適應(yīng)性臨床試驗(yàn)的基本規(guī)則及統(tǒng)計(jì)學(xué)法則

1、    當(dāng)兩種不同的藥物需要通過臨床試驗(yàn)判斷它們之間的療效是否存在差別時(shí),在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有三種類型的設(shè)計(jì)方案。第一種是固定樣本設(shè)計(jì)方案。這種傳統(tǒng)的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求試驗(yàn)開始前確定樣本量,并且只有當(dāng)所有的受試者均完成入組之后才能進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。其缺點(diǎn)是不能在試驗(yàn)過程中進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,進(jìn)行組間比較,因此不能早期發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的兩種藥物之間的差異。第二種是基于中期分析的、具有不同試驗(yàn)中止法則的成組序貫設(shè)計(jì)方案1。雖然成組序貫方法在中期分析、監(jiān)測臨床試驗(yàn)的有效性和安全性的基礎(chǔ)上,允許提前中止臨床試驗(yàn),但試驗(yàn)方案一旦確定在試驗(yàn)期間不允許修改,這樣如果試驗(yàn)前某些參

2、數(shù)設(shè)置不當(dāng),有可能降低試驗(yàn)的檢驗(yàn)效能,從而得出假陽性或假陰性結(jié)論。因此,成組序貫設(shè)計(jì)在實(shí)際應(yīng)用中還不夠靈活。第三種就是適應(yīng)性設(shè)計(jì)(adaptivedesign)方案2,3。因?yàn)樗幬镅芯渴且幌盗袕?fù)雜的決策過程,每一階段的選擇和決策都取決于先前獲得的信息和每次決策的結(jié)果,因此要求試驗(yàn)設(shè)計(jì)具有一定的靈活性,允許在臨床試驗(yàn)過程中基于累積數(shù)據(jù)對試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的某些參數(shù)做出適當(dāng)修改,以達(dá)到提高研究效率,減少無效受試者量。適應(yīng)性設(shè)計(jì)就是基于上述目的而發(fā)展起來的一種新的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法,因此越來越受到醫(yī)藥工業(yè)界的重視.本文通過介紹適應(yīng)性設(shè)計(jì)的基本概念、基本規(guī)則以及其統(tǒng)計(jì)學(xué)原則來闡述適應(yīng)性設(shè)計(jì)在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用,同時(shí)探

3、討適應(yīng)性設(shè)計(jì)在操作執(zhí)行方面存在的一些問題.適應(yīng)性設(shè)計(jì)早在1989年,Bauer首先在臨床試驗(yàn)中應(yīng)用適應(yīng)性設(shè)計(jì),該方法在近年來得到快速發(fā)展。適應(yīng)性設(shè)計(jì)是指在臨床試驗(yàn)開始后,根據(jù)試驗(yàn)中已經(jīng)積累的信息,在不破壞其有效性(validity)和可信性(integrity)的情況下動態(tài)修改試驗(yàn)設(shè)計(jì)的某些方面。適應(yīng)性設(shè)計(jì)的有效性是指能提供正確的統(tǒng)計(jì)推斷(例如通過校正P值、無偏估計(jì)以及校正可信區(qū)間等)、確保各階段試驗(yàn)一致性以及減小試驗(yàn)偏倚等。適應(yīng)性設(shè)計(jì)的可信性是指盡可能早地規(guī)劃要調(diào)整的內(nèi)容、對相關(guān)中期分析結(jié)果保密以及能為相關(guān)單位提供可信結(jié)果等。在適應(yīng)性設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中,可作的修改包括:調(diào)整樣本量、調(diào)整

4、組間治療分配比例、增加治療組、試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)的調(diào)整(如入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的改變等)、臨床試驗(yàn)結(jié)果變量的改變、及試驗(yàn)?zāi)康牡淖兓?如非劣效變?yōu)閮?yōu)效)等。適應(yīng)性設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)一般可包含多個(gè)階段,并在每個(gè)階段根據(jù)已收集資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,然后根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果和試驗(yàn)預(yù)案做出相應(yīng)決策.適應(yīng)性設(shè)計(jì)基本規(guī)則1·分配規(guī)則(allocationrule),也就是如何把招募的受試對象隨機(jī)分配到不同的試驗(yàn)組。試驗(yàn)隨機(jī)分配率有可能是固定不變的,如11,也有可能在不同的階段根據(jù)受試對象的反應(yīng)情況進(jìn)行動態(tài)調(diào)整。這種動態(tài)的適應(yīng)性隨機(jī)化分配方法有以下三種:適應(yīng)性協(xié)變量隨機(jī)化(covariate-adaptiverandomi

5、zation),這種隨機(jī)化方法能使某個(gè)已知協(xié)變量在不同試驗(yàn)組間達(dá)到均衡;貝葉斯適應(yīng)性應(yīng)答隨機(jī)化(Bayesianresponse-adaptiverandomization)通過每一處理組后驗(yàn)概率進(jìn)行分配率調(diào)整;適應(yīng)性應(yīng)答隨機(jī)化(response-adaptiverandomiza-tion)是根據(jù)最近一個(gè)受試對象的治療反應(yīng)情況來決定下一個(gè)受試對象的分配情況,在觀察藥物療效同時(shí)盡可能多地使受試者分配到療效相對較好的處理組.2·抽樣規(guī)則(samplingrule),即指若繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)下階段需要的樣本量。這取決于對一些參數(shù)(如方差或期望療效)的估計(jì),樣本量重估(samplesizeree

6、sti-mation,SSR)是一個(gè)兩階段抽樣規(guī)則,它是在第一階段所獲得資料的基礎(chǔ)上確定第二階段樣本大小。第二階段樣本大小取決于對方差或?qū)φ战M反應(yīng)率等參數(shù)的重估。嚴(yán)格的抽樣規(guī)則(strictSSR)是以試驗(yàn)前所定的樣本量作為樣本量重估的最小樣本量,最大不能超過試驗(yàn)前設(shè)定的最大樣本量,即N=min(Nmax,max(N0,Nssr),其中Nadj表示調(diào)整后樣本量,N0、Nmax分別表示試驗(yàn)前所確定的樣本量和本次試驗(yàn)的樣本量上限,Nssr則為根據(jù)第一階段資料重新估計(jì)的樣本量。非嚴(yán)格的抽樣規(guī)則(unstrictSSR)允許最終樣本量小于試驗(yàn)前所定的樣本量。樣本量重估方法主要分三類:非盲態(tài)估計(jì)法、盲態(tài)

7、估計(jì)法以及條件效能法(conditionalpower).Gould、GouldandShih4,5分別就分類變量和連續(xù)性正態(tài)分布變量情況下的盲態(tài)樣本量重估進(jìn)行了相關(guān)研究,通過模擬顯示他們所介紹的盲態(tài)樣本量重估方法能很好地控制總體類錯(cuò)誤,同時(shí)還能很好地保證檢驗(yàn)效能。條件效能法樣本量重估不同于以上兩種方法,該法更靈活,考慮了組間療效差值的因素。Pros-chanandHunsberger6詳細(xì)介紹了條件效能法樣本量重估,但這種條件效能法樣本量重估在中期分析時(shí)涉及到破盲問題,因此需要成立一個(gè)有相關(guān)成員組成的獨(dú)立監(jiān)察委員會(independentdatamonitoringcommit-tee,ID

8、MC)進(jìn)行相關(guān)指導(dǎo)運(yùn)作。同時(shí)這種方法在推導(dǎo)過程中假定各階段方差等于總體方差并保持恒定不變,這種本質(zhì)上來源于成組序貫設(shè)計(jì)的假設(shè)有時(shí)會與某些實(shí)際情況不符,因此需要進(jìn)一步研究既考慮組間療效差的因素又考慮方差變化因素的樣本量重估方法.3·提前中止規(guī)則(stoppingrule),即應(yīng)該在什么情況下中止試驗(yàn)。能明確判定試驗(yàn)藥物有效或無效以及出現(xiàn)沒有預(yù)料到的危害或安全性問題時(shí)就應(yīng)該提前中止試驗(yàn)。在適應(yīng)性設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)中允許試驗(yàn)提前中止是為了避免受試者受到不安全藥物的危害或使受試者盡可能多地接受有療效的處理。一個(gè)臨床試驗(yàn)被提前中止可能有以下原因:能明確判定試驗(yàn)藥療效明顯優(yōu)于對照藥療效(superi

9、ority);能明確判定試驗(yàn)藥無效(futility);試驗(yàn)過程中出現(xiàn)試驗(yàn)前沒預(yù)料到的危害事件.在試驗(yàn)每一階段進(jìn)行一次相應(yīng)統(tǒng)計(jì)分析,然后用所得檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量zi(i=1,2,k)與預(yù)先設(shè)定的界值z進(jìn)行比較,或根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析所得P值與所對應(yīng)階段預(yù)先設(shè)定的名義顯著性水平(nominalsignificancelev-el)進(jìn)行比較,然后做出是否應(yīng)該提前中止試驗(yàn)的決策。其基本方法是預(yù)先將整個(gè)試驗(yàn)劃分成N個(gè)連貫的時(shí)間段,在每個(gè)時(shí)間段進(jìn)行一次中期分析,如拒絕零假設(shè)即可結(jié)束試驗(yàn),否則繼續(xù)下一階段的試驗(yàn)。如到最后第N個(gè)階段結(jié)束后仍不拒絕零假設(shè),則認(rèn)為該試驗(yàn)不拒絕零假設(shè)。在這一過程中要進(jìn)行多次的重復(fù)顯著性檢驗(yàn),而重

10、復(fù)顯著性檢驗(yàn)將增加犯型錯(cuò)誤的概率,使總的檢驗(yàn)水平溢出,因此為使多次重復(fù)檢驗(yàn)后總的檢驗(yàn)水平仍等于,必須使每個(gè)階段的檢驗(yàn)水平小于,即每一階段都需預(yù)先設(shè)定一個(gè)名義檢驗(yàn)水平。根據(jù)不同的-消耗函數(shù)確定名義檢驗(yàn)水平大小的方法有固定名義檢驗(yàn)水準(zhǔn)法(Pocock)1、遞增名義檢驗(yàn)水準(zhǔn)法(OBrien-Fleming7,O-F法)和Peto8法三種。Pocock法最后一次分析的P值比0·05小很多;Peto法在第一次分析時(shí)設(shè)定的名義檢驗(yàn)水平很小;O-F法介于兩者之間。以一個(gè)五階段臨床試驗(yàn)為例,假設(shè)其結(jié)局變量符合正態(tài)分布,三種不同-消耗函數(shù)各階段名義水平見圖1.4·決策原則(decisionrule),包括中期決策和最終決策。在每個(gè)階段都可以做出決策,改變統(tǒng)計(jì)分析方法、改變試驗(yàn)終點(diǎn)、改變試驗(yàn)?zāi)康?非劣效改為優(yōu)效)、改變假設(shè)檢驗(yàn)的層次順序、改變受試目標(biāo)人群等。在小范圍人群中進(jìn)行的二期臨床試驗(yàn)可根據(jù)短期療效情況(有反應(yīng)/無反應(yīng))做出舍棄低效治療組或哪一治療組應(yīng)該繼續(xù)進(jìn)行的決策。確證性期臨床試驗(yàn)可根據(jù)各階段所得統(tǒng)計(jì)量或P值與預(yù)先設(shè)定的界