抗腫瘤海洋多糖研究進(jìn)展

1、         11-04-24 14:30:00     編輯：studa20              作者：史大華，劉瑋煒，陶傳洲，趙躍強(qiáng)，唐麗娟， 曹志凌【摘要】  海洋生物中存在許多天然活性多糖，由于生長(zhǎng)環(huán)境特殊，這些海洋來(lái)源的多糖與陸地生物的多糖在結(jié)構(gòu)和組成上存在明顯差異，因此具有很多獨(dú)特的生物學(xué)活性。海洋多糖抗腫瘤活性是其

2、眾多生物學(xué)活性中的研究熱點(diǎn)，文章綜述了國(guó)內(nèi)外海洋多糖抗腫瘤作用的研究進(jìn)展。 【關(guān)鍵詞】  海洋多糖; 抗腫瘤; 海洋植物; 海洋動(dòng)物; 海洋微生物海洋中蘊(yùn)藏著豐富的生物資源，海洋生物的種類(lèi)約占地球生物總量的87 %。這些生物生活在一個(gè)具有一定水壓，較高鹽度，較小溫差，有限溶氧，有限光照的海水化緩沖體系中。由于特殊的生活環(huán)境，導(dǎo)致海洋生物體內(nèi)多糖的合成過(guò)程與陸地生物不同，并產(chǎn)生許多結(jié)構(gòu)新穎作用特殊的活性物質(zhì)1。多糖是其中一大類(lèi)海洋生物活性物質(zhì)，由各種海洋生物中分離的多糖，從來(lái)源可分為海洋動(dòng)物多糖、海洋植物多糖和海洋微生物多糖。海洋多糖已證明其具有抗腫瘤、抗病毒、抗心血管疾病、抗氧化、免

3、疫調(diào)節(jié)等多種生物活性和藥用功能2?？鼓[瘤海洋藥物研究在該領(lǐng)域研究中一直起著主導(dǎo)作用，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)海洋生物提取物中至少有10%具有抗腫瘤活性，從海洋植物獲得的化合物中3.5%具有抗腫瘤或細(xì)胞毒活性3。海洋多糖物質(zhì)的抗腫瘤活性也越來(lái)越受到關(guān)注。本文就海洋多糖在治療腫瘤疾病方面的研究進(jìn)展作一綜述。1 各類(lèi)海洋多糖的抗腫瘤活性1.1 海洋植物多糖的抗腫瘤活性 王輝等4研究了香港海域12種海藻的水提物抗HL-60和MCF-7細(xì)胞株增殖的活性，8種海藻提取物能抑制HL-60細(xì)胞的增殖，10種提取物能抑制MCF-7的增殖。其中，網(wǎng)胰藻Hydroclathrus clathratus具有較好的抗腫瘤細(xì)胞增殖作用，

4、從該藻中提取的一些多糖組分對(duì)能抑制HL-60和MCF-7的增殖。從網(wǎng)胰藻中提取的抗腫瘤細(xì)胞增殖的多糖組分H3-a 能顯著抑制腹水型肉瘤S180的增殖。螺旋藻多糖Polysaccharide of Spirulina, PS是從鈍頂螺旋藻Spirulina platensis中提取的具有多種生物活性的天然糖蛋白類(lèi)物質(zhì)，與其他多糖一樣具有抗癌，抗輻射和提高機(jī)體免疫功能等作用，因而得到廣泛的應(yīng)用。1991年劉力生等5證明它對(duì)腹水型肝癌細(xì)胞及肉瘤S180有殺傷抑制作用;2000年張以芳等6證明經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間作用, 螺旋藻多糖可逐漸解體肺癌細(xì)胞、胃癌細(xì)胞和白血病細(xì)胞。褐藻多糖具有較強(qiáng)的生物學(xué)活性，不僅有免疫促

5、進(jìn)和抗病毒作用，而且還具有抗腫瘤活性。亨氏馬尾藻Sargassum henslowanum硫酸多糖對(duì)小鼠艾氏腹水瘤和腹水型肉瘤S180有較明顯的抑制作用7。羊棲菜Sargassum stenophyllum中提取的多糖成分SargA具有抗血管生成活性和抗癌細(xì)胞的細(xì)胞毒活性8。鼠尾藻Sargassum thunbergii多糖具有抗癌，驅(qū)蟲(chóng)，抑病毒和抗?jié)兊淖饔?。從鼠尾藻中提取的多糖組分GIV-A是一種巖藻多糖，該多糖在20 mg/kg的劑量下能顯著抑制埃利希腹水瘤，該多糖能夠增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的噬菌作用，說(shuō)明巖藻多糖的抗癌活性與其免疫增強(qiáng)作用有關(guān)10。結(jié)合超臨界萃取技術(shù)、超聲提取技術(shù)、膜過(guò)濾技術(shù)和

6、離子交換技術(shù)從海蒿子中提取出兩個(gè)高硫酸化的低分子量多糖組分SP-3-1 和 SP-3-2。這兩個(gè)多糖組分對(duì)HepG2細(xì)胞，A549細(xì)胞和MGC-803細(xì)胞具有很好的抑制活性 11。用熱水從海藻Capsosiphon fulvescens中提取的多糖Cf-PS劑量依賴(lài)性地抑制人胃癌細(xì)胞株AGS細(xì)胞的增長(zhǎng)，顯著升高caspase-3的活性，降低Bcl-2的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡。實(shí)驗(yàn)表明，該多糖是通過(guò)抑制IGF-IR介導(dǎo)的PI3K/Akt途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的12。從蛋白核小球藻中分離的兩個(gè)多糖組分CPPS Ia 和CPPS IIa在體外對(duì)人肺腺癌細(xì)胞A549的增殖具有很好的抑制活性。其中，CPPS

7、 Ia活性較好，在1 mg/ml濃度下對(duì)A549的抑制率達(dá)68.7%與陽(yáng)性對(duì)照5氟尿嘧啶(68.5%)相當(dāng)13。從黃褐盒管藻Capsosiphon fulvescens多糖中提取的一個(gè)水溶性的多糖組分可以劑量依賴(lài)性地抑制人胃癌細(xì)胞AGS的增殖。該多糖組分處理AGS細(xì)胞使細(xì)胞中的caspase-3活性升高，Bcl-2活性降低，同時(shí)使胰島素樣生長(zhǎng)因子-受體的磷酸化水平降低，通過(guò)抑制IGF-IR信號(hào)途徑和PI3K/Akt途徑抑制癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡14。Umemura等15從微藻Dinoflagellate Gymnodinium sp.中提取的多糖組分GA3P可以抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶和拓?fù)洚悩?gòu)

8、酶的活性，對(duì)多種腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒活性。葉紅等16從中藥海藻海蒿子Sargassum pallidum中提取的多糖組分SP-3-1和SP-3-2對(duì)癌細(xì)胞株HepG2，A549和MGC-803細(xì)胞表現(xiàn)出很好的抑制活性。這兩個(gè)組分具有較高的硫含量，它們的抗癌活性與其分子量和含硫量有關(guān)。1.2 海洋動(dòng)物多糖的抗腫瘤活性甲殼素(Chitin)，即幾丁質(zhì)、甲殼質(zhì)，是來(lái)源于海洋無(wú)脊椎動(dòng)物、真菌、昆蟲(chóng)的一類(lèi)天然高分子聚合物，屬于氨基多糖，學(xué)名為- (1,4) -2-乙酰胺基-D-葡萄糖。甲殼素具有良好的抗腫瘤活性，特別是甲殼六聚糖。1985年，Suzuki等17就用甲殼六聚糖對(duì)小鼠進(jìn)行抗腫瘤測(cè)試，結(jié)果顯示該

9、多糖可刺激免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗腫瘤細(xì)胞因子，其作用機(jī)理為：N-乙酰-D-糖胺(GlcNAc)或D-糖胺(GlcN)殘基與巨噬細(xì)胞表面受體結(jié)合后，激活巨噬細(xì)胞釋放IL-1，同時(shí)引起T細(xì)胞表面IL-2受體表達(dá)，而這又加速了T細(xì)胞分化成熟為細(xì)胞毒性T細(xì)胞從而產(chǎn)生抗腫瘤作用。另外，殼多糖表面多帶正電荷，可中和癌細(xì)胞表面的負(fù)電荷，具有直接抑制腫瘤細(xì)胞的作用18。鯊魚(yú)骨中含有的軟骨素是一種硫酸多糖，在髻鯊和姥鯊中均含有這種軟骨成分，經(jīng)處理提取到以氨基半乳糖和 Pro、Gly為主的肽葡聚糖，經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，該成分能抑制腫瘤周?chē)艿纳L(zhǎng)，使腫瘤細(xì)胞缺乏營(yíng)養(yǎng)而萎縮19。劉春暉等20從大連紫海膽Strongyl

10、ocentrotus nudus的卵中提取了一個(gè)水溶性的多糖組分SEP，該組分對(duì)可以顯著抑制腹水型肉瘤S180的增長(zhǎng)。SEP也可以刺激荷S180肉瘤小鼠脾淋巴細(xì)胞的增殖，表明該多糖的抗腫瘤作用可能與其免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)。從菲律賓蛤仔Ruditapes philippinarum中提取出兩個(gè)水溶性的多糖PEF1和PEF2，分子量分別為2.0×106 和5.0×103。兩個(gè)多糖組分對(duì)肝癌細(xì)胞SMMC-7721都有很好的抑制活性，且PEF1的活性比PEF2的活性好。PEF1和PEF2也能劑量依賴(lài)性地抑制腹水型肉瘤S180的增殖21。1.3 海洋微生物多糖的抗腫瘤活性海藻表面生活菌

11、Flawbacterium ugliginorinactan MP-55產(chǎn)生的，主要由葡萄糖、甘露糖和素角藻糖組成的中性雜多糖marinactan能抑制腹水型肉瘤S180細(xì)胞的生長(zhǎng)22。給小鼠每天注射Marinactan1050 mg/kg，10 d就對(duì)實(shí)體瘤S180的生長(zhǎng)有抑制作用，抑瘤率為70%90%。Masahiro等23從海洋Pseudom onas SP .WAK2 1菌株的培養(yǎng)液中分離和純化的硫化多糖B-1，對(duì)人類(lèi)腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒性，對(duì)39株細(xì)胞系作用的平均半數(shù)抑制濃度為63.2 g/ml，對(duì)中樞神經(jīng)腫瘤和肺部腫瘤細(xì)胞系尤其敏感。梁靜娟等24從廣西北部灣紅樹(shù)林海洋瘀泥中篩選到一株

12、短小芽孢桿菌Bacillus pumilus PLM 4，該菌的發(fā)酵液對(duì)人喉癌細(xì)胞Hep22、肝癌細(xì)胞BEL27404和舌癌細(xì)胞TCA8123的生長(zhǎng)都有抑制活性。發(fā)酵液經(jīng)乙醇沉淀和凝膠柱層析純化可得到具有抗腫瘤活性的多糖純品。從海洋真菌YC (Keissleriella sp. YC4108, 代號(hào): YC)中得到的多糖YCP 可顯著提高荷瘤小鼠的免疫功能，對(duì)小鼠Lewis肺癌移植瘤的生長(zhǎng)有顯著抑制作用25。     11-04-24 14:30:00     編輯：studa202 展望海洋生物的多樣性決定了海洋

13、多糖的多樣性，從海洋植物、動(dòng)物和微生物中都分離到了具有抗腫瘤活性的多糖類(lèi)物質(zhì)。隨著研究不斷深入，相信會(huì)有更多的具有抗腫瘤活性的多糖被發(fā)現(xiàn)。由于多糖的結(jié)構(gòu)不同，其抗腫瘤的機(jī)理也不盡相同：有的多糖通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體的免疫活性產(chǎn)生抗腫瘤活性;有的多糖直接具有細(xì)胞毒活性或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡;有的多糖抑制腫瘤細(xì)胞中的拓?fù)洚悩?gòu)酶活性;有的多糖抑制血管的生成。研究海洋多糖的抗腫瘤機(jī)制，對(duì)于海洋多糖的開(kāi)發(fā)具有重要的意義。有些海洋多糖的抗腫瘤活性不強(qiáng)或具有一定的毒副作用，可以通過(guò)人工修飾的方法對(duì)其進(jìn)行改造?？鼓[瘤海洋多糖的研究正處在發(fā)展時(shí)期，正從一般藥效學(xué)向作用機(jī)制深入，由細(xì)胞水平向分子水平、基因水平深入。隨著海洋生

14、物活性多糖篩選技術(shù)的發(fā)展，將會(huì)有很多特異、高效和結(jié)構(gòu)新穎的抗腫瘤活性多糖被發(fā)現(xiàn)和利用?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  1 徐 靜，謝蓉桃，林 強(qiáng)，等. 海洋生物多糖的種類(lèi)及其生物活性J. 中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué)，2006，6(7):1227.2 黃益麗，鄭天凌. 海洋生物活性多糖的研究現(xiàn)狀與展望J. 海洋科學(xué)，2004,28(4):58.3 Faulkner DJ . Highlights of marine natural products chemistry (1972-1999) J. Natural product reports，2000，17(1):1.4 Wang Hui，Chiu LCM，Oo

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