素旋轉(zhuǎn)軸的對(duì)稱因素,但其鏡影不是分子自身而不能相互重疊但其鏡影不是分子自身而不能相互重疊,是手是手性化合物性化合物, 呈旋光性呈旋光性. 不對(duì)稱的化合物不對(duì)稱的化合物(asymmetric molecules): 分子不含任何對(duì)稱因素分子不含任何對(duì)稱因素,其鏡其鏡影也不是分子自身和不能相互重疊影也不是分子自身和不能相互重疊,也是手性化合物也是手性化合物,呈旋光性呈旋光性.四、手四、手性分子類型及構(gòu)型標(biāo)記性分子類型及構(gòu)型標(biāo)記 手性手性(Chirality) 是由物體的三維取向所引起的是由物體的三維取向所引起的, 如果一個(gè)物

39、體不能與其如果一個(gè)物體不能與其鏡像重合，該物體具有手性鏡像重合，該物體具有手性; 該物體與其鏡像，彼此是互為對(duì)映的，相互稱該物體與其鏡像，彼此是互為對(duì)映的，相互稱為對(duì)映異構(gòu)體。為對(duì)映異構(gòu)體。1. 手性分子類型手性分子類型 （1）中心手性）中心手性 (Central Chirality)dCbcadCbcabNacbNacbPacbPaccSbacSba（2）軸手性）軸手性 (Axial Chirality) 主要有五種類型手性軸分子：丙二烯類、亞烷基、環(huán)己烷類、螺烷類、主要有五種類型手性軸分子：丙二烯類、亞烷基、環(huán)己烷類、螺烷類、聯(lián)芳烴類、金剛烷類。含有手性軸的分子聯(lián)芳烴類、金剛烷類。含有手性

40、軸的分子,雖無手性中心但分子整體具有雖無手性中心但分子整體具有手性，能以一對(duì)對(duì)映體存在。手性，能以一對(duì)對(duì)映體存在。丙二烯型的旋光異構(gòu)體丙二烯型的旋光異構(gòu)體（A）兩個(gè)雙鍵相連）兩個(gè)雙鍵相連CCCH3CH3HHC手性軸CCCababspsp2sp2(B) 一個(gè)雙鍵與一個(gè)環(huán)相連（一個(gè)雙鍵與一個(gè)環(huán)相連（1909年拆分）年拆分）HH3CHCOOH(C) 螺環(huán)形螺環(huán)形HH3CHCOOH聯(lián)苯型的旋光異構(gòu)體聯(lián)苯型的旋光異構(gòu)體a ab bc cd da ab bc cd d( ( + + ) )或或( ( + + ) )a ac cb bd d0 0. .2 29 9 n nm m0.0940.1560.138

41、0.1890.2110.2200.1450.1560.1920.173HCOOHCH3FClBrIOHNH2NO2COOHOHClO2NClNO2HOHOOC由于位阻太大引起的旋光由于位阻太大引起的旋光異構(gòu)體稱為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。異構(gòu)體稱為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。COOHNO2X反應(yīng)溫度：反應(yīng)溫度：118。X=CH3 NO2 COOH OCH3消旋化消旋化 t1/21.50 1.92 1.56 1.45179分分 125分分 91分分 9.4分分半衰期越短，說明旋轉(zhuǎn)的阻力越小。半衰期越短，說明旋轉(zhuǎn)的阻力越小。IBrCH3ClNO2COOHNH2OCH3OHFH阻轉(zhuǎn)能力下降阻轉(zhuǎn)能力下降阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體在適當(dāng)?shù)臈l件下會(huì)發(fā)

42、生消旋，如：阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體在適當(dāng)?shù)臈l件下會(huì)發(fā)生消旋，如：（3）平面手性）平面手性 (Planar Chirality) 分子即沒有手性中心也沒有手性軸，但分子整體具有手性，分子的分子即沒有手性中心也沒有手性軸，但分子整體具有手性，分子的手性與較多原子構(gòu)成的平面相關(guān)聯(lián)，稱此手性分子具有平面手性。手性與較多原子構(gòu)成的平面相關(guān)聯(lián)，稱此手性分子具有平面手性。柄型化合物柄型化合物(CH2)nHOOCn=8，可拆分，光活體穩(wěn)定。，可拆分，光活體穩(wěn)定。n=9，可拆分，可拆分， 95.5oC時(shí)，半衰期為時(shí)，半衰期為444分。分。n=10，不可拆分。，不可拆分。FeSiMe3CHOFeMe3SiOHC六螺并苯（有手

43、性）六螺并苯（有手性）螺旋手性化合物螺旋手性化合物分子像盤旋的扶梯，從螺旋軸向觀察，由上至下，分子像盤旋的扶梯，從螺旋軸向觀察，由上至下，順時(shí)針為順時(shí)針為P構(gòu)型，逆時(shí)針為構(gòu)型，逆時(shí)針為M構(gòu)型。構(gòu)型。2、構(gòu)型及其標(biāo)記、構(gòu)型及其標(biāo)記1) D/L紐曼(Newman)投影式 費(fèi)歇爾費(fèi)歇爾(Fischer)投影式投影式(規(guī)則規(guī)則?)按國際命名原則按國際命名原則: 取主鏈豎向排列，以氧化態(tài)較高的碳原子置于上方，進(jìn)行費(fèi)歇爾投影，取主鏈豎向排列，以氧化態(tài)較高的碳原子置于上方，進(jìn)行費(fèi)歇爾投影，在所得費(fèi)歇爾投影式中在所得費(fèi)歇爾投影式中X在右面的稱在右面的稱D型，型，X在左面的稱在左面的稱L型。型。2、構(gòu)型及其標(biāo)記

44、、構(gòu)型及其標(biāo)記2) R/S CIP慣例 由由Cahn、Ingold和和Prelog于于1951年提出，并于年提出，并于1956年和年和1966年進(jìn)行了修訂。年進(jìn)行了修訂。(R)Fischer (S)Fischer 手性碳上連有的基團(tuán)結(jié)構(gòu)相同，僅構(gòu)型不同，則以手性碳上連有的基團(tuán)結(jié)構(gòu)相同，僅構(gòu)型不同，則以cis優(yōu)先于優(yōu)先于trans，R優(yōu)先優(yōu)先于于S確定優(yōu)先順序。確定優(yōu)先順序。判斷判斷R/ ：T i ( D E T )9 5 %C2H5O O CO HO HC2H5O O CD E THHHH O H2CC O O HHH O H2C3) cis/trans, endo/exoendo（內(nèi)型）（內(nèi)

45、型）/exo標(biāo)記：標(biāo)記： 針對(duì)橋環(huán)化合物，針對(duì)橋環(huán)化合物，endo（內(nèi)型）指取代基離最長的橋最近，反之為（內(nèi)型）指取代基離最長的橋最近，反之為exo。OLiAlH4HOHOHH樟腦exoendo異異冰片片和和冰冰片片（exo:endo=8:1)+4) syn/anti ：syn/anti是描述兩個(gè)取代基對(duì)于環(huán)上某平面的相對(duì)構(gòu)型的前綴是描述兩個(gè)取代基對(duì)于環(huán)上某平面的相對(duì)構(gòu)型的前綴 。syn指同側(cè)指同側(cè) ,而而anti指異側(cè)：在直鏈化合物中，有時(shí)也用指異側(cè)：在直鏈化合物中，有時(shí)也用syn或或anti表示這相表示這相鄰有關(guān)取代基在同側(cè)或異側(cè)。鄰有關(guān)取代基在同側(cè)或異側(cè)。COOHCOOHOHOHHHCO

46、OHCOOHHOHOHHCOOHCOOHOHHOHHCOOHCOOHOHHOHH(1) (2) (3) (+)-酒石酸酒石酸 (4) (-)-酒石酸酒石酸(R)(R)(R)(R)(S)(S)(S)(S) 1和和2，3和和4互為對(duì)映關(guān)系，但仔細(xì)觀察會(huì)發(fā)現(xiàn)互為對(duì)映關(guān)系，但仔細(xì)觀察會(huì)發(fā)現(xiàn)1和和2可以重合，是同可以重合，是同一物質(zhì)。這是因?yàn)橐晃镔|(zhì)。這是因?yàn)?和和2分子中有一個(gè)對(duì)稱面，因此分子無手性。分子中有一個(gè)對(duì)稱面，因此分子無手性。把分子把分子內(nèi)含有平面對(duì)稱性因素的沒有旋光性的立體異構(gòu)體稱為內(nèi)含有平面對(duì)稱性因素的沒有旋光性的立體異構(gòu)體稱為內(nèi)消旋體內(nèi)消旋體(meso)?？梢姡悍肿佑惺中灾行?，分子不一定

47、有手性?？梢姡悍肿佑惺中灾行?，分子不一定有手性。 1和和3或或4是非對(duì)映體。等量的是非對(duì)映體。等量的3和和4構(gòu)成外消旋體，但外消旋體是混構(gòu)成外消旋體，但外消旋體是混合物，在性質(zhì)上不同于內(nèi)消旋化合物。合物，在性質(zhì)上不同于內(nèi)消旋化合物。5）對(duì)映異構(gòu)，外消旋；非對(duì)映異構(gòu)，內(nèi)消旋）對(duì)映異構(gòu)，外消旋；非對(duì)映異構(gòu)，內(nèi)消旋五、前手性概念及其區(qū)分五、前手性概念及其區(qū)分prochirality 非手性分子含有立體異位的配體（原子或基團(tuán)）或立體異位面，經(jīng)反應(yīng)非手性分子含有立體異位的配體（原子或基團(tuán)）或立體異位面，經(jīng)反應(yīng)后失去對(duì)稱性，得到對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的手性分子，則這種能由非后失去對(duì)稱性，得到對(duì)映異構(gòu)體或

48、非對(duì)映異構(gòu)體的手性分子，則這種能由非手性轉(zhuǎn)變?yōu)槭中缘奶匦约礊榍笆中?，該分子為前手性分子。手性轉(zhuǎn)變?yōu)槭中缘奶匦约礊榍笆中?，該分子為前手性分子。?dāng)用D取代H1，得（R）構(gòu)型，則H1是Pro-R當(dāng)用D取代H2，得（S）構(gòu)型，則H2是Pro-SRe /Si 慣例慣例 關(guān)于面選擇性的立體化學(xué)描述：三個(gè)取代基關(guān)于面選擇性的立體化學(xué)描述：三個(gè)取代基a, b, c的的CIP優(yōu)先性順序?yàn)閮?yōu)先性順序?yàn)閍bc，則向著觀察者的以順時(shí)針取向的面稱為，則向著觀察者的以順時(shí)針取向的面稱為Re，abc以逆時(shí)針取向以逆時(shí)針取向的面稱為的面稱為Si。六、光學(xué)活性的測定六、光學(xué)活性的測定 光學(xué)純度：根據(jù)實(shí)驗(yàn)測定的旋光度，在兩個(gè)對(duì)映

49、異構(gòu)體混合物中，一個(gè)光學(xué)純度：根據(jù)實(shí)驗(yàn)測定的旋光度，在兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體混合物中，一個(gè)對(duì)映體所占的百分?jǐn)?shù)。對(duì)映體所占的百分?jǐn)?shù)。 對(duì)映體過量對(duì)映體過量 (e.e., enantiomeric excess) ：化合物樣品的對(duì)映體組成可用：化合物樣品的對(duì)映體組成可用術(shù)語對(duì)映體過量或者術(shù)語對(duì)映體過量或者e.e.%來描述，表示一個(gè)對(duì)映體對(duì)另一個(gè)對(duì)映體的過量。來描述，表示一個(gè)對(duì)映體對(duì)另一個(gè)對(duì)映體的過量。對(duì)映體過量百分?jǐn)?shù)對(duì)映體過量百分?jǐn)?shù)(%e.e.) %100.%=RSRSeeer 對(duì)映比率對(duì)映比率 化合物的分子式中有一個(gè)以上的手性中心時(shí)，其非對(duì)映體組成可描述化合物的分子式中有一個(gè)以上的手性中心時(shí)，其非對(duì)映體

50、組成可描述為為“非對(duì)映體過量（非對(duì)映體過量（diastereoisomeric excess, d.e.）,“%d.e.”指一個(gè)非對(duì)映指一個(gè)非對(duì)映體對(duì)其他非對(duì)映體的過量。體對(duì)其他非對(duì)映體的過量。 %100*.%=RSSSRSSSed非對(duì)映體過量百分?jǐn)?shù)非對(duì)映體過量百分?jǐn)?shù)(%e.e.)dr 對(duì)映比率對(duì)映比率 同分異構(gòu)構(gòu)造異構(gòu)碳鏈（碳架）異構(gòu)官能團(tuán)位置異構(gòu)官能團(tuán)異構(gòu)互變異構(gòu)立體異構(gòu)構(gòu)型異構(gòu)構(gòu)象異構(gòu)順反異構(gòu)光學(xué)異構(gòu)絕對(duì)構(gòu)型？絕對(duì)構(gòu)型？Re/Si面？面？dr de值？值？ee值？值？手性輔基？手性合成手性輔基？手性合成1. Chiral GC and HPLC2、NMR分析 將樣品與手性衍生化試劑反應(yīng)轉(zhuǎn)

51、化為相應(yīng)的非對(duì)映體 ，然后用 NMR 譜識(shí)別。3. 手性位移試劑法手性位移試劑法: 原理原理: 基于被測定的手性化合物和用于分析的手性試劑造成的手性基于被測定的手性化合物和用于分析的手性試劑造成的手性環(huán)境間的非對(duì)映性的相互作用，使被測對(duì)映體化合物象非對(duì)映體一樣在環(huán)境間的非對(duì)映性的相互作用，使被測對(duì)映體化合物象非對(duì)映體一樣在譜圖上表現(xiàn)出來。譜圖上表現(xiàn)出來。七、絕對(duì)構(gòu)型測定七、絕對(duì)構(gòu)型測定1. X-ray 分析分析NNOORRCuOSONBrNHNHTsNHBrRe face (favored)2. CD光譜參照（園二色光譜）光譜參照（園二色光譜）3. 化學(xué)相關(guān)法化學(xué)相關(guān)法(通過化學(xué)轉(zhuǎn)化，與已知構(gòu)

52、型進(jìn)行對(duì)比）通過化學(xué)轉(zhuǎn)化，與已知構(gòu)型進(jìn)行對(duì)比）第三節(jié)：手性合成第三節(jié)：手性合成對(duì)映體的拆分對(duì)映體的拆分 結(jié)晶法結(jié)晶法 生物拆分生物拆分 色譜法色譜法 直接結(jié)晶法直接結(jié)晶法 利用外消旋體具有形成聚集體的性質(zhì)，直接將其從溶液中結(jié)晶析出利用外消旋體具有形成聚集體的性質(zhì)，直接將其從溶液中結(jié)晶析出 間接結(jié)晶法間接結(jié)晶法 將對(duì)映異構(gòu)體與光學(xué)純的化合物形成非對(duì)映異構(gòu)體，然后利用非對(duì)映異將對(duì)映異構(gòu)體與光學(xué)純的化合物形成非對(duì)映異構(gòu)體，然后利用非對(duì)映異構(gòu)體的溶解度差別，使其中一個(gè)異構(gòu)體結(jié)晶析出構(gòu)體的溶解度差別，使其中一個(gè)異構(gòu)體結(jié)晶析出直接結(jié)晶直接結(jié)晶u自發(fā)結(jié)晶自發(fā)結(jié)晶u優(yōu)先結(jié)晶優(yōu)先結(jié)晶u逆向結(jié)晶逆向結(jié)晶u外消旋體

53、的不對(duì)稱轉(zhuǎn)化和結(jié)晶拆分外消旋體的不對(duì)稱轉(zhuǎn)化和結(jié)晶拆分自發(fā)結(jié)晶自發(fā)結(jié)晶 只有只有5-10%的有機(jī)物能形成聚集體的有機(jī)物能形成聚集體在飽和或過飽和的外消旋體溶液中加入其中一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的晶種，在飽和或過飽和的外消旋體溶液中加入其中一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的晶種，使該對(duì)映異構(gòu)體稍過量而造成不對(duì)稱環(huán)境，旋光性與該晶種相同的使該對(duì)映異構(gòu)體稍過量而造成不對(duì)稱環(huán)境，旋光性與該晶種相同的異構(gòu)體就會(huì)從溶液中結(jié)晶析出異構(gòu)體就會(huì)從溶液中結(jié)晶析出優(yōu)先結(jié)晶優(yōu)先結(jié)晶D,L- -氯霉素的母體氨基醇的結(jié)晶拆分氯霉素的母體氨基醇的結(jié)晶拆分D,L-氨基醇水溶液氨基醇水溶液D-氨基醇晶體氨基醇晶體母液母液80濃縮濃縮L-氨基醇晶體氨基醇晶體

54、母液母液D-氨基醇，氨基醇，80冷至冷至20冷至冷至20HNCHCl2OHOOHO2N氯霉素*NH2OHOHO2N逆向結(jié)晶法逆向結(jié)晶法 在外消旋體系中加入手性外加物在外消旋體系中加入手性外加物S，S能立體選擇地吸附在一種能立體選擇地吸附在一種對(duì)映體結(jié)晶的表面使晶體生長變慢，從而使另一對(duì)映體結(jié)晶析出。對(duì)映體結(jié)晶的表面使晶體生長變慢，從而使另一對(duì)映體結(jié)晶析出。外消旋體外消旋體手性添加物手性添加物首先沉淀出的對(duì)映體首先沉淀出的對(duì)映體蘇氨酸蘇氨酸(S)-谷氨酸谷氨酸(R)-蘇氨酸蘇氨酸組氨酸組氨酸(S)-苯丙氨酸苯丙氨酸(R)-組氨酸組氨酸苯基羥基丙酸苯基羥基丙酸(S)-苯丙乳酸苯丙乳酸(R)-苯基羥

55、基丙酸苯基羥基丙酸外消旋體的不對(duì)稱轉(zhuǎn)化和結(jié)晶拆分外消旋體的不對(duì)稱轉(zhuǎn)化和結(jié)晶拆分(R,S)-ARA+SA50% 50%初始溶液初始溶液SAx%100-x%RASA緩慢結(jié)晶緩慢結(jié)晶100適合用于易消旋化類化合物：適合用于易消旋化類化合物： 手性碳原子上含有手性碳原子上含有H 原子的羰基化合物原子的羰基化合物(R)OClNNNClNNNO-basebase(S)OClNNN間接結(jié)晶法間接結(jié)晶法 將具有相同性質(zhì)的對(duì)映體轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂胁煌再|(zhì)的非對(duì)映體來進(jìn)行分離將具有相同性質(zhì)的對(duì)映體轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂胁煌再|(zhì)的非對(duì)映體來進(jìn)行分離同分異構(gòu)構(gòu)造異構(gòu)碳鏈（碳架）異構(gòu)官能團(tuán)位置異構(gòu)官能團(tuán)異構(gòu)互變異構(gòu)立體異構(gòu)構(gòu)型異構(gòu)構(gòu)象異構(gòu)

56、順反異構(gòu)光學(xué)異構(gòu)(+)(+)酸酸(-)(-)酸酸+ +(-)(-)堿堿(+)(+)酸酸 (-) (-)堿堿(-)(-)酸酸 (-) (-)堿堿(+)(+)酸酸 (-) (-)堿堿(-)(-)酸酸 (-) (-)堿堿(-)(-)堿堿(-)(-)酸酸拆分劑拆分劑 1）容易與外消旋體中的兩個(gè)對(duì)映體結(jié)合生成非對(duì)映異構(gòu)體。拆分后又）容易與外消旋體中的兩個(gè)對(duì)映體結(jié)合生成非對(duì)映異構(gòu)體。拆分后又容易再生出原來的對(duì)映體。如酸堿反應(yīng)容易再生出原來的對(duì)映體。如酸堿反應(yīng) 2）所形成的非對(duì)映異構(gòu)體溶解度有較大的差別，其中之一容易結(jié)晶。）所形成的非對(duì)映異構(gòu)體溶解度有較大的差別，其中之一容易結(jié)晶。(選擇合適溶劑）選擇合適溶

57、劑） 3）拆分劑應(yīng)光學(xué)純，提高拆分效率。）拆分劑應(yīng)光學(xué)純，提高拆分效率。 4）拆分劑應(yīng)廉價(jià)易得，或可方便回收）拆分劑應(yīng)廉價(jià)易得，或可方便回收 用于拆分酸的拆分試劑用于拆分酸的拆分試劑YCH2C(S)CH3HNHRR=H Y=HR=Bn Y=HR=H Y=(CH3)2CHR=H Y=NO2H(R)OHCOOH(R)HHOCOOHH(R)OCOOH(R)HOCOOHCOOCRRR=H,CH3C(R)OYHCOOHY=H, CH3CO, CH3用于拆分堿的拆分試劑用于拆分堿的拆分試劑OHOOCH3H3CCH3CH3H3CH3CK2PtCl6H2CCH2PtClClClCH2CH2KPtClNHClC

58、H2CH2CHCH3Ph*(+)-PhCH(CH3)NH2PtClNHClHCCHCHCH3Ph*KCN(+) or (-)用于拆分羥基的拆分試劑用于拆分羥基的拆分試劑用于拆分醛和酮的拆分試劑用于拆分醛和酮的拆分試劑樟腦的半縮醛二聚體樟腦的半縮醛二聚體復(fù)合拆分和包合拆分復(fù)合拆分和包合拆分 包結(jié)拆分：利用非共價(jià)鍵體系的相互作用而使外消旋體與包結(jié)拆分：利用非共價(jià)鍵體系的相互作用而使外消旋體與手性拆分劑手性拆分劑發(fā)生包結(jié)發(fā)生包結(jié)色色 譜譜 法法TLC分離芳香醇胺對(duì)映體分離芳香醇胺對(duì)映體 用用D-10-樟腦磺酸銨作為手性離子對(duì)試劑樟腦磺酸銨作為手性離子對(duì)試劑添加到流動(dòng)相中，在普通的添加到流動(dòng)相中，在普

59、通的GF254薄層硅薄層硅膠板膠板(2.510cm) 24展開，拆分拉貝展開，拆分拉貝樂爾樂爾(Labarol)和倍他樂克和倍他樂克(Batarock)兩兩種芳香醇胺藥物對(duì)映體。種芳香醇胺藥物對(duì)映體。LabarolCH2Cl2-CH3OH (67:33)，含，含D-樟樟腦磺酸銨腦磺酸銨6.8 mmol / L (a) BatarockCH2Cl2-CH3OH(60:40)，含，含D-樟腦磺酸銨樟腦磺酸銨6.8 mmol / L a. Labarol b. Batarock液相色譜的制備拆分液相色譜的制備拆分一、不對(duì)稱合成的發(fā)展一、不對(duì)稱合成的發(fā)展 不對(duì)稱合成是近代有機(jī)合成十分活躍的一個(gè)領(lǐng)域。近

60、不對(duì)稱合成是近代有機(jī)合成十分活躍的一個(gè)領(lǐng)域。近30年來，年來，有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中最重要的突破之一是不對(duì)稱催化的發(fā)明和應(yīng)用。有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中最重要的突破之一是不對(duì)稱催化的發(fā)明和應(yīng)用。 Morrison和和Mosher的定義，不對(duì)稱合成是的定義，不對(duì)稱合成是“一個(gè)有機(jī)反應(yīng)，其中底一個(gè)有機(jī)反應(yīng)，其中底物分子整體中的非手性單元由反應(yīng)劑以不等量地生成立體異構(gòu)產(chǎn)物的途物分子整體中的非手性單元由反應(yīng)劑以不等量地生成立體異構(gòu)產(chǎn)物的途徑轉(zhuǎn)化為手性單元徑轉(zhuǎn)化為手性單元”。前手性單元轉(zhuǎn)化為手性單元。前手性單元轉(zhuǎn)化為手性單元。 IUPAC定義，不對(duì)稱合成（定義，不對(duì)稱合成（Asymmetric synthesis），也稱手