超聲導(dǎo)管溶栓

1、超聲導(dǎo)管溶栓眾所周知，動(dòng)脈粥樣硬化病變主要成分為纖維肌性帽包裹下的脂質(zhì)沉積，復(fù)合斑塊內(nèi)還可含有膽固醇結(jié)晶、鈣化、斑塊內(nèi)血栓和壞死物質(zhì)，斑塊破裂引起血栓形成是導(dǎo)致不穩(wěn)定心絞痛或急性心肌梗塞的病理生理基礎(chǔ)。利用金屬導(dǎo)線介導(dǎo)超聲能量，進(jìn)行體外血栓和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊消融的試驗(yàn)始于60年代1-2，76年報(bào)道了在體超聲溶栓的試驗(yàn)3。超聲波以合適的振蕩頻率和幅值能夠空化(cavitation)和破碎非彈性物質(zhì)和組織，近10余年來(lái)被用來(lái)去污、膽結(jié)石的治療和外科用的切割刀4，同期有關(guān)超聲動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和血栓消融的試驗(yàn)也在進(jìn)行。但由于器械的限制和PTCA手術(shù)、溶栓療法的迅猛發(fā)展，進(jìn)展一直緩慢。由于溶栓禁忌或錯(cuò)過

2、溶栓機(jī)會(huì)，許多病人不能實(shí)施溶栓療法，溶栓病人臨床有意義的開通率不到60，其中還有30發(fā)生再閉塞；PTCA手術(shù)對(duì)于鈣化和富血栓病變?nèi)跃哂休^低的成功率和較高的風(fēng)險(xiǎn)與并發(fā)癥，這就為超聲導(dǎo)管溶栓或斑塊消融提供了機(jī)遇4。超聲導(dǎo)管溶栓裝置用于消融或溶栓的超聲裝置最重要的是傳送導(dǎo)線或?qū)Ч?，如欲體內(nèi)應(yīng)用，應(yīng)具有高而可靠的能量傳輸效率，良好的柔韌性，粗細(xì)合適，能同其它導(dǎo)管一樣進(jìn)行鞘內(nèi)操作。從80年代末起，以Siegel 和Rosenschein兩個(gè)研究小組為主的研究人員做了大量工作，經(jīng)歷了由體外應(yīng)用的裸露金屬導(dǎo)線探頭到可體內(nèi)應(yīng)用的導(dǎo)管型超聲探頭，由體外、動(dòng)物試驗(yàn)到體內(nèi)應(yīng)用的過程。導(dǎo)線采用鈦或鋁合金，近端接壓電換

3、能器，由超聲發(fā)生器提供能量，壓電晶體將電能轉(zhuǎn)換成低頻、高能超聲脈沖，引起縱向振動(dòng)的疏密波，經(jīng)傳導(dǎo)使導(dǎo)線遠(yuǎn)端產(chǎn)生縱向機(jī)械位移，并引起空化效應(yīng)，導(dǎo)致靶組織破碎4-5。導(dǎo)線(ultrasound wire)材料現(xiàn)已采用鋁合金，因?yàn)閙echanical Q越大(鋁和鈦分別為50 000和24 000)，能量消散和產(chǎn)熱越少，換能效率越高5。Siegel6報(bào)道的儀器采用4.6F包裹鈦合金導(dǎo)線的導(dǎo)管，長(zhǎng)度145cm，尖端導(dǎo)線變成球形，直徑1.7mm，可通過8F導(dǎo)引導(dǎo)管。在施放超聲能量過程中，尖端產(chǎn)生19.5kHz的縱向振動(dòng)，縱向位移15-30mm。中間有2腔，1腔用來(lái)注水，避免能量釋放過程中導(dǎo)管尖端過熱；另

4、1腔可通過1根01014或0.018英寸的導(dǎo)引鋼絲。采用脈沖發(fā)放方式，50負(fù)載周期(duty cycle) ，功率16-20W。Rosenschein7報(bào)道的儀器導(dǎo)線長(zhǎng)140cm，末端18cm有3根導(dǎo)線構(gòu)成，使之具有較好的柔韌性，末端呈球形，直徑1.6mm。在人體使用的頻率為45kHz，功率18W，尖端縱向振動(dòng)位移10mm 。能與10F鞘管匹配，中間可通過1根0.014英寸的導(dǎo)絲。作用機(jī)理超聲對(duì)組織的消融依賴于其空化效應(yīng)產(chǎn)生的沖擊波，縱向機(jī)械位移也起一定作用4,5,8。在超聲聲學(xué)振動(dòng)周期的負(fù)相，導(dǎo)線尖端回撤，局部壓力急劇下降至組織蒸汽壓力以下，導(dǎo)致組織微氣泡形成；在振動(dòng)周期的正相，由于壓力的急

5、劇上升，氣泡爆裂產(chǎn)生切應(yīng)力或沖擊波，從而達(dá)到破碎組織的目的4。超聲消融具有明顯的組織選擇性，尤其作用于新鮮血栓和鈣化組織。空化效應(yīng)取決于組織的彈性，彈性越大，空化效應(yīng)越不明顯，而彈性與組織內(nèi)的彈力纖維和膠原纖維含量有關(guān)4,8。血栓較纖維斑塊更易被空化場(chǎng)產(chǎn)生的沖擊波消融，鈣化組織為非彈性物質(zhì)，易被超聲破碎，而正常的血管壁組織則對(duì)超聲不敏感8。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊含有較多的脂肪組織，可存在鈣化物質(zhì)和血栓，其內(nèi)的纖維成分的結(jié)構(gòu)和排列發(fā)生很大的變化，彈性較正常動(dòng)脈組織差，因此超聲能量既溶解血栓，又可消融斑塊組織(鈣化、脂肪組織、纖維化組織)。超聲不敏感的組織包括正常動(dòng)脈、膀胱和瓣膜，敏感組織有粥樣斑塊、血

6、栓、肝組織、腎組織、沉積的鈣組織，其次脂肪組織4,9。超聲能量過高也會(huì)損傷正常組織，有一定的安全的界限。與激光消融導(dǎo)管不同的是，對(duì)是否共軸，位置精確度要求小，對(duì)時(shí)間也無(wú)明顯限制。 超聲還可誘導(dǎo)內(nèi)皮非依賴性的血管舒張，這種舒張作用可被受體介導(dǎo)或電壓依賴的收縮作用逆轉(zhuǎn)10-11。實(shí)驗(yàn)研究及應(yīng)用事實(shí)上，人們?cè)缫延^察到超聲的空化效應(yīng)和作用的組織選擇性，也正是基于這一點(diǎn)人們開始探討人體應(yīng)用的可行性。Rosenschein12于1990年報(bào)道超聲能量能有效破碎體外動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和試管內(nèi)血栓，并使犬股動(dòng)脈血栓閉塞模型再通。研究發(fā)現(xiàn)，超聲對(duì)粥樣瘤樣斑塊的消融作用強(qiáng)于對(duì)復(fù)雜斑塊的消融作用。經(jīng)組織學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)超

7、聲對(duì)動(dòng)脈壁內(nèi)彈力膜、中膜和外膜的損傷，說明超聲作用的選擇性，也未發(fā)現(xiàn)超聲造成的熱損傷。1991年，Rosenschein小組5又在因動(dòng)脈粥樣硬化完全閉塞準(zhǔn)備行旁路移植手術(shù)的股動(dòng)脈進(jìn)行了超聲消融的工作。他們從暴露、切開的股動(dòng)脈，在X線引導(dǎo)下將鋁制導(dǎo)線探頭伸入病變部位，如不能通過，則開始釋放超聲能量。結(jié)果，6個(gè)病人7根動(dòng)脈全部再通，有的甚至達(dá)到TIMI 級(jí)血流。在4個(gè)復(fù)雜斑塊動(dòng)脈段，超聲在閉塞的動(dòng)脈段內(nèi)造成了具有平滑內(nèi)壁的通道(19.34.9)。在一根血栓完全閉塞的移植人造血管，超聲使管腔再通達(dá)91。消融的斑塊碎片平均直徑18.9mm(不超過100mm)，沒有動(dòng)脈出現(xiàn)穿孔、血栓形成和栓塞。導(dǎo)線探頭

8、尖端溫度3.10.2(在持續(xù)沖洗的情況下)，損傷幾乎不累及中膜及外膜。本篇報(bào)道也進(jìn)行了機(jī)制的研究，他們將超聲導(dǎo)線放入一直徑6mm充滿37鹽水的塑料管中，將一診斷用超聲探頭放在動(dòng)脈壁上，通過影象觀察超聲空化現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)從導(dǎo)線尖端開始形成一錐形空化區(qū)域(微泡形成)，最大半徑為17mm。1993年，Hartnell9報(bào)道使用一種柔韌性更好的鋁制金屬導(dǎo)線，尖端直徑1.6mm，中心可通過導(dǎo)絲，并在體外的主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈模型嘗試使用10F導(dǎo)引導(dǎo)管模擬體內(nèi)消融，為以后的在體冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。作者在21份試管內(nèi)血栓形成標(biāo)本(直徑3-8mm，長(zhǎng)7-8mm)，于2分鐘內(nèi)成功地使所有血栓標(biāo)本完全溶解，甚至靜置

9、24小時(shí)不再發(fā)生凝固，消融物無(wú)肉眼可見的顆粒。在動(dòng)脈模型系統(tǒng)血栓亦迅速溶解，溫度檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在沒有鹽水沖洗的情況下，即便使用最大功率(18W)和100負(fù)載周期，血管腔內(nèi)最高溫度46，管壁溫度不超過引起組織損傷的臨界溫度52，本研究有效地證明了超聲對(duì)新鮮血栓的溶解作用。同年，Siegel及同事13進(jìn)行45例經(jīng)皮外周血管超聲成形術(shù)，86完全閉塞的病變得到了再通，術(shù)中觀察到超聲誘導(dǎo)的局部血管擴(kuò)張作用。1994年，Rosenschein小組進(jìn)一步做了機(jī)制研究8。他們將三種標(biāo)本(主動(dòng)脈、新鮮血栓和羥脯氨酸明膠)分別進(jìn)行了消融、空化和彈力試驗(yàn)。研究發(fā)現(xiàn)，新鮮血栓的消融速率(消融前后重量減輕)是動(dòng)脈組織的20

10、倍，血栓消融速率與應(yīng)用的功率具有良好的正相關(guān)關(guān)系；羥脯氨酸明膠的空化域值為30W，在導(dǎo)線周圍形成球性形空化帶，消融的速率與其彈性呈明顯的反比關(guān)系。作者認(rèn)為，溶栓機(jī)理是由于空化現(xiàn)象引起纖維蛋白解聚，血栓溶解，并有研究發(fā)現(xiàn)消融產(chǎn)物纖維蛋白降解產(chǎn)物增加。Siegel等6首次報(bào)道將超聲導(dǎo)管應(yīng)用于人體冠狀動(dòng)脈阻塞性斑塊的消融。首先，體外應(yīng)用超聲使11個(gè)閉塞的冠狀動(dòng)脈標(biāo)本(10個(gè)是鈣化病變)再通，再通速率105mm/min，99以上的顆粒直徑小于10mm。在19例病人，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)管技術(shù)使17例冠脈再通，狹窄程度從超聲前的8012到用超聲后的6018到球囊擴(kuò)張后的2611，再通管腔平滑，平均超聲暴露時(shí)間49

11、3s，無(wú)圍手術(shù)期急性并發(fā)癥，無(wú)栓塞發(fā)生。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，超聲的應(yīng)用使隨后應(yīng)用球囊擴(kuò)張的壓力減小，即超聲的應(yīng)用增加了動(dòng)脈的可擴(kuò)張性，并能相應(yīng)減少對(duì)血管的創(chuàng)傷，有利于減少再狹窄發(fā)生的機(jī)會(huì)。本研究有一例病人出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈痙攣，硝酸甘油無(wú)效，超聲的應(yīng)用使痙攣得到緩解。隨后于1995年，Rosenschein等人14在犬冠狀動(dòng)脈左旋支內(nèi)進(jìn)行施放超聲能量，進(jìn)一步證實(shí)了超聲冠脈內(nèi)消融的可行性和安全性。近來(lái)，Rosenschein等人7在原工作基礎(chǔ)之上，對(duì)15例急性心肌梗塞病人行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈超聲溶栓術(shù)。所有病變位于左前降支，經(jīng)10F導(dǎo)引導(dǎo)管，使用標(biāo)準(zhǔn)的PTCA導(dǎo)管技術(shù)使超聲導(dǎo)管尖端伸進(jìn)閉塞處1-2mm釋放超聲能量，使

12、13個(gè)病人的冠脈血流達(dá)到TIMI級(jí)，伴隨再通有12個(gè)病人出現(xiàn)了室性自主心律，10分鐘冠造僅一例發(fā)生再閉塞，在隨后的12-24小時(shí)，所有12例再通病人血流仍維持不變，未見超聲導(dǎo)管相關(guān)的并發(fā)癥。綜合上述，經(jīng)皮超聲導(dǎo)管冠狀動(dòng)脈溶栓是可行的，尤其適用于血栓負(fù)荷大的冠脈病變，如急性心肌梗塞和不穩(wěn)定心絞痛；超聲波在溶栓的同時(shí)，還消融局部的斑塊組織，兼有血管成形術(shù)的作用；超聲對(duì)病變組織的選擇性(依次為新鮮血栓、鈣化、脂質(zhì)、纖維病變)使超聲導(dǎo)管更易通過閉塞病變，適于對(duì)陳舊復(fù)雜病變的消融；超聲導(dǎo)管溶栓或消融無(wú)需準(zhǔn)確定位，也不要求一定伸入或通過病變局部；超聲消融可增加病變的可擴(kuò)張性，減少隨后應(yīng)用PTCA的球囊壓力

13、，減少嚴(yán)重內(nèi)膜撕裂和對(duì)動(dòng)脈中膜的損傷，可能有助于減少再狹窄的發(fā)生6,15。由于急診PTCA 的廣泛開展，超聲溶栓技術(shù)將占什么地位還難以估計(jì)，距離成熟應(yīng)用還有較大距離，還有大量的相關(guān)工作要做。超聲冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的消融在目前還不能使冠脈充分再通，能否通過增加傳輸導(dǎo)線直徑，改進(jìn)設(shè)計(jì)和增加輸出功率，單獨(dú)應(yīng)用使冠脈完全通暢，實(shí)現(xiàn)真正的超聲血管成形術(shù)還不清楚。 參考文獻(xiàn) 1Delaney LJ. Method for clot lysis. US patent 3 352 303, July 28, 1965. 2Kuris A.Ultrasonic method and apparatus for removing cholesterol and other deposits from blood vessels and the like. US patent 3 565 062, June 3, 1968. 3Trubestein G, Engel C, Etzcl F, et al. Thrombolysis by ultrasound. Clin Sci Mol Biol, 1976, 5