碘的生物無(wú)機(jī)化學(xué)研究進(jìn)展_碘對(duì)甲狀腺激素生物活性的結(jié)構(gòu)作用探

1、第2期無(wú)機(jī)化學(xué)學(xué)報(bào)Vol.16,No.2綜述碘的生物無(wú)機(jī)化學(xué)研究進(jìn)展碘對(duì)甲狀腺激素生物活性的結(jié)構(gòu)作用探討張鋒劉祁濤(遼寧大學(xué)化學(xué)科學(xué)與工程學(xué)院,沈陽(yáng)110036)本文綜述甲狀腺激素相關(guān)研究的進(jìn)展,探討碘在甲狀腺激素與細(xì)胞內(nèi)激素受體蛋白結(jié)合中的結(jié)構(gòu)作用。文中評(píng)述了關(guān)于甲狀腺激素與血漿運(yùn)載蛋白和細(xì)胞內(nèi)受體蛋白結(jié)合的溶液親合性、結(jié)構(gòu)研究和甲狀腺激素碘代酚環(huán)的分子識(shí)別特性與碘的結(jié)構(gòu)效應(yīng)模擬研究的數(shù)據(jù)結(jié)果,并就碘對(duì)激素-受體蛋白結(jié)合的結(jié)構(gòu)作用提出了作者的觀點(diǎn)。關(guān)鍵詞:碘甲狀腺激素分子識(shí)別分類(lèi)號(hào):O613.44碘是許多脊椎動(dòng)物生命過(guò)程的必需元素之一。碘被動(dòng)物體吸收后主要被用于甲狀腺激素的生物合成。甲狀腺激

2、素是迄今發(fā)現(xiàn)的具有生物活性的唯一含碘化合物,它在甲狀腺被合成和分泌,并與血漿運(yùn)載蛋白可逆結(jié)合,經(jīng)由循環(huán)系統(tǒng)被運(yùn)送到靶細(xì)胞發(fā)揮生物功能。甲狀腺主要分泌兩種具有生物活性的甲狀腺激素:四碘甲腺原氨酸(3,5,3,5-tetraio-do-L-thyronine,或稱甲狀腺素:L-thyroxine,簡(jiǎn)記為T(mén)4)和三碘甲腺原氨酸(3,5,3-triiodo-L-thyronine,簡(jiǎn)記為T(mén)3),它們均為含碘酪氨酸衍生物(圖1),其中T4為主要分泌物,它在外周組織如肝臟、腎臟和腦下腺(垂體)通過(guò)脫碘酶的作用被部分轉(zhuǎn)化為具有更高生物活性的T32,3。血漿中游離的甲狀腺激素濃度極低,約為10-9molL-1

3、,其中大部為T(mén)3。甲狀腺激素通過(guò)與細(xì)胞核內(nèi)特異受體蛋白結(jié)合,誘導(dǎo)該蛋白產(chǎn)生活性構(gòu)象,使其DNA結(jié)合部位與DNA的特定部位有效結(jié)合,從而激活DNA的轉(zhuǎn)寫(xiě)過(guò)程,達(dá)到調(diào)節(jié)基因表達(dá)的生物功能31,3,6851。大量生物學(xué)和生理學(xué)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明,甲狀腺激素對(duì)細(xì)胞的正常發(fā)育和分化、動(dòng)物的體溫調(diào)節(jié)和各種糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝平衡的維持起重要的調(diào)節(jié)和控制作用。但是,碘在其中所起的作用還尚未弄清。碘與甲狀腺激素生物活性的關(guān)系一直是許多學(xué)者感興趣的研究課題。本文介紹甲狀腺激素相關(guān)研究的進(jìn)展,探討碘在甲狀腺激素與細(xì)胞內(nèi)受體蛋白結(jié)合中的結(jié)構(gòu)作用。1甲狀腺激素的化學(xué)性質(zhì)及結(jié)構(gòu)特征甲狀腺激素分子由兩個(gè)碘代酪氨酸分子偶聯(lián)而成

4、9。生理?xiàng)l件下,T3和T4的4-酚羥基的pKa值分別為8.5和6.7收稿日期:1999-10-31。國(guó)家自然科學(xué)基金(No.29971014)資助課題。通訊聯(lián)系人。,10,因此,在生理pH(7.4)下,分別有8.2%的T3和82.4%的T4,第2期張鋒等:碘的生物無(wú)機(jī)化學(xué)研究進(jìn)展205圖1甲狀腺激素分子的結(jié)構(gòu)Figure1Molecularstructuresofthyroidhormones其酚羥基處于去質(zhì)子狀態(tài)11。X-射線晶體學(xué)研究表明,甲狀腺激素分子的內(nèi)環(huán)(innerring)和外環(huán)(outerring)平面處于接近垂直的空間位置(參見(jiàn)圖1),碳氧醚鍵的夾角為1201221214。3,

5、5-碘基被認(rèn)為對(duì)維持甲狀腺激素分子這種特殊的立體結(jié)構(gòu)起主要作用12,因15為內(nèi)環(huán)僅有一個(gè)碘基的3,3,5-三碘甲腺原氨酸(3,3,5-triiodo-L-thyronine,或reverseT3,簡(jiǎn)記為rT3)其內(nèi)環(huán)和外環(huán)平面的夾角為8或-6應(yīng)的夾角為9013,而內(nèi)環(huán)有3-和5-兩個(gè)碘基的T3,相-,T4為108或-11314。3,5-碘基較大的體積阻礙了碳氧醚鍵的旋轉(zhuǎn)。4-酚羥基具有很強(qiáng)的形成氫鍵的能力,其中4-OH可同時(shí)作為質(zhì)子的給體和受體,而4-O只能作為質(zhì)子受體。此外,氨基酸側(cè)基也體現(xiàn)出很強(qiáng)的形成氫鍵的能力。甲狀腺激素分子這種特殊結(jié)構(gòu)被認(rèn)為對(duì)其與運(yùn)載蛋白和受體蛋白有效結(jié)合,產(chǎn)生生物活性

6、具有重要意義12。2激素-運(yùn)載蛋白相互作用甲狀腺激素在血漿中主要與三種運(yùn)載蛋白可逆結(jié)合:甲狀腺結(jié)合球蛋白(thyroxine-bind-ingglobulin,TBG),甲狀腺結(jié)合前白蛋白(thyroxine-bindingprealbumin,TBPA,或transthyretin,TTR),和血漿白蛋白(serumalbumin,SA)。研究表明,血漿中TBG的濃度為15mgL-1,僅為T(mén)BPA濃度的1/20,SA濃度的1/3000,但TBG對(duì)甲狀腺激素的親合12,16,17206無(wú)機(jī)化學(xué)學(xué)報(bào)20第16卷性遠(yuǎn)大于TBPA和SA17。三種運(yùn)載蛋白對(duì)T4的親合性明顯大于T318。表1表明碘明顯

7、增加甲狀腺激素與TBPA的親合性,并且外環(huán)碘基的貢獻(xiàn)大于內(nèi)環(huán)碘基;鹵素取代基的貢獻(xiàn)大于烷基。由此推測(cè)氫鍵和鹵素基團(tuán)與蛋白質(zhì)間的電荷遷移作用可能是決定親合性大小的主要因素19。Blake等人16,21,22對(duì)T4-TBPA締合物的晶體和分子結(jié)構(gòu)分析結(jié)果表明,T4的4-酚羥基與處于蛋白質(zhì)激素結(jié)合隧道內(nèi)側(cè)中心的Ser-117和Thr-119的醇羥基通過(guò)結(jié)晶水形成氫鍵。3-和5-碘基分別與對(duì)稱分布的兩組Leu-17和Leu-110接近,特別是3-碘基被觀測(cè)到與Ala-109的羰基氧的距離為3.0,明顯小于碘與氧原子的范德華半徑之和3.5523。3-和5-碘基被分裝在由Thr-106、Ala-108、和

8、Va-l121的甲基以及Lys-15的-和-亞甲基構(gòu)成的兩個(gè)對(duì)稱的兜囊中。T4的-氨基和-羧基與處于結(jié)合隧道外側(cè)的Lys-15和Glu-54側(cè)基接近。Wo-jtczak等人24進(jìn)一步研究了TBPA與3,3-二碘基-L-甲腺原氨酸(3,3-T2)締合物的晶體和分子結(jié)構(gòu),并與Blake等人的結(jié)果進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)TBPA的激素結(jié)合隧道與Blake等人的結(jié)果具有類(lèi)似的結(jié)構(gòu)特征,但3,3-T2比T4進(jìn)一步深入隧道3.5,而且取向也與T4顯著不同。3,3-T2的4-酚羥基直接與一對(duì)絲氨酸殘基(Ser-117)形成氫鍵(2.69和2.88),而不像T4的4-OH通過(guò)一個(gè)結(jié)晶水與Ser-117發(fā)生相互作用。3,

9、3-T2的3-和3-碘基分別占據(jù)T4-TBPA中T4的3-碘基和4-OH與Ser-117之間的結(jié)晶水的空間位置,其中3-碘基與Ser-117醇羥基氧間的距離為2.86。3,3-T2的氨基酸側(cè)基也不像T4,與Glu-54發(fā)生靜電相互作用,而是與Thr-106相互接近,并與Lys-15側(cè)鏈的氨基形成氫鍵(2.67)。這些結(jié)構(gòu)研究結(jié)果進(jìn)一步說(shuō)明,包括激素4-OH和氨基酸側(cè)基的氫鍵作用可能是激素-運(yùn)載蛋白結(jié)合的主要作用力,而3,3-T2比T4明顯低的親合性(表1)和3,3-T2、T4與TBPA結(jié)合的顯著結(jié)構(gòu)差異,以及被觀測(cè)到的I-O直接相互作用表明,碘對(duì)激素-運(yùn)載蛋白結(jié)合有重要貢獻(xiàn)。3激素-受體蛋白相

10、互作用由于細(xì)胞內(nèi)受體蛋白很難分離和提純,激素-受體蛋白相互作用的結(jié)構(gòu)研究遠(yuǎn)沒(méi)有激素-運(yùn)載蛋白的研究詳細(xì),直到1995年Wagner等人25報(bào)道一種大白鼠受體蛋白(rTR1)與甲狀腺激素(T3)的一種電子等排物(isostere),3,5-二甲基-3-異丙基-L-甲腺原氨酸(Dimit)締合物的晶體和分子結(jié)構(gòu)。他們發(fā)現(xiàn),激素結(jié)合部位由若干-螺旋H3、H5-8、H11和H12以及連結(jié)H7和H8的圈狀結(jié)構(gòu)(loop)組成,其中H12是受體蛋白的C-末端活性區(qū)(C-terminalactivationdomain),它被證明對(duì)甲狀腺激素產(chǎn)生生物活性至關(guān)重要。H12是具有疏水和親水兩性側(cè)基的-螺旋結(jié)構(gòu)(

11、amphipathichelix),它的疏水性側(cè)基Phe-401和Phe-405構(gòu)成激素結(jié)合隧道的一部分。Dimit-rTR1結(jié)合的主要結(jié)構(gòu)特征如下:(1)Dimit的4-OH與H11的His-381咪唑側(cè)基的N(2)形成氫鍵(2.64);(2)Dimit的3-異丙基裝在由Gly-290、Gly-291和Leu-292(位于H7-H8loop)構(gòu)成的兜囊中,并與H3的Phe-215、Phe-218和Thr-219以及H11的Met-388接近;(3)通過(guò)氫鍵相連的His-381的咪唑環(huán)和Dimit的酚環(huán)(外環(huán))分別與H12的Phe-405和Phe-401接近(范德華距離內(nèi));(4)Dimit的

12、內(nèi)環(huán)被Ile-221、Ile-222、Ile-229和Ala-225等疏水基團(tuán)圍繞,Ser-260、Ile-299、Phe-218、Ile-221和Ile-222構(gòu)成Dimit3-和5-甲基的兜囊;(5)Dimit的-羧基與處于隧道外側(cè)的Arg-228側(cè)基和若干結(jié)晶水形成氫鍵。運(yùn)載蛋白(TBPA)的激素結(jié)合隧道是溶劑可進(jìn)入的,且不因與激素結(jié)合而發(fā)生顯著構(gòu)象21,222630,第2期張鋒等:碘的生物無(wú)機(jī)化學(xué)研究進(jìn)展207化,形成以激素分子為中心的緊縮結(jié)構(gòu),特別是使受體蛋白的H12(C-末端)由無(wú)序的構(gòu)象變?yōu)橛行?5。分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)證明,C-末端一些關(guān)鍵性殘基如Glu-403、Phe-401和Ph

13、e-405等的突然變異可使激素-受體蛋白的生物活性明顯降低甚至消失,受體蛋白對(duì)激素的親合性28亦明顯降低。Glu-403向溶劑中的穩(wěn)定取向被推測(cè)對(duì)C-末端的活性至關(guān)重要,而Phe-405與His-381和Phe-401與激素分子外環(huán)可能的相互作用被認(rèn)為對(duì)穩(wěn)定Glu-403在溶劑中的空間取向起主要作用25。26304碘在激素-受體蛋白結(jié)合中的結(jié)構(gòu)作用甲狀腺激素-運(yùn)載蛋白結(jié)合的研究結(jié)果暗示,碘可能對(duì)激素-受體蛋白結(jié)合也有重要貢獻(xiàn)。張鋒等人通過(guò)研究甲狀腺激素生物合成的前驅(qū)物,3,5-二碘基-L-酪氨酸(3,5-diiodo-L-tyrosine,L-I2tyr),3-碘基-L-酪氨酸(3-iodo-

14、L-tyrosine,L-Ityr)和L-酪氨酸(L-tyrosine,L-Tyr)與銅(II)和相關(guān)氨基酸(如丙氨酸(L-Ala)、精氨酸(L-Arg)、賴氨酸(L-Lys)、天冬酰胺、谷氨酰胺等)及氮堿配體(如1,10-啡咯啉(phen)、2,2-聯(lián)吡啶(bpy)、2-甲氨基吡啶、組胺(hista),和乙二胺等)形成三元混配配合物的穩(wěn)定性、光譜性質(zhì)和晶體與分子結(jié)構(gòu),模擬研究甲狀腺激素-受體蛋白結(jié)合中碘的結(jié)構(gòu)作用。表2給出了一些典型體系的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)31,其中K是按(1)式定義的平衡常數(shù),AA代表L-I2tyr或L-Tyr,Ar代表芳香氮堿配體:3134式中Cu(AA)(Ar)被預(yù)期發(fā)生分子內(nèi)

15、配體間芳環(huán)堆砌作用35。表2中Cu(L-I2tyr)(phen)和Cu(L-I2tyr)(bpy)等大的logK值表明這些配合物分子中存在配體間芳環(huán)堆砌作用,使配合物明顯穩(wěn)定化31,35。與不含碘的Cu(L-Tyr)(Ar)體系比較可知,碘顯著促進(jìn)酚環(huán)與氮堿芳環(huán)間的堆砌作用。配合物在d-d范圍明顯負(fù)的圓二色光譜極大吸收進(jìn)一步證明這種芳環(huán)堆砌作用的存在和碘對(duì)相互作用的貢獻(xiàn)3135,36。X-射線單晶結(jié)構(gòu)分析表明3132,配合物Cu(L-I2tyr)(bpy)和Cu(L-Ityr)(bpy)分子中,碘代酚環(huán)占據(jù)軸向配位位置,與平面配位的bpy平行接近(圖2),酚環(huán)與吡啶環(huán)間的平面夾角為3.711.

16、6,環(huán)間平均距離為3.313.36。32,2208無(wú)機(jī)化學(xué)學(xué)報(bào)第16卷圖2配合物Cu(L-I2tyr)(bpy)(NO3)和Cu(L-Ityr)(bpy)的分子結(jié)構(gòu)展示配體間芳環(huán)堆砌作用Fig.2MolecularstructuresforCu(L-I2tyr)(bpy)(NO3)andCu(L-Ityr)(bpy):(a)verticalviewwiththeatomicnumberingscheme;(b)sideviewshowingthestackinginteraction圖3配合物Cu(L-I2tyr)(hista)2的晶體和分子結(jié)構(gòu),展示碘-芳環(huán)相互作用Fig.3Crystala

17、ndmolecularstructureforCu(L-I2tyr)(hista)2showingtheiodine-aromaticringinteractions第2期張鋒等:碘的生物無(wú)機(jī)化學(xué)研究進(jìn)展209(圖3),最近距離分別為3.63和3.59,明顯小于碘與芳環(huán)碳原子的范德華半徑之和3.8523。碘還被觀測(cè)到與甲醇或水分子的氧之間也發(fā)生相互作用,碘-氧距離為3.083.28,明顯小于范德華距離3.5523。全部單晶配合物中碘代酚環(huán)的4-酚羥基均形成氫鍵。一方面,配合物Cu(L-I2tyr)(hista)(H2O)22H2O的4-O-與軸向配位的水分子形成一個(gè)分子間氫鍵(2.55和2.6

18、5);配合物Cu(L-I2tyr)(bpy)(H2O)2H2O的4-O-同時(shí)與軸向配位的水分子和平面配位的氨基形成兩個(gè)分子間氫鍵(分別為2.64和2.80)。另一方面,配合物Cu(L-I2tyr)(bpy)(NO3)CH3OH的4-OH同時(shí)與羰基氧和甲醇的醇羥基形成兩個(gè)分子間氫鍵(分別為2.54和2.77);配合物Cu(L-Ityr)(bpy)(H2O)NO3CH3OHH2O的4-OH僅與結(jié)晶水形成一個(gè)氫鍵(2.67);而配合物Cu(L-Tyr)(bpy)(ClO4)2H2O36的4-OH卻同時(shí)與結(jié)晶水形成兩個(gè)分子間氫鍵(分別為2.62和2.86)。模擬研究結(jié)果證明,碘不僅明顯促進(jìn)酚環(huán)與芳香氮

19、堿的堆砌作用,而且還直接與芳環(huán)和甲醇或水分子的氧發(fā)生弱相互作用,并影響其鄰位酚羥基形成氫鍵的性質(zhì)。碘由于其較大的原子體積,較強(qiáng)的吸電子能力和疏水性,可能為其鄰位酚羥基形成氫鍵創(chuàng)造有利的局部疏水環(huán)境,并通過(guò)直接或間接(通過(guò)苯環(huán))相互作用影響酚羥基形成氫鍵的取向和強(qiáng)度。晶體數(shù)據(jù)結(jié)果表明32,L-I2tyr和L-Ityr分子內(nèi)碘與酚羥基氧之間的距離為3.153.23,在碘-氧范德華距離3.55以內(nèi)。計(jì)算機(jī)空間-充填模型(space-fillingmodel)表明,L-I2tyr的酚羥基氧被部份埋在兩個(gè)碩大的碘原子中34。因此,碘與酚羥基氧分子內(nèi)的直接相互作用和影響可能是導(dǎo)31致上述氫鍵形成特征的重要

20、原因之一。碘基對(duì)酚羥基去質(zhì)子化的顯著影響作用的穩(wěn)定化31可能都與此密切相關(guān)。Cody等人12,14、對(duì)L-I2tyr4-O-與L-Arg和L-Lys側(cè)基靜電相互作用的促進(jìn)33以及對(duì)去質(zhì)子的碘代酚環(huán)與芳香氮堿堆砌對(duì)甲狀腺激素及其類(lèi)似物的晶體結(jié)構(gòu)研究表明,4-酚羥基形成氫鍵的取向遵循一定的規(guī)律:當(dāng)4-酚羥基作為質(zhì)子給體時(shí)氫鍵從接近與酚環(huán)平面成180的方向形成;當(dāng)作為質(zhì)子受體時(shí)氫鍵從酚環(huán)的平面上方或下方,與酚環(huán)平面接近90的方向形成。Andrea等人37通過(guò)對(duì)甲狀腺激素分子及其類(lèi)似物與受體蛋白結(jié)合的理論計(jì)算得出,T3的4-OH僅作為質(zhì)子給體,并在酚環(huán)的同一平面與3-碘基處于反位的方向形成氫鍵在能量上

21、最為有利。這一結(jié)果與Wagner等人的結(jié)構(gòu)分析25及Dietrich等人的T3活體外(invitro)結(jié)構(gòu)-活性定量數(shù)據(jù)38相一致。另一方面,碘-氧相互作用也曾在許多其它化合物的結(jié)構(gòu)中被觀測(cè)到,并被普遍歸結(jié)為給體-受體電荷遷移相互作用3942。Cody等人41基于劍橋晶體數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)資料詳細(xì)分析研究了碘-氧相互作用的距離和取向特征,結(jié)果表明,類(lèi)甲狀腺激素化合物中碘-氧相互作用的距離在2.993.45范圍內(nèi),C-IO的夾角分布由180到90甚至更小,而且如果可能,氧原子似乎總是將其孤電子對(duì)直接指向碘原子,以求最有效的相互作用。上述在T4-TBPA和3,3-T-受體2TBPA結(jié)構(gòu)分析中以及激素蛋白

22、結(jié)合模擬研究中觀測(cè)到的碘-氧相互作用應(yīng)屬于這類(lèi)電荷遷移作用。碘-芳環(huán)相互作用則類(lèi)似于早已被了解的I2-苯環(huán)電荷遷移作用43?；谝陨螪imit-rTR1結(jié)合的結(jié)構(gòu)分析和模擬研究結(jié)果,推測(cè)碘在T3-受體蛋白結(jié)合中可能的結(jié)構(gòu)作用如下:(1)3-碘基通過(guò)與4-酚羥基分子內(nèi)直接相互作用控制4-OH的取向,并使其與處于反位方向的His-381的咪唑基形成有效的氫鍵;(2)3-碘基通過(guò)電子效應(yīng)促進(jìn)T3的外酚環(huán)與受體蛋白C-末端Phe-401的苯環(huán)發(fā)生有效的芳環(huán)堆砌作用;(3)3-碘基通過(guò)與-和/-210無(wú)機(jī)化學(xué)學(xué)報(bào)第16卷苯環(huán)、以及Leu-292的烷基等相互作用,使T3外環(huán)與Phe-401的芳環(huán)堆砌作用穩(wěn)

23、定化;(4)3,5-碘基通過(guò)立體空間阻礙和直接與周?chē)鞍踪|(zhì)殘基作用,保持T3外環(huán)空間位置的基本穩(wěn)定,促進(jìn)其與Phe-401的芳環(huán)堆砌作用。由于Phe-405和Phe-401處于接近一個(gè)螺距的相對(duì)位置,而前述對(duì)C-末端活性至關(guān)重要的Glu-403正處于它們之間相反的空間位置,所以,Phe-405與His-381和Phe-401與T3外環(huán)有效的芳環(huán)堆砌作用和-螺旋的分子內(nèi)氫鍵結(jié)構(gòu)恰好可穩(wěn)定Glu-403的空間位置。由于各種動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)甲狀腺激素受體蛋白都有相似的組成和結(jié)構(gòu)4,His-381,Phe-401,Glu-403,和Phe-405等氨基酸都是受體蛋白高保留的(highlyconserved)

24、結(jié)構(gòu)單元25進(jìn)和穩(wěn)定化可能是甲狀腺激素發(fā)揮其生物功能的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。30,因此,Phe-405-His-381和Phe-401-T3外環(huán)芳環(huán)堆砌作用的發(fā)生及其被His-381-T34-OH的氫鍵和T3碘基的促5結(jié)束語(yǔ)綜上所述,碘對(duì)甲狀腺激素通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)受體蛋白結(jié)合發(fā)揮其生物功能可能具有重要的結(jié)構(gòu)作用。但本文的一些結(jié)論還較多地基于推測(cè)。碘與甲狀腺激素生物活性的關(guān)系還存在許多有待弄清的問(wèn)題。例如,研究發(fā)現(xiàn),用相似體積的烷基如甲基、異丙基等取代3-碘基可部分維持激素的活性,其中3,5-二碘基-3-異丙基-L-甲腺原氨酸的活性甚至高于T31,12,44,其對(duì)受體蛋白的親合性約為T(mén)3的1.4倍,而T4對(duì)

25、受體蛋白的親合性僅為T(mén)3的18%左右44,說(shuō)明碘對(duì)甲狀腺激素顯現(xiàn)其生物活性的結(jié)構(gòu)作用并不是唯一的。包括人類(lèi)在內(nèi)的生命體對(duì)碘的自然選擇也許并非僅僅是依賴其單一的結(jié)構(gòu)作用,實(shí)際過(guò)程中可能還包含許多與碘密切相關(guān)的復(fù)雜的立體化學(xué)和動(dòng)力學(xué)等因素。關(guān)于甲狀腺激素與細(xì)胞膜蛋白的結(jié)合和激素穿越細(xì)胞膜的機(jī)制及碘在過(guò)程中的作用等研究還少人問(wèn)津,僅有一些初步的報(bào)道12,4547。用于預(yù)防和治療地方性缺碘癥和治療由遺傳性甲狀腺功能障礙等引發(fā)的疾病的特效藥物設(shè)計(jì)與研制也是亟待開(kāi)發(fā)的重要課題。參考文獻(xiàn)1EberhardtN.L.,AprilettiJ.W.,BaxterJ.D.BiochemicalActionsofHo

26、rmones,Vol.7,LitwackG.Ed.,AcademicPress:NewYork,1980,311.2LeonardJ.L.,VisserT.J.ThyroidHormoneMetabolism,HeinemannG.Ed.,MarcelDekker:NewYork,1986,189.3DenforthE.Jr.,BurgerA.G.Annu.Rev.Nutr.,1989,9,201.4EvansR.M.Science,1988,240,889.5GlassC.K.Endocr.Rev.,1994,15,391.6GlassC.K.,HollowayJ.M.Biochim.Bio

27、phys.Acta,1990,1032,157.7LipkinS.M.,RosenfeldM.G.,GlassC.K.GeneticEngineering,Vol.14,SetlowJ.K.Ed.,PlenumPress:NewYork,1992,185.8RibeiroR.C.J.,AprilettiJ.W.,WestB.L.,WagnerR.L.,FletterickR.J.,SchaufeleF.,BaxterJ.D.Ann.N.Y.Acad.Sci.,1995,758,366.9VoetD.,VoetJ.G.Biochemistry,2ndEd,JohnWiley&Sons:NewYo

28、rk,1995,1265.10GemmillC.L.Arch.Biochem.Biophys.,1955,54,359.or,6,Li,Prewk,第2期1978,57.張鋒等:碘的生物無(wú)機(jī)化學(xué)研究進(jìn)展21112CodyV.Endocr.Rev.,1980,1,140.13CamermanA.,CamermanN.ActaCryst.,1974,B30,1832.14CodyV.ActaCryst.,1981,B37,1685.15OkabeN.,FujiwaraT.,YamagadaY.,TomitaK.Biochim.Biophys.Acta,1982,717,179.16DeLaPazP

29、.,BurridgeJ.M.,OakleyS.J.,BlakeC.C.F.TheDesignofDrugstoMacromolecularTar-gets,BeddellC.R.Ed.,Wiley:Chichester,1992,119.17RobbinsJ.,RallJ.E.HormonesinBlood,3rdEd,Vol.1,GrayC.H.,JamesV.H.T.Eds.,Academic-Press:NewYork,1979,576.18SnyderS.M.,CaralieriR.R.,GolafineI.D.,IngbarS.H.,JorgensenE.C.J.Biol.Chem.

30、,1976,251,6489.19AndreaT.A.,CaralieriR.R.,GolafineI.D.,JorgensenE.C.Biochemistry,1980,19,55.20SterlingK.J.Clin.Invest.,1964,43,1721.21BlakeC.C.F.,OatleyS.J.Nature,1977,268,115.22BlakeC.C.F.,GeisowM.J.,OatleyS.J.,ReratC.,ReratB.J.Mol.Biol.,1978,121,339.23PaulingL.TheNatureoftheChemicalBond,CornellUni

31、v.Press:Ithaca,NewYork,1960.24WojtczakA.,LuftJ.,CodyV.J.Biol.Chem.,1992,267,353.25WagnerR.L.,AprilettiJ.W.,McGrathM.E.,WestB.L.,BaxterJ.D.,FletterickR.J.Nature,1995,378,690.26ZenkeM.,MunozA.,SapJ.,VennstromB.,BeugH.Cell,1990,61,1035.27SaatciogluF.,BartunekP.,DengT.,ZenkeM.,KarinM.Molec.cell.Biol.,19

32、93,13,3675.28BarettinoD.,VivancoRuizM.M.,StunnenbergH.G.EMBOJ.,1994,13,3039.29ToneY.,CollingwoodT.N.,AdamsM.,ChatterjeeV.K.J.Biol.Chem.,1994,269,31157.30BaniahmadA.,LengX.H.,BurrisT.P.,TsaiS.Y.,TsaiM.J.,OMalleyB.W.Molec.cell.Biol.,1995,15,76.31ZhangF.,OdaniA.,MasudaH.,YamauchiO.Inorg.Chem.,1996,35,7

33、148.32ZhangF.,YajimaT.,MasudaH.,OdaniA.,YamauchiO.Inorg.Chem.,1997,36,5777.33ZhangF.,YajimaT.,OdaniA.,YamauchiO.Inorg.Chim.Acta,1998,278,136.34ZhangF.DoctoralThesis,NagoyaUniv.Press:Nagoya,Japan,1998.35YamauchiO.,OdaniA.J.Am.Chem.Soc.,1985,107,5938.36YamauchiO.,OdaniA.,MasudaH.Inorg.Chim.Acta,1992,198200,749.37AndreaT.A.,DietrichS.W.,MurrayW.J.,KollmanP.A.,JorgensenE.C.J.Med.Chem.,1979,22,221.38DietrichS.W.,BolgerM.B.,KollmanP.A.,JorgensenE.C.J.Med.Chem.,1977,20,863.39BentH.A.Chem.Rev.,1968,68,587.40Murray-RustP.,MotherwellW