BNP在心血管疾病中的研究進(jìn)展

1、BNP在心血管疾病中的研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】 BNP 關(guān)鍵詞：BNP;心血管疾病;研究進(jìn)展 腦鈉素也稱為腦鈉利尿因子,或稱為腦鈉肽,或稱為腦鈉尿肽(brain natriuretic factor or peptide ,BNP)。最先由日本學(xué)者M(jìn)atruo在1988年首先分離出這種物質(zhì)，故命名為腦鈉素，其氨基酸序列特別是功能性C端的氨基酸序列與ANP（atrial natriuretic peptide）結(jié)構(gòu)非常相似，作用也非常相近。 1BNP的分子結(jié)構(gòu) PreproBNP:BNP前體原，包括proBNP和signal peptide:proBNP,又稱-BNP，包括NT-proBNP和BNP3

2、2；signal peptide,即BNP26，又稱信號(hào)肽，BNP是由26個(gè)氨基酸殘基組成的神經(jīng)肽，是BNP肽類的最基本結(jié)構(gòu)；NT-proBNP，不具有生物活性的BNP形式，由腎排泄，BNP32，具有生物活性的BNP形式，促進(jìn)利尿排鈉。 2BNP受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞 2.1BNP-R分為ANP-R1型受體和ANP-R2型受體；BNP主要與ANP-R2結(jié)合，與ANP-R1的親和力較低。 2.2ANP-R1和ANP-R2介導(dǎo)的信號(hào)傳遞：ANP-R1信號(hào)傳遞機(jī)制，通過(guò)鳥苷酸環(huán)化酶的作用，使細(xì)胞內(nèi)的cGMP的水平升高，進(jìn)一步激活G激酶。ANP-R2信號(hào)傳遞機(jī)制，通過(guò)二酰基甘油激酶C傳遞途徑的激活，二酰基

3、甘油激酶使二酰基甘油磷酸化生成磷酸脂，二?；视涂烧{(diào)節(jié)蛋白激酶C活性；或是導(dǎo)致三磷酸肌醇的產(chǎn)生。三磷酸肌醇和二?；视途鶇⑴c細(xì)胞內(nèi)鈣離子和相關(guān)酶的調(diào)節(jié)。 3BNP的生理作用 3.1舒張血管：BNP直接作用于血管內(nèi)游離鈣離子，使其濃度減少的結(jié)果：BNP舒張血管的作用是不依賴內(nèi)皮細(xì)胞的，血管口徑越大反應(yīng)越強(qiáng)，反之則減弱，可能與受體密度有關(guān)；且BNP舒張血管的作用具有選擇性，對(duì)不同部位的動(dòng)脈作用強(qiáng)度不同。 3.2降低血壓：BNP的降壓作用如ANP一樣，也是由于BNP的直接舒張血管的作用引起的心血量減少，以至于心輸出量減少的結(jié)果。 3.3利鈉利尿：BNP利鈉利尿作用與腎灌流壓和腎小球?yàn)V過(guò)率增加，腎小管

4、對(duì)鈉和水的重吸收減少有關(guān)；抑制血管緊張素和醛固醇；BNP可抑制腎上腺分泌醛固酮，并可抑制腎素的分泌，使ANG 的形成減少，使醛固酮分泌減少?gòu)亩光c和水的排出增多。 3.4抑制交感神經(jīng)的傳出沖動(dòng)：其作用強(qiáng)度與ANP相似，作用機(jī)制也基本相同，還參與壓力感受性調(diào)節(jié)；抑制動(dòng)物飲水和攝鹽；中樞性利鈉利尿。 4BNP在心血管疾病中的作用 4.1BNP在CHF中的應(yīng)用 4.1.1診斷左室舒張功能減退：Emily1等人在比較BNP與多普勒探測(cè)心室舒張功能減退的有效性時(shí)發(fā)現(xiàn)，BNP檢測(cè)能可靠地探測(cè)到在超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)出來(lái)的心室舒張功能減退的存在。在心室收縮功能正常的病人，BNP升高和舒張期充盈異常，可能對(duì)心室舒張

5、功能減退的診斷有所幫助。心室舒張功能正常者平均BNP濃度為33+3pg/ml；心室舒張功能減退者為286+31pg/ml,限制性充盈異常者比前者高 408+66vs202+30pg/ml）;E/A比值正常時(shí)BNP水平為139+65pg/ml，1.5時(shí)為227+61pg/ml，2.0時(shí)為339+87pg/ml；DTs正常時(shí)BNP水平為77+34pg/ml，160ms時(shí)為249+43pg/ml，與超聲心動(dòng)圖示舒張功能正常的CHF病人相比，僅僅舒張功能減退的病人BNP水平顯著增高（435+41vs45pg/ml）。 4.1.2診斷左室收縮功能減退：Troughton2等人研究表明在106個(gè)左室射血分

6、數(shù)下降（LVEF0.35）的單純性收縮功能減退的病人中，平均BNP水平比單純性舒張功能減退的病人增加更多，在BNP水平和心肌松弛指數(shù)（早期舒張速率：r=-0.26）之間存在著顯著的相關(guān)性。BNP與心肌適應(yīng)指數(shù)之間也存在顯著的相關(guān)性（下降時(shí)間：r=-0.55）。BNP與心室充盈壓之間也存在著顯著的相關(guān)性（舒張期早期跨瓣膜速率比：r=0.51;早期跨瓣膜血流與早期左室血流比率；r=0.41）。在多因分析中，BNP水平在舒張功能正常階段，與LVEF，RV收縮減退，瓣膜的返流程度，年齡和肌酐清除率相比是獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。 4.1.3診斷慢性充血性心力衰竭：Quyen3等研究在急診監(jiān)護(hù)情況下，BNP對(duì)CHF

7、診斷的有效性時(shí)發(fā)現(xiàn)，BNP濃度在80pg/ml時(shí)診斷CHF的準(zhǔn)確率為95%，在更低濃度其陰性預(yù)測(cè)價(jià)值為98%，與其它變量相比，在CHF患者中BNP是一個(gè)顯著和獨(dú)立的預(yù)測(cè)因素。在診斷為CHF的患者平均BNP水平為1076+138pg/ml,未診斷者為38+4pg/ml0.001。最終診斷為肺疾患但無(wú)CHF的病人平均BNP水平為86+39pg/ml最終診斷為CHF的患者為1076+138pg/ml（ P0.001）；CHF診斷的準(zhǔn)確率在BNP濃度為80pg/ml水平就比較理想；在急救部被診斷為CHF的15個(gè)病人其BNP平均濃度為46+13pg/ml，在來(lái)院時(shí)未被診斷而后來(lái)被診斷為CHF的15個(gè)病人

8、為742+337pg/ml。McDonagh4等研究表明，BNP在18pg/ml濃度水平時(shí)，陰性預(yù)測(cè)價(jià)值為97%。Maeda5等研究得出，在CHF患者中，與ANP，ET-1，NE等比較，在預(yù)測(cè)高LVEDP的CHF患者，BNP是具有獨(dú)立和顯著的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Maisel6等研究得出，BNP水平相對(duì)于其它因素而言，在確定CHF源性或非CHF源性的呼吸困難時(shí)更準(zhǔn)確。Morrison7等的研究得出，有CHF患者的BNP水平為758.5+798pg/ml,有肺疾患病史但最近的主訴為CHF源性呼吸困難的患者BNP水平為731+764pg/ml，有CHF病史但最近確認(rèn)為COPD的患者BNP水平為47+23pg/

9、ml。 4.1.4預(yù)測(cè)CHF患者猝死：Rudolf8等人在應(yīng)用BNP預(yù)測(cè)CHF病人的猝死時(shí)發(fā)現(xiàn)，在多變量分析中，與ANP，N-BNP，大分子內(nèi)皮素比較，僅僅logBNP水平是獨(dú)立的預(yù)測(cè)因素。對(duì)CHF患者的猝死預(yù)測(cè)，BNP水平是一個(gè)強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)猝死的分析中顯示，logBNP水平是唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)猝死的因素。Kaplan-Meier生存分析發(fā)現(xiàn)，logBNP130pg/ml的病人（P0.001）；異常的BNP升高似乎對(duì)無(wú)癥狀的左室功能受損的診斷是敏感的指標(biāo)；BNP和N-BNP均持續(xù)增高與左室功能進(jìn)行性損害是一致的。Richard9等報(bào)道了中上水平N-BNP患者，用卡維地洛

10、治療減少了CHF病人的死亡和心衰發(fā)生的危險(xiǎn)性；卡維地洛可能降低過(guò)量產(chǎn)生的BNP的刺激反應(yīng)。Cheng10等論證了在失代償CHF病人治療中，BNP的變化水平對(duì)預(yù)后是強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Troughton等應(yīng)用N-BNP對(duì)心衰治療進(jìn)行指導(dǎo)時(shí)發(fā)現(xiàn)，N-BNP似乎是預(yù)測(cè)左室功能和預(yù)后的最強(qiáng)指標(biāo)。 4.1.5預(yù)測(cè)CHF患者的發(fā)病率和死亡率：Keido11等人研究表明，CHF患者經(jīng)過(guò)三個(gè)月理想治療后與ANP，ET-1，TNF-a，NE等相比較，僅僅高水平的血漿BNP和白介素-6（IL.6）是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。若二者聯(lián)合預(yù)測(cè)發(fā)病率和死亡率，其敏感性和特異性更高。若CHF患者在接受足量ACE-1和 受體阻滯劑治療

11、三個(gè)月后，血漿BNP和IL-6水平仍高，此類患者屬高危組病人，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)；Tsutamoto12等研究表明，在無(wú)癥狀或有輕微癥狀的左室功能減退的患者，與血管緊張素-和內(nèi)皮素-相比，僅僅BNP水平是一個(gè)預(yù)測(cè)發(fā)病率和死亡率的生化標(biāo)志。 4.1.6對(duì)再入院的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：Logeart13等人對(duì)住院病人進(jìn)行出院前BNP檢測(cè)，以評(píng)估再入院的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，在兩組相同條件下的病人，幸存者經(jīng)過(guò)六個(gè)月的監(jiān)測(cè)，合并主要終點(diǎn)事件（死亡）的CHF患者的再入院率，系列BNP檢測(cè)為有效手段。在105個(gè)幸存者的研究中，BNP水平與出院前多普勒檢測(cè)結(jié)果相關(guān)。相反，在臨床癥狀和LVEF方面的預(yù)測(cè)價(jià)值不大。出院前的BNP檢測(cè)有很

12、好的辨別能力（ROC曲線下的面積為0.80），在多因素分析中，保持有單獨(dú)的顯著的重要性（HR=1.14，95%CI為1.02-1.28，p=0.027）在97個(gè)幸存者的有效研究中，出院前的BNP檢測(cè)也是最有效的參數(shù)（ROC曲線下的面積為0.83）。在升高的出院前BNP檢測(cè)范圍內(nèi)，死亡和再入院的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加（p0.0001）。 4.1.7BNP檢測(cè)的費(fèi)效比：在LVEF下降的患者中，Heidenreich14等人研究表明，在1000個(gè)無(wú)癥狀患者中，根據(jù)超聲檢測(cè)有異常而隨之進(jìn)行的BNP篩選檢測(cè)增加了護(hù)理費(fèi)用（男性$176，000，女性$101，000）而改善了結(jié)果（男性QALYs為7.9，女性QA

13、LYs為1.3），男性每QALY花費(fèi)$22,000,女性每QALY花費(fèi)為$77,700。在人群中有EF下降趨勢(shì)的超過(guò)1%，根據(jù)超聲檢查而隨之進(jìn)行的BNP篩選，每獲得1QALY花費(fèi)少于$50,000。如果診斷左室功能減退導(dǎo)致顯著的生活質(zhì)量或收入下降，BNP篩選的費(fèi)效比似乎不那么吸引人。 4.2BNP在心肌梗塞中的應(yīng)用 4.2.1BNP與心肌梗塞：Arakawa17等對(duì)心梗后BNP和CK峰濃度研究后發(fā)現(xiàn)，兩者呈正相關(guān)，提示心梗后BNP的濃度與梗死的面積有關(guān)。這些研究表明，心梗后BNP濃度對(duì)預(yù)后有非常重要的意義。 4.2.2BNP與AMI后的猝死：Tapanainen18等人的研究，在521個(gè)AMI病人中（平均年齡為6110歲），終點(diǎn)結(jié)果為總的死亡率和非心源性猝死和猝死。在出院前分析血漿總的ANP，N-ANP，BNP濃度和EF。在隨后進(jìn)行的為期4313個(gè)月的隨訪期中，總的死亡率是11.5%（60/521），心源性死亡為6.3%（33/521），其中3.1%（16/521