血管活性肽水平異常和心功能不全預(yù)后

1、血管活性肽水平異常和心功能不全預(yù)后自90年代初，許多學(xué)者在調(diào)節(jié)肽與心功能不全(heart failure,HF)尤其是充血性心衰(CHF)預(yù)后方面進(jìn)行了深入研究，揭示HF預(yù)后和轉(zhuǎn)歸與某些活性肽平衡紊亂直接相關(guān)。本文就此研究進(jìn)展做簡要綜述。 1鈉尿肽系統(tǒng) 鈉尿肽系統(tǒng)包括心鈉素(ANP)、腦鈉素(BNP)和C型鈉尿肽(CNP)。它們是結(jié)構(gòu)同源的相關(guān)肽家族。該類肽平衡紊亂與HF預(yù)后有一定關(guān)系。 近年研究表明，血漿ANP和N-末端心鈉素(N-ANP)升高可以降低左心室功能不全(left ventricular dysfunction,LVD)和急性心肌梗死(acute myocardial infar

2、ction,AMI)后長期存活率1，同時，無癥狀HF患者與對照組血漿C-末端心鈉素(C-ANP)比較無差異，C-ANP與N-ANP無相關(guān)性，但該類患者血漿N-ANP明顯升高，有較高特異性和靈敏度2。Lerrnan等2報道，70例輕型CHF(NYHA級)患者血漿N-ANP平均升高至243pmol/L，大于540pmol/L者對無癥狀CHF檢測靈敏度和特異性分別達(dá)90%和92%；NYHA級和級CHF患者血漿N-ANP進(jìn)行性升高，均值分別為495pmol/L和840pmol/L。這說明血漿N-ANP水平在CHF代償期即有意義上的升高，而其它激素水平無明顯變化。故動態(tài)檢測該指標(biāo)可以早期診斷無癥狀和輕型

3、HF，藉以早期治療，延緩病程；同時也有利于中、重型CHF患者隨訪和病情預(yù)測。無癥狀LVD向有癥狀HF發(fā)展過程中，血漿ANP和N-ANP進(jìn)行性升高能增加有癥狀CHF患者病死率1，3；無癥狀LVD患者血漿ANP輕度增加與HF死亡危險性及其臨床表現(xiàn)的發(fā)展無相關(guān)性，血ANP顯著升高可能僅在HF演變有水鈉潴留癥狀時出現(xiàn)3，4。 近期有資料1，3指出，在AMI后HF和慢性BNP成比例顯著增加，并高于血漿ANP水平。證實(shí)血漿ANP、N-ANP和BNP升高對HF有重要的診斷和預(yù)后指標(biāo)作用；在回歸分析和邏輯回歸模型上，血漿ANP、N-ANP升高對HF病死率，特別是左心室射血分?jǐn)?shù)有不利預(yù)后的指標(biāo)作用，兩者對左心室

4、收縮功能預(yù)測性比血漿BNP升高更好；但是除了左心室收縮功能，血漿BNP升高可作為AMI后HF的診斷指標(biāo)，并對其不良預(yù)后有判斷作用。 Wei Chi-Ming等5分別對20例NYHA級輕型和級重型CHF患者進(jìn)行鈉尿肽系統(tǒng)監(jiān)測，輕、重型CHF者血漿ANP顯著升高，血漿BNP只有中、重型者中度升高，而血漿CNP并無變化。同時放免組化染色發(fā)現(xiàn)CHF心室肌ANP、BNP和CNP密度顯著增加；心房肌鈉尿肽系統(tǒng)含量并不與循環(huán)濃度平行，ANP下降，隨病情發(fā)展BNP密度占優(yōu)勢，CNP也有效增加，但水平低于ANP5。CHF狀態(tài)下，ANP對血管舒張效應(yīng)明顯減弱，但CNP擴(kuò)血管作用不減弱，這可能與HF時ANP作用外周

5、血管的ANP r-A受體下調(diào)，而CNP作用血管的ANP R-B受體不受影響有關(guān)，致使CHF患者血漿ANP、BNP升高，而CNP并不升高(motoyuki,1994)。 上述表明，CHF患者ANP，特別是N-ANP早期即行升高，其進(jìn)行性升高與病程發(fā)展密切相關(guān)。CHF血漿ANP水平與心功能分級相關(guān)，ANP愈高，則心功能愈差；、和級CHF血漿N-ANP均值分別為243、495和840pmol/L，其對應(yīng)的射血分?jǐn)?shù)分別為49%、44%和27%2。血漿N-ANP比C-ANP水平更能反映CHF的意義，血漿ANP、N-ANP和BNP升高對HF預(yù)后有指標(biāo)作用。ANP代償性增加，可減輕心臟負(fù)荷，以延緩病程。鈉尿

6、肽系統(tǒng)在CHF有聯(lián)動效應(yīng)，單純血漿ANP升高是早期或無癥狀CHF的診斷指標(biāo)；血漿ANP、BNP同時升高，即BNP升高可作為有癥狀CHF的指標(biāo)；血漿CNP升高并不是CHF的特征。 實(shí)驗(yàn)性CHF證明，血ANP單純性升高有助于早期HF的病理生理性代償。在急性HF，盡管有動脈高壓的刺激，ANP活動足以抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)，并維持鈉水平衡(Lee,1989)；在慢性重型CHF，RAS從ANP抑制活動中逃脫，ANP失去代償性保護(hù)，同時ANP和腎素分泌釋放增多，表現(xiàn)為失代償ANP 進(jìn)一步升高，使心功能惡化，并與心臟壓力與心臟肥大正相關(guān)5。故藥用ANP治療CHF已步入臨床。人工合成BNP可作為治

7、療失代償CHF患者的有效治療劑。BNP靜脈輸注治療CHF，觀察到患者肺毛細(xì)血管楔壓、肺動脈壓、平均動脈壓、心房壓和體循環(huán)血管阻力顯著降低；同時拮抗醛固酮、減少心臟前負(fù)荷，使心指數(shù)、射血分?jǐn)?shù)顯著增加，并有運(yùn)動代償作用，作用強(qiáng)度與持續(xù)時間有劑量依賴性，且無副作用6，7。這說明BNP分泌增加或應(yīng)用BNP可以改善失代償CHF的血流動力學(xué)，為BNP治療重型CHF提供了依據(jù)。 2去甲腎上腺素(norepinephrine,NE) 近期報道，無癥狀LVD患者早期血漿去甲腎上腺素(plasma norepinephrine,PNE)水平升高，對心血管病病死率、與HF起病相關(guān)病情的發(fā)展或急性心肌缺血綜合征的預(yù)后

8、有重要的判斷意義4。PNE水平是有癥狀CHF患者臨床病情的一個預(yù)后指標(biāo)，PNE升高則病情趨于惡化，反之，病情緩解，發(fā)展緩慢(swedberg,1990)。Benedict等在長達(dá)930960天的規(guī)范化調(diào)查中報道，不同年齡、性別、病因、程度的CHF，PNE水平升高是最重要的病死率預(yù)后因素，并且PNE增加也預(yù)示CHF相關(guān)癥狀有加重的危險，需住院治療；同時發(fā)現(xiàn)PNE高于393pg/ml比低于此值者的心血管病病死率(P=0.02)、各種原因造成HF患者的病死率(P=0.002)、住院患者病死率(P=0.0001)、患者住院治愈率(P=0.005)、HF患者惡化率(P=0.002)和心肌缺血發(fā)展率(P=

9、0.001)均顯著升高4，故無癥狀CHF患者先期PNE濃度明顯升高超過393pg/ml者，即可預(yù)測CHF的臨床結(jié)局不良。微神經(jīng)血管造影研究已經(jīng)證實(shí)CHF患者交感神經(jīng)活性與高PNE水平之間有相關(guān)性，提示在充血性癥狀出現(xiàn)之前PNE升高即反映心交感神經(jīng)活性增加，繼以損害生理性血管舒張功能，可以促進(jìn)HF并發(fā)癥的發(fā)展，進(jìn)行性增加心臟負(fù)荷，損害心肌結(jié)構(gòu)與功能，并促發(fā)室性心律失常(Benedicl,1994)。這進(jìn)一步說明PNE升高對CHF的預(yù)后作用。 大多數(shù)LVD患者的病因是缺血性心臟病，PNE升高與無癥狀LVD患者心肌梗死的發(fā)展密切相關(guān)。這提示有心梗病史或其它缺血現(xiàn)象的HF患者，繼心肌缺血發(fā)作之后，其病

10、情的發(fā)展是更加危險的，設(shè)想PNE進(jìn)行性升高在促進(jìn)HF發(fā)展的同時，也促進(jìn)心肌缺血綜合征的發(fā)展4。PNE升高引發(fā)心肌缺血現(xiàn)象的機(jī)理尚不明了，可能與其促進(jìn)血小板聚集、血栓形成和加快心率而增加心肌耗氧量以及室性心律失常發(fā)展的因素有一定關(guān)系4。故在急性心梗后，長期或短期受體阻斷療法有助于近期AMI的好轉(zhuǎn)或防止其再發(fā)，同時可以減輕或改善HF患者的心功能(CIBIS investigators,1994)。 綜上所述，PNE水平的高低對預(yù)測無癥狀LVD患者的進(jìn)程具有重要的指標(biāo)作用，調(diào)整去甲腎上腺素的釋放或作用，可以改善CHF的預(yù)后或降低其病死率。 3腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin angiotensin

11、system,RAS) 許多資料報道，RAS升高對CHF預(yù)后有一定的意義。CHF患者血漿和心臟局部RAS活性增加，心肌mRNA活性同時增加，表明RAS亢進(jìn)與CHF發(fā)病及其進(jìn)展密切相關(guān)8，9。血漿腎素活性(plasma renin activity,PRA)水平增加與有癥狀CHF患者病情發(fā)展和病死率有相關(guān)性，而無癥狀LVD患者初期RAS很少或不活化，不顯示明顯的刺激作用，只引起PRA輕度升高，未必與臨床病情發(fā)展相關(guān)；CHF患者PRA升高，可以加強(qiáng)利尿劑的作用；而非利尿劑量治療時，無癥狀LVD患者PRA是正常的4。內(nèi)皮功能不全是CHF的早期表現(xiàn)，它介導(dǎo)了血漿及心肌RAS和A iI水平升高，而后者升

12、高又誘發(fā)了內(nèi)皮素的活化，進(jìn)而在CHF狀態(tài)下，血漿A iI升高和心臟局部A II及其受體表達(dá)增加，與血漿內(nèi)皮素升高和心肌內(nèi)皮素及其受體表達(dá)增加有協(xié)同性，兩者對CHF心臟肥大和肺動脈高壓(PHTN)形成有重要的病理生理意義10。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)可以改善CHF患者RAS增加引起的有害作用，使心功能得以改善，其已成為CHF治療的常規(guī)藥物。聯(lián)合應(yīng)用A iI受體阻滯劑和最大劑量ACEI治療CHF，以完全阻斷RAS，可以安全地降低動 脈負(fù)荷，進(jìn)一步改善血流動力學(xué)狀態(tài)，同時適量應(yīng)用ACEI能穩(wěn)定心功能和動脈血壓，顯著降低AMI4周后嚴(yán)重CHF的發(fā)病率和病死率11。ACEI可刺激CHF心臟合成

13、一氧化氮，故對心功能有保護(hù)和改善作用，降低或預(yù)防HF進(jìn)展造成的病死率12。Barr等13臨床觀察發(fā)現(xiàn)，依那普利能顯著降低早期HF患者的血細(xì)胞比容和QTc離散現(xiàn)象，并指出這可能是ACEI降低HF病死率的一個重要機(jī)理。這些反過來說明RAS活性在HF早期或無癥狀LVD增加對心功能不全有不良的預(yù)后作用，它是HF發(fā)病及病情發(fā)展的重要因素，早期應(yīng)用ACEI對抗RAS活性可以延緩CHF的發(fā)展。 4一氧化氮(nitric oxide,NO) 以缺血性心臟病為病因的CHF早期冠脈內(nèi)皮基礎(chǔ)NO合成及釋放低下，而中、晚期CHF心肌誘導(dǎo)型NO合酶(iNOS)表達(dá)增加。臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，CHF患者內(nèi)皮細(xì)胞NO基礎(chǔ)合成功能受

14、損，引致基礎(chǔ)NO依賴性阻力血管舒張功能缺陷，進(jìn)而促進(jìn)了PHTN的形成與發(fā)展。CHF患者內(nèi)皮依賴性舒張功能失常并波及冠脈微循環(huán)，衰竭心肌組織微循環(huán)亞硝酸鹽合成量，即NO釋放量明顯低于非衰竭心肌組織(但不是正常的)的微血管，這進(jìn)一步說明CHF存在內(nèi)皮依賴性NO缺陷。說明CHF早期心肌iNOS表達(dá)增加和冠脈內(nèi)皮性NO缺陷，對CHF有不良的預(yù)后作用14，15。 參考文獻(xiàn) 1Omland T,Aakvaag A,Bonarjee VVS,et al.Plasma brain natriuretic peptide as indicator of left ventricular systolic fun

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