第24章 學習和記憶的分子機制

1、第第24章章 學習和記憶的分子機制學習和記憶的分子機制主講人：張隆華主講人：張隆華神經(jīng)科學神經(jīng)科學: : 第第2424章章 學習和記憶的分子機制學習和記憶的分子機制一、程序性學習學會對感覺輸入產(chǎn)生運動反應學會對感覺輸入產(chǎn)生運動反應神經(jīng)科學神經(jīng)科學: : 第第2424章章 學習和記憶的分子機制學習和記憶的分子機制1, 非聯(lián)合型學習非聯(lián)合型學習非聯(lián)合型學習：指對單一刺激作出行為反應的改變，分為非聯(lián)合型學習：指對單一刺激作出行為反應的改變，分為習慣化和敏感化。習慣化和敏感化。習慣化：習慣化：學會忽略無意義的刺激學會忽略無意義的刺激敏感化：敏感化：對刺激的反應出現(xiàn)加強對刺激的反應出現(xiàn)加強神經(jīng)科學神經(jīng)科

2、學: : 第第2424章章 學習和記憶的分子機制學習和記憶的分子機制2, 聯(lián)合型學習聯(lián)合型學習聯(lián)合型學習：將事件之間建立聯(lián)系，分為經(jīng)典的條件反射聯(lián)合型學習：將事件之間建立聯(lián)系，分為經(jīng)典的條件反射和操作式條件反射。和操作式條件反射。 經(jīng)典的條件反射：將一種誘發(fā)可測量反應的刺激與另一經(jīng)典的條件反射：將一種誘發(fā)可測量反應的刺激與另一種通常不產(chǎn)生這種反應的刺激聯(lián)合起來。種通常不產(chǎn)生這種反應的刺激聯(lián)合起來。非條件刺激：通常引起反應的刺激非條件刺激：通常引起反應的刺激條件刺激：通常不引起反應的刺激條件刺激：通常不引起反應的刺激條件反應：對條件刺激的習得性反應。條件反應：對條件刺激的習得性反應。神經(jīng)科學神經(jīng)

3、科學: : 第第2424章章 學習和記憶的分子機制學習和記憶的分子機制2, 聯(lián)合型學習聯(lián)合型學習 經(jīng)典的條件反射：將一種誘發(fā)可測量反應的刺激與另一經(jīng)典的條件反射：將一種誘發(fā)可測量反應的刺激與另一種通常不產(chǎn)生這種反應的刺激聯(lián)合起來。種通常不產(chǎn)生這種反應的刺激聯(lián)合起來。成功的條件反射有一定的時間要求：成功的條件反射有一定的時間要求：當非條件刺激和條件刺激同時出現(xiàn)或條件刺激先于非條件刺激較當非條件刺激和條件刺激同時出現(xiàn)或條件刺激先于非條件刺激較短時間間隔時條件反射才會發(fā)生。短時間間隔時條件反射才會發(fā)生。如條件刺激先于非條件刺激過久，條件反射則會減弱或不會發(fā)生如條件刺激先于非條件刺激過久，條件反射則會

4、減弱或不會發(fā)生如條件刺激出現(xiàn)在非條件刺激之后，條件反射通常則不能發(fā)生如條件刺激出現(xiàn)在非條件刺激之后，條件反射通常則不能發(fā)生 操作式條件反射：在操作過程中學到的特定的行為和特操作式條件反射：在操作過程中學到的特定的行為和特定的結(jié)果關(guān)聯(lián)定的結(jié)果關(guān)聯(lián)動機在操作室條件反射中起著重要的作用，因此神經(jīng)環(huán)路更復雜。動機在操作室條件反射中起著重要的作用，因此神經(jīng)環(huán)路更復雜。神經(jīng)科學神經(jīng)科學: : 第第2424章章 學習和記憶的分子機制學習和記憶的分子機制二、簡單系統(tǒng)：無脊椎動物的學習模型神經(jīng)科學神經(jīng)科學: : 第第2424章章 學習和記憶的分子機制學習和記憶的分子機制1, 海兔的非聯(lián)合型學習海兔的非聯(lián)合型學習

5、縮鰓反射：將水流噴射到海兔的虹管的肉質(zhì)區(qū)域，會引起縮鰓反射：將水流噴射到海兔的虹管的肉質(zhì)區(qū)域，會引起虹管和鰓的收縮虹管和鰓的收縮神經(jīng)科學神經(jīng)科學: : 第第2424章章 學習和記憶的分子機制學習和記憶的分子機制1, 海兔的非聯(lián)合型學習海兔的非聯(lián)合型學習（1）縮鰓反射的習慣化：）縮鰓反射的習慣化：感覺神經(jīng)元感覺神經(jīng)元 運動神經(jīng)元（運動神經(jīng)元（L7） 鰓肌鰓肌縮鰓反射的習慣化產(chǎn)生于感覺傳入和運動神經(jīng)元的突觸上，縮鰓反射的習慣化產(chǎn)生于感覺傳入和運動神經(jīng)元的突觸上，習慣化后每次動作電位遞質(zhì)釋放的量子數(shù)減少，而突觸后習慣化后每次動作電位遞質(zhì)釋放的量子數(shù)減少，而突觸后細胞對遞質(zhì)的敏感性無改變，即習慣化與突

6、觸前修飾相關(guān)細胞對遞質(zhì)的敏感性無改變，即習慣化與突觸前修飾相關(guān)神經(jīng)科學神經(jīng)科學: : 第第2424章章 學習和記憶的分子機制學習和記憶的分子機制1, 海兔的非聯(lián)合型學習海兔的非聯(lián)合型學習（2）縮鰓反射的敏感化：）縮鰓反射的敏感化：電擊海兔頭部，電擊海兔頭部，L29細胞激細胞激活，釋放活，釋放5-HT，使感覺，使感覺神經(jīng)元更敏感。神經(jīng)元更敏感。神經(jīng)科學神經(jīng)科學: : 第第2424章章 學習和記憶的分子機制學習和記憶的分子機制1, 海兔的非聯(lián)合型海兔的非聯(lián)合型學習學習（2）縮鰓反射的敏感化：）縮鰓反射的敏感化：敏感化引起敏感化引起5-HT作用于作用于G蛋白蛋白,催化激酶磷酸催化激酶磷酸化鉀通道蛋白

7、化鉀通道蛋白,導致通導致通道關(guān)閉道關(guān)閉,延長動作電位延長動作電位,使鈣內(nèi)流增加。使鈣內(nèi)流增加。神經(jīng)科學神經(jīng)科學: : 第第2424章章 學習和記憶的分子機制學習和記憶的分子機制2, 海兔的聯(lián)合型海兔的聯(lián)合型學習學習強電擊尾部刺激強電擊尾部刺激(非非條件刺激條件刺激)與輕微與輕微虹管刺激虹管刺激(條件刺條件刺激激)相結(jié)合后相結(jié)合后,單獨單獨刺激虹管引起的刺激虹管引起的反應比敏感化引反應比敏感化引起的反應更強起的反應更強神經(jīng)科學神經(jīng)科學: : 第第2424章章 學習和記憶的分子機制學習和記憶的分子機制2, 海兔的聯(lián)合型學習海兔的聯(lián)合型學習a.非條件刺激使感覺輸入敏感化非條件刺激使感覺輸入敏感化;

8、b.配對刺激引起比單用非條配對刺激引起比單用非條件刺激更強的件刺激更強的cAMP通路激活通路激活神經(jīng)科學神經(jīng)科學: : 第第2424章章 學習和記憶的分子機制學習和記憶的分子機制二、脊椎動物的學習模型神經(jīng)科學神經(jīng)科學: : 第第2424章章 學習和記憶的分子機制學習和記憶的分子機制1, 小腦皮層的突觸可塑性小腦皮層的突觸可塑性（1）小腦的結(jié)構(gòu)）小腦的結(jié)構(gòu)皮質(zhì)：皮質(zhì)：分子層分子層浦肯野細胞層浦肯野細胞層顆粒細胞層顆粒細胞層白質(zhì)白質(zhì)神經(jīng)科學神經(jīng)科學: : 第第2424章章 學習和記憶的分子機制學習和記憶的分子機制1, 小腦皮層的突觸可塑性小腦皮層的突觸可塑性（1）小腦的結(jié)構(gòu)）小腦的結(jié)構(gòu) 小腦的輸入

9、：小腦的輸入： A B延髓下橄欖核延髓下橄欖核 腦橋核團腦橋核團 爬行纖維爬行纖維 苔狀纖維苔狀纖維浦肯野細胞浦肯野細胞 小腦顆粒細胞小腦顆粒細胞（樹突）（樹突） 平行纖維平行纖維 （小腦顆粒細胞軸突）（小腦顆粒細胞軸突） 浦肯野細胞（樹突）浦肯野細胞（樹突）神經(jīng)科學神經(jīng)科學: : 第第2424章章 學習和記憶的分子機制學習和記憶的分子機制1, 小腦皮層的突觸可塑性小腦皮層的突觸可塑性（2）小腦皮層的長時程抑制）小腦皮層的長時程抑制 刺激平行纖維，測浦肯野細胞的刺激平行纖維，測浦肯野細胞的EPSP 配對刺激平行纖維和爬行纖維后，單獨刺激平行纖維，浦配對刺激平行纖維和爬行纖維后，單獨刺激平行纖維

10、，浦肯野細胞的肯野細胞的EPSP顯著減小，可持續(xù)至少顯著減小，可持續(xù)至少1小時，稱為長時小時，稱為長時程抑制（程抑制（LTD）神經(jīng)科學神經(jīng)科學: : 第第2424章章 學習和記憶的分子機制學習和記憶的分子機制1, 小腦皮層的突觸可塑性小腦皮層的突觸可塑性（2）小腦皮層的長時程抑制）小腦皮層的長時程抑制小腦小腦LTD的一個重要特性為僅出現(xiàn)于伴有爬行纖維同時被激的一個重要特性為僅出現(xiàn)于伴有爬行纖維同時被激活的平行纖維的突觸上，未于爬行纖維同時被激活的平行活的平行纖維的突觸上，未于爬行纖維同時被激活的平行纖維的突觸不發(fā)生可塑性變化。這種僅由主動的輸入才表纖維的突觸不發(fā)生可塑性變化。這種僅由主動的輸入

11、才表現(xiàn)突觸可塑性的特性稱為輸入特異性現(xiàn)突觸可塑性的特性稱為輸入特異性神經(jīng)科學神經(jīng)科學: : 第第2424章章 學習和記憶的分子機制學習和記憶的分子機制1, 小腦皮層的突觸可塑性小腦皮層的突觸可塑性（3）小腦）小腦LTD的機制：需的機制：需3個細胞內(nèi)信號同時出現(xiàn)個細胞內(nèi)信號同時出現(xiàn) 爬行纖維激活引起細胞內(nèi)鈣的升高爬行纖維激活引起細胞內(nèi)鈣的升高 平行纖維激活引起細胞內(nèi)鈉的升高平行纖維激活引起細胞內(nèi)鈉的升高 G蛋白受體激活引起蛋白受體激活引起PKC的活化的活化上述信號的改變結(jié)果是上述信號的改變結(jié)果是AMPA受體內(nèi)移和受體內(nèi)移和EPSP被抑制被抑制神經(jīng)科學神經(jīng)科學: : 第第2424章章 學習和記憶的

12、分子機制學習和記憶的分子機制1, 小腦皮層的小腦皮層的突觸可塑性突觸可塑性 突觸傳遞的修飾突觸傳遞的修飾可產(chǎn)生學習和記可產(chǎn)生學習和記憶憶 神經(jīng)活動轉(zhuǎn)化為神經(jīng)活動轉(zhuǎn)化為細胞內(nèi)第二信使細胞內(nèi)第二信使可觸發(fā)突觸修飾可觸發(fā)突觸修飾 現(xiàn)存突觸蛋白的現(xiàn)存突觸蛋白的變化可產(chǎn)生記憶變化可產(chǎn)生記憶神經(jīng)科學神經(jīng)科學: : 第第2424章章 學習和記憶的分子機制學習和記憶的分子機制2, 海馬和新皮層的突觸可塑性海馬和新皮層的突觸可塑性（1）海馬的解剖：含海馬的解剖：含2層神經(jīng)細胞層，為齒狀回和阿層神經(jīng)細胞層，為齒狀回和阿蒙氏角（蒙氏角（Ammons horn)內(nèi)嗅皮層內(nèi)嗅皮層前穿質(zhì)通路前穿質(zhì)通路 齒狀回齒狀回CA3

13、區(qū)神經(jīng)元區(qū)神經(jīng)元A、Schaffer側(cè)支至側(cè)支至CA1區(qū)區(qū)B、經(jīng)穹隆離開海馬、經(jīng)穹隆離開海馬神經(jīng)科學神經(jīng)科學: : 第第2424章章 學習和記憶的分子機制學習和記憶的分子機制2, 海馬和新皮層的突觸可塑性海馬和新皮層的突觸可塑性（2）CA1區(qū)長時程增強的特點區(qū)長時程增強的特點給予突觸前軸突強直刺激（一陣短給予突觸前軸突強直刺激（一陣短促的高頻刺激），可在突觸后促的高頻刺激），可在突觸后CA1神經(jīng)元誘發(fā)神經(jīng)元誘發(fā)LTP。同一神經(jīng)元上未受強直刺激的突觸同一神經(jīng)元上未受強直刺激的突觸不表現(xiàn)不表現(xiàn)LTP，說明具有輸入特異性。，說明具有輸入特異性。LTP需要突觸后需要突觸后CA1神經(jīng)元發(fā)生強烈神經(jīng)元發(fā)生

14、強烈去極化的同時突觸被激活，及激去極化的同時突觸被激活，及激活突觸的協(xié)同性活突觸的協(xié)同性神經(jīng)科學神經(jīng)科學: : 第第2424章章 學習和記憶的分子機制學習和記憶的分子機制2, 海馬和新皮層的突海馬和新皮層的突觸可塑性觸可塑性（2）CA1區(qū)長時程增強的區(qū)長時程增強的特點特點CA1中的中的LTP具有具有Hebb突突觸的特征，即一起興奮觸的特征，即一起興奮的輸入通路在結(jié)構(gòu)上是的輸入通路在結(jié)構(gòu)上是連接到一起的連接到一起的看玫瑰看玫瑰聞玫瑰聞玫瑰聞洋蔥聞洋蔥神經(jīng)科學神經(jīng)科學: : 第第2424章章 學習和記憶的分子機制學習和記憶的分子機制2, 海馬和新皮層的突觸可塑性海馬和新皮層的突觸可塑性（3）CA1

15、區(qū)區(qū)LTP的機制的機制NMDA受體激活，鈣內(nèi)流增加，激受體激活，鈣內(nèi)流增加，激活活CaMKII，磷酸化膜，磷酸化膜AMPA受體，受體，增強其效應；并促進新的增強其效應；并促進新的AMPA受體融合到突觸后膜上，形成受體融合到突觸后膜上，形成LTP神經(jīng)科學神經(jīng)科學: : 第第2424章章 學習和記憶的分子機制學習和記憶的分子機制2, 海馬和新皮層的突觸可塑性海馬和新皮層的突觸可塑性（4）CA1區(qū)長時程壓抑（區(qū)長時程壓抑（LTD）一個低頻強直刺激，引起突觸后細一個低頻強直刺激，引起突觸后細胞微弱的去極化，少量鈣流入細胞微弱的去極化，少量鈣流入細胞，導致胞，導致LTDBCM理論：當其他輸入引起突觸后理

16、論：當其他輸入引起突觸后細胞僅僅微弱去極化時，興奮突細胞僅僅微弱去極化時，興奮突觸產(chǎn)生觸產(chǎn)生LTD而非而非LTP。神經(jīng)科學神經(jīng)科學: : 第第2424章章 學習和記憶的分子機制學習和記憶的分子機制2, 海馬和新皮層的突觸可塑性海馬和新皮層的突觸可塑性（4）CA1區(qū)長時程壓抑（區(qū)長時程壓抑（LTD）不同不同NMDA受體激活水平受體激活水平 不同類型的不同類型的Ca2+反應反應 不同類型的酶不同類型的酶神經(jīng)科學神經(jīng)科學: : 第第2424章章 學習和記憶的分子機制學習和記憶的分子機制2, 海馬和新皮層的突觸可塑性海馬和新皮層的突觸可塑性（5）LTP、LTD和記憶和記憶人類顳葉下皮層的雙向突人類顳葉

17、下皮層的雙向突觸修飾觸修飾神經(jīng)科學神經(jīng)科學: : 第第2424章章 學習和記憶的分子機制學習和記憶的分子機制未訓練鼠未訓練鼠 訓練鼠訓練鼠2, 海馬和新皮層的突觸可塑性海馬和新皮層的突觸可塑性（5）LTP、LTD和記憶和記憶Morris水迷宮水迷宮神經(jīng)科學神經(jīng)科學: : 第第2424章章 學習和記憶的分子機制學習和記憶的分子機制2, 海馬和新皮層的突觸可塑性海馬和新皮層的突觸可塑性（5）LTP、LTD和記憶和記憶LTP、LTD和記憶均與和記憶均與NMDA受體有關(guān)受體有關(guān) NMDA受體阻斷劑注射入大鼠海馬，大鼠不能記住水受體阻斷劑注射入大鼠海馬，大鼠不能記住水迷宮的水下平臺迷宮的水下平臺 CaM

18、KII亞單位敲除后，動物海馬亞單位敲除后，動物海馬LTP和記憶均產(chǎn)生缺和記憶均產(chǎn)生缺陷陷 CA1區(qū)區(qū)NMDA受體缺陷，動物受體缺陷，動物LTP、LTD和記憶均產(chǎn)生和記憶均產(chǎn)生缺陷缺陷神經(jīng)科學神經(jīng)科學: : 第第2424章章 學習和記憶的分子機制學習和記憶的分子機制三、長時程記憶的分子基礎(chǔ)神經(jīng)科學神經(jīng)科學: : 第第2424章章 學習和記憶的分子機制學習和記憶的分子機制1, 持續(xù)激活的蛋持續(xù)激活的蛋白激酶白激酶（1）CaMKII和和LTPCaMKII激活作用于激活作用于AMPA受體，引起受體，引起LTP分子開關(guān)假說：能發(fā)分子開關(guān)假說：能發(fā)生自身磷酸化的激生自身磷酸化的激酶可以再突觸部位酶可以再突觸部位存儲信息。存儲信息。靜止狀態(tài)靜止狀態(tài)CaMKII被鈣和鈣調(diào)素激活被鈣和鈣調(diào)素激活自身磷酸化引起持自身磷酸化引起持續(xù)激活續(xù)激活神經(jīng)科學神經(jīng)科學: : 第第2424章章 學習和記憶的分子機制學習和記憶的分子機制2, 蛋白質(zhì)合成蛋白質(zhì)合成（1）蛋白質(zhì)的合成與記憶鞏固）蛋白質(zhì)的合成與記憶鞏固抑制蛋