抗腫瘤藥的發(fā)展簡史

1、抗腫瘤藥的發(fā)展簡史傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物作用于DNA復(fù)制和細(xì)胞分化，雖然有嚴(yán)重的副作用，但它們用于治療一些癌癥還是很有效的。為了減少副作用，提高腫瘤藥物的特異性，一些針對癌蛋白信號(hào)通路的藥物被開發(fā)出來，由于這類藥物易產(chǎn)生耐藥性而在應(yīng)用上受到限制。如今，作用于不同細(xì)胞機(jī)制的小分子抗癌藥物不斷涌現(xiàn)，它們作用的靶點(diǎn)包括染色體修飾、熱休克蛋白、分子伴侶和蛋白激酶等，與正常細(xì)胞相比，這些靶點(diǎn)對于癌細(xì)胞更為重要。本文將回顧抗腫瘤藥物研發(fā)歷程，并比較作用于腫瘤依賴的細(xì)胞機(jī)制和信號(hào)傳導(dǎo)分子兩類靶點(diǎn)的抗癌藥物的優(yōu)點(diǎn)和局限性?？鼓[瘤藥物大致可以分為三代產(chǎn)品。第一代：抗腫瘤藥物主要作用于DNA復(fù)制和細(xì)胞分化，比如修飾DN

2、A和干擾微管蛋白聚合。第二代：抗腫瘤藥物主要作用于與腫瘤生長相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)分子，最顯著的受體或激酶有BCR-ABL和BRAF。第三代：抗腫瘤藥物的開發(fā)不再以直接干擾DNA復(fù)制或細(xì)胞分化為導(dǎo)向，轉(zhuǎn)而靶向?qū)δ[瘤細(xì)胞生長發(fā)展更為重要的細(xì)胞機(jī)制，比如染色體修飾、熱休克蛋白、分子伴侶和蛋白激酶等。針對這些靶點(diǎn)的藥物已有上市，如用于治療多發(fā)性骨髓瘤的蛋白酶體抑制劑硼替佐米。但是越來越多的研究者證實(shí)RNA和蛋白合成的機(jī)制、胞內(nèi)運(yùn)輸、代謝途徑和細(xì)胞器的完成性等對腫瘤細(xì)胞的生長發(fā)展比正常細(xì)胞更為重要。第一代抗腫瘤藥物第一代抗腫瘤藥物(化療)都是偶然發(fā)現(xiàn)或者基于其結(jié)構(gòu)與造血關(guān)鍵因子的相似性開發(fā)。例如第一個(gè)修飾DN

3、A的藥物由芥子氣衍生而來：在戰(zhàn)爭中受芥子氣毒害的幸存者患有白細(xì)胞減少癥，這引導(dǎo)人們在1943年使用芥子氣衍生物氮芥治療淋巴瘤。在二十世紀(jì)，這類藥物的使用(其用量，時(shí)機(jī)及方案)純粹基于臨床觀察來決定。后來才慢慢明白這些化療藥物的作用機(jī)理包括：干擾DNA的完整性、干擾DNA的復(fù)制、作用于有絲分裂紡錘體中的微管，從而抑制有絲分裂。這些早期的抗腫瘤藥物(如鉑衍生物、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、核苷類似物、長春新堿類和紫杉醇)，如今仍然是臨床上使用較多的藥物，它們能成功地治療睪丸癌和各種兒童白血病，但它們并不是對所有類型的癌癥都有效。重要的是，這些化療藥物也能導(dǎo)致繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生，特別是在初使用這些藥物成功治

4、療兒童白血病和睪丸癌后。此外，這些藥物還存在很高的細(xì)胞毒性，對腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞缺乏選擇性，對一些快速增長的正常細(xì)胞(如腸上皮細(xì)胞、毛發(fā)細(xì)胞、生殖細(xì)胞)也會(huì)抑制，另外它們會(huì)抑制心肌細(xì)胞和外周神經(jīng)細(xì)胞。這也是為什么這些早期的化療藥物被認(rèn)為是“骯臟”藥物。第二代抗腫瘤藥物第一代抗腫瘤藥物的局限性和腫瘤細(xì)胞分子機(jī)制的闡明，推動(dòng)了具有靶向性的第二代抗腫瘤藥物的誕生。一些靶點(diǎn)是基因上發(fā)生改變并對癌細(xì)胞生長發(fā)展至關(guān)重要的，被稱為癌基因成癮性。其他靶點(diǎn)并沒有在基因上發(fā)生改變，但是對腫瘤細(xì)胞比正常細(xì)胞更為重要，被稱為非癌基因成癮性。癌蛋白靶點(diǎn)主要涉及多種信號(hào)通路，主要是基因融合的產(chǎn)物、獲得性突變、過表達(dá)的癌基

5、因。在過去的15年里，幾種針對信號(hào)傳導(dǎo)分子的藥物獲得批準(zhǔn)上市，引發(fā)了癌癥治療的革命。這些具有靶向性的藥物被稱之為“干凈”或者“智能”藥物。代表藥物有BCRABL激酶抑制劑伊馬替尼，2001年作為治療慢性脊髓性白血病的藥物被批準(zhǔn)上市。其他信號(hào)傳導(dǎo)分子靶點(diǎn)包括表皮細(xì)胞生長因子受體(EGFR)家族、RASRAFMEKERK通路、Hedgehog信號(hào)通路、JAKSTAT通路(見表2)。另一類二代抗腫瘤藥物是單克隆抗體，其靶點(diǎn)是在癌細(xì)胞上表達(dá)高于正常細(xì)胞的細(xì)胞表面受體。代表藥物是酪氨酸激酶HER2抑制劑曲妥珠單抗，它對約占25%的HER2過度表達(dá)型乳腺癌有很好的療效。單抗及抗體-藥物組合物(ADCs)也

6、代表一類二代抗腫瘤藥物，它集合了第一代藥物的優(yōu)點(diǎn)和第二代藥物的特異性。另有一些信號(hào)傳導(dǎo)分子也屬于非癌基因成癮性靶點(diǎn)，比如CHK1激酶、mTOR激酶。第三代抗腫瘤藥物上述第二代抗腫瘤藥物局限性的存在，讓人們有理由回顧經(jīng)典的化療藥物背后的機(jī)理。這些化療藥物針對三個(gè)腫瘤細(xì)胞增殖和存活都很重要的細(xì)胞機(jī)制，DNA復(fù)制、DNA修復(fù)和細(xì)胞分化，而不是針對單一的靶點(diǎn)。因此，有沒有可能擴(kuò)大靶向抗腫瘤藥物的靶點(diǎn)，且這些靶點(diǎn)都是對癌細(xì)胞至關(guān)重要或者相對正常細(xì)胞更重要的?在過去十幾年中，有幾個(gè)在癌細(xì)胞中扮演重要角色的細(xì)胞機(jī)制被陸續(xù)闡明，它們對腫瘤細(xì)胞的增殖和存活有著與DNA復(fù)制一樣的作用，且同時(shí)存在著較好的選擇性，即

7、對正常細(xì)胞不是那么重要。因此，當(dāng)它們被抑制時(shí)會(huì)產(chǎn)生很好的抗腫瘤作用。靶向蛋白折疊和蛋白毒性應(yīng)激熱休克蛋白作為分子伴侶廣泛存在生物體中，它的作用是確保蛋白質(zhì)的正確折疊，維持正常功能及決定該分子是否被降解。其種類的劃分是根據(jù)相對分子質(zhì)量的不同，如HSP90、HSP70、HSP23等，其中HSP90家族是目前研究的熱點(diǎn)。有幾例使用HSP90抑制劑治療實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行或已完成。靶向蛋白酶體功能抑制泛素蛋白酶體是增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)蛋白毒性應(yīng)激的另一種有效機(jī)制。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)是一個(gè)多步驟反應(yīng)過程，有多種不同蛋白質(zhì)參與。蛋白質(zhì)先被泛素標(biāo)記，然后被蛋白酶體識(shí)別和降解。通過這樣一個(gè)需要消耗能量的過程，細(xì)

8、胞以高度特異方式對不需要的蛋白進(jìn)行降解。目前，已有兩個(gè)蛋白酶抑制劑被批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤，為2003年獲批的硼替佐米和2012年獲批的carfilzomib。靶向染色質(zhì)修飾真核基因的表達(dá)受表觀遺傳調(diào)控，表觀遺傳調(diào)控是指轉(zhuǎn)錄前基因在染色質(zhì)水平上的結(jié)構(gòu)調(diào)整，主要包括DNA甲基化、RNA干涉、組蛋白修飾三方面，組蛋白的修飾包括泛素化、甲基化、磷酸化以及乙?；取５谝活惛蓴_組蛋白修飾的藥物是組蛋白去乙?；敢种苿?。兩個(gè)HDAC抑制劑伏立諾他和羅米地辛已被FDA批準(zhǔn)用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)。另外，還有很多HDAC抑制劑正處于臨床實(shí)驗(yàn)中。靶向細(xì)胞機(jī)制抗腫瘤藥物的局限性和面臨的挑戰(zhàn)早期的抗腫

9、瘤藥物的局限性也在靶向細(xì)胞機(jī)制抗腫瘤藥物中出現(xiàn)。經(jīng)驗(yàn)表明，缺乏對腫瘤細(xì)胞的選擇性將不可避免地導(dǎo)致副作用，并預(yù)示這些基于細(xì)胞機(jī)制的藥物開發(fā)是具有挑戰(zhàn)性的。展望癌癥的靶向治療已經(jīng)是研究領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)，其應(yīng)用前景非常廣泛，靶向藥物有酪氨酸激酶抑制劑、血管生成抑制劑、mTOR信號(hào)通路阻斷劑以及表觀遺傳途徑干預(yù)等。靶向抗癌藥對正常細(xì)胞的影響相對較小，因此具有很好的應(yīng)用價(jià)值。新型抗腫瘤藥物的開發(fā)不能局限于靶向單一的信號(hào)傳導(dǎo)分子，相反，應(yīng)該同時(shí)靶向腫瘤細(xì)胞生長和存活所需要的且相對正常細(xì)胞更加依賴的多個(gè)機(jī)制，比如染色質(zhì)修飾、蛋白質(zhì)構(gòu)象和折疊、翻轉(zhuǎn)等。這樣的藥物可能使腫瘤細(xì)胞不容易出現(xiàn)藥物誘導(dǎo)的單靶點(diǎn)的突變或者激活其他可替代的旁路途徑，從而產(chǎn)生耐藥性。在未來腫瘤藥物治療中，不再可能使用單一藥物療法，為達(dá)到更好的臨床療效，最有可能成功的辦法是，尋找并闡明不同腫瘤的分子特