調(diào)脂藥物在非酒精性脂肪性肝病中的應(yīng)用-修改_百度文庫

1、調(diào)脂藥物在非酒精性脂肪性肝病中的應(yīng)用鄧亮 徐可樹（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科，武漢 430022）摘要非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD ）是一種以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鳎鴽]有過量飲酒史的臨床綜合征。目前關(guān)于NAFLD 的基礎(chǔ)治療仍以飲食控制及運(yùn)動減重為主, 對于合并高脂血癥的NAFLD 患者，通過改變生活方式和（或）應(yīng)用降糖或減肥藥物36月以上，仍有混合性高脂血癥或高脂血癥合并2個以上危險因素者，根據(jù)我國非酒精性脂肪肝病診療指南則應(yīng)加用他汀類、貝特類或普羅布考等調(diào)脂藥物, 以延緩動脈硬化進(jìn)程及減少心腦血管事件的發(fā)生。本文就調(diào)脂藥物在NAFLD 中的應(yīng)用作一綜述。關(guān)鍵

2、詞 非酒精性脂肪性肝病，他汀類調(diào)脂藥，貝特類調(diào)脂藥，普羅布考Application of Lipid-Regulating Drugs in nonalcoholic fatty liver diseaseDeng Liang Xu Keshu(Department of Gastroenterology, Union Hospital, Tongji Medical Collage, Huazhong Universityof Science and Technology, Wuhan 430022, ChinaAbstract Nonalcoholic fatty liver diseas

3、e (NAFLD is a clinicopathological syndrome characterized by diffuse macrosteatosis from excessive use of alcohol. Presently the major treatment of NAFLD is diet-control and weight loss by exercise. However, the NAFLD patients with hyperlipidemia through the treatment with lifestyle changes and (or a

4、pplication of dyslipidemia or hypoglycemic drugs for more than 3-6 months, who still have mixed hyperlipidemia or hyperlipidemia with two or more risk factors, need to add Lipid-Regulating Drugs such as fibrates, statins or Probucol should be considered. The application of Lipid-Regulating Drugs in

5、NAFLD will be summarized in this article.Key words nonalcoholic fatty liver disease, statins, fibrates, probucol非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD ）是一種以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣?，但沒有過量飲酒史的臨床綜合征，包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis ，NASH ）和脂肪性肝硬化三種主要類型。NAFLD 病人通常伴有肥胖、糖尿病、高脂血癥、高血壓和高尿酸血

6、癥等。其中血脂代謝紊亂是形成脂肪肝的重要因素之一，高脂血癥在NAFLD 中的檢出率為27%92% , 而在NASH 中檢出率為20%80% ,并存的血脂紊亂是NAFLD 進(jìn)展以及發(fā)生心腦血管事件的重要危險因素1-2。因此, 改善血脂異常是脂肪肝治療的重要目標(biāo)之一。合并高脂血癥的NAFLD 患者，通過改變生活方式和（或）應(yīng)用降糖或減肥藥物36月以上，仍表現(xiàn)為混合性高脂血癥或高脂血癥合并2個以上危險因素者，需考慮應(yīng)用調(diào)脂藥物3。但是, 許多調(diào)脂藥物的作用結(jié)果反而促使血脂更集中于肝臟進(jìn)行代謝, 可能促進(jìn)脂質(zhì)在肝內(nèi)的蓄積, 從而加重肝損傷，故對NAFLD 病人是否應(yīng)用調(diào)脂藥物仍有爭議。1. 他汀類調(diào)脂

7、藥他汀類調(diào)脂藥（statins ），即3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA還原酶抑制劑，是目前國內(nèi)外研究最多也最具前途的調(diào)脂藥物，廣泛的應(yīng)用于臨床調(diào)脂一線，主要包括有洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀4。HMG-CoA 還原酶是體內(nèi)膽固醇(TC合成的重要限速酶, 他汀類藥物能有效抑制HMG-COA ，降低TC 和低密度脂蛋白（LDL ），臨床證實(shí)他汀類藥物常用劑量可使TC 下降30%40%，LDL 下降35%45%5-6。1.1他汀類調(diào)脂藥在NAFLD 中應(yīng)用的研究近年國外對NAFLD 患者應(yīng)用他汀類調(diào)脂藥的研究表明，治療后患者血脂、肝臟組織學(xué)和肝功能均有一定的改善，

8、如Georgescu 等報道48例NASH 患者分為4組，合并血脂異常的患者服用阿托伐他汀，無血脂異常的患者服用熊去氧膽酸，既無高血壓也無血脂異常的患者服用己酮可可堿，合并高血壓的患者服用氯沙坦。結(jié)果表明阿托伐他汀組TC 、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT ）、谷氨?；D(zhuǎn)移酶（-GT ）及堿性磷酸酶（AKP ）水平均顯著降低，脂肪變性減少、肝組織學(xué)特征改善；另有Rallidis 等用普伐他汀治療5例NASH 患者, 結(jié)果半年后原有的肝酶增高均降至正常范圍, 而4例患者再次肝活檢顯示肝組織學(xué)有明顯改善7-8。美國脂質(zhì)協(xié)會指出他汀類調(diào)脂藥能夠使心腦血管事件及其相關(guān)心臟手術(shù)的住院率降低25509。1.2 他汀類

9、調(diào)脂藥肝臟安全性評估他汀類調(diào)脂藥較嚴(yán)重的肝臟不良反應(yīng)集中表現(xiàn)為用藥患者的ALT 和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST ）升高，約有1%患者的轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)會超過正常上限的3倍，停藥后即可恢復(fù)正常。美國脂質(zhì)協(xié)會指出他汀類調(diào)脂藥相關(guān)轉(zhuǎn)氨酶水平升高為不伴有膽紅素增高的孤立性無癥狀性血清轉(zhuǎn)氨酶異常與臨床或組織學(xué)所認(rèn)為的急性或慢性肝損傷之間并無聯(lián)系。他汀類調(diào)脂藥可安全應(yīng)用于NAFLD 患者，而且長期使用他汀的患者不需要定期監(jiān)測肝酶和肝功能9。2. 貝特類調(diào)脂藥貝特類調(diào)脂藥(fibrates ，即苯氧乙酸類，是一種過氧化物酶增殖體激活受體( PPAR 激動劑，包括氯貝丁酯、苯扎貝特、非諾貝特和吉非貝齊等，主要降低血漿甘油

10、三酯（TG ），升高高密度脂蛋白（HDL ），對膽固醇也有一定降低作用。早期的研究發(fā)現(xiàn)，氯貝丁酯副作用較大，且有可能加劇肝臟脂肪沉積，故現(xiàn)已很少應(yīng)用。目前臨床上應(yīng)用較多的貝特類藥物為非諾貝特, 其副反應(yīng)相對較少。Yeon Seok Seo等人在用Otsuka-Long Evans-Tokushima（OLET ）肥胖大鼠評估PPAR 激動劑作用的研究中發(fā)現(xiàn)，PPAR 激動劑通過誘導(dǎo)脂肪酸代謝酶的產(chǎn)生，可顯著改善OLET 肥胖大鼠的生物化學(xué)指標(biāo)以及肝臟組織學(xué)變化10。國內(nèi)外學(xué)者在貝特類調(diào)脂藥（即PPAR 激動劑）對NAFLD 動物模型療效的觀察中發(fā)現(xiàn)，貝特類調(diào)脂藥可顯著改善NAFLD 動物模型肝

11、臟脂肪堆積、胰島素抵抗以及氧化應(yīng)激等11-12。另有關(guān)于非諾貝特治療NAFLD 的前瞻性研究發(fā)現(xiàn), 在給予16例經(jīng)肝穿刺活檢確診的NAFLD 患者非諾貝特200mg/d治療48周后, 檢查TG 及血糖( GLU ,堿性磷酸酶(ALP ,血清-GT 均有顯著下降, 載脂蛋白A1 (ApoA1增高, 肝穿刺活檢發(fā)現(xiàn)肝脂肪變性、肝小葉炎癥、纖維化及NAFLD 活動分?jǐn)?shù)并沒有得到明顯改善13。由于貝特類調(diào)脂藥物存在著一定的肝毒性，因此長期應(yīng)用的NAFLD 患者應(yīng)定期查肝功能，另外, 貝特類可使膽結(jié)石的發(fā)生率升高, 故已有膽結(jié)石或膽囊炎等膽道疾病的患者應(yīng)慎用此藥。3. 普羅布考普羅布考(probucol

12、 作為一種調(diào)脂藥物，主要降低血清TC 、LDL 和HDL 水平。雖然普羅布考可升高HDL ，但它可促進(jìn)HDL 亞型的轉(zhuǎn)變，使富含膽固醇的HDL2向貧脂的顆粒小的HDL3轉(zhuǎn)變。Panzenboeck U等人研究發(fā)現(xiàn)，HDL3甚至比游離的載脂蛋白AI 更容易促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)膽固醇的流出，有利于膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)14。此外，普羅布考作為美國食物藥品管理局(FDA唯一認(rèn)證的抗氧化藥物，是一種脂溶性化合物，能夠富積于脂肪組織，并易于進(jìn)入動脈內(nèi)膜15。Merat S等人在一項隨機(jī)、雙盲、對照研究給予20例肝活檢證明為NASH 的患者用普羅布考500mg/d或安慰劑治療6個月。在完成試驗(yàn)的患者中, 普羅布考組血清A

13、LT 和AST 水平與對照組相比明顯降低, 且50%的患者ALT 恢復(fù)正常16。盧彩平等人觀察普羅布考對大鼠NAFLD 的預(yù)防作用時發(fā)現(xiàn)，普羅布考對高脂飼料飼養(yǎng)誘發(fā)的大鼠NAFLD 產(chǎn)生保護(hù)作用與提高機(jī)體抗氧化能力, 減輕組織氧化應(yīng)激損害有關(guān)17。目前普羅布考還未見肝損害的報道。Pietro 等做過一個81例樣本的試驗(yàn), 其中男性58例(72% , 女性23例(28% , 服用普羅布考500 mg/d共12周, 結(jié)果11%出現(xiàn)可能與藥物有關(guān)的不良反應(yīng), 但癥狀輕微, 可耐受,4%出現(xiàn)與藥物肯定無關(guān)的不良反應(yīng), 均未見肝臟損害18。但普羅布考引起的心電圖Q-T 間期延長需要注意。4. 其他4.1

14、煙酸及其衍生物煙酸及其衍生物包括煙酸肌醇酯、阿西莫司等，以降低TG 和VLDL 為主，也降低LDL 。由于煙酸的不良反應(yīng)較多，且煙酸肌醇酯等藥的血脂調(diào)節(jié)作用較弱，故在NAFLD 中極少應(yīng)用1。4.2泛硫乙胺泛硫乙胺一種輔酶A 相關(guān)物質(zhì)，具溫和的調(diào)節(jié)血脂作用，可升高HDL 水平，能抑制過氧化脂質(zhì)的形成和抗血小板聚集，可能對于NAFLD 調(diào)脂治療有一定作用。并且它副作用小，對肝腎功能未見有害作用，停藥后1個月，仍能保持明顯的調(diào)節(jié)血脂的效果，值得臨床進(jìn)一步證明其對高脂血癥NAFLD 的確切療效1。5. 調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用目前對于他汀類和貝特類調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用研究報道較多，Alberto 等人指出他

15、汀類 調(diào)脂藥和非諾貝特聯(lián)用對于糖尿病相關(guān)的心血管疾病以及早產(chǎn)兒心血管疾病的調(diào)脂治療明顯優(yōu)于單藥治療19。Liamis 等用小劑量阿托伐他汀(5mgd 與貝特類合用治療22例混合性高脂血癥患者，TC 、LDL 和TG 均明顯降低，HDL 明顯升高，無1例出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括肌酶和肝酶異常等。另有研究指出，貝特類能加重他汀類引起肌病的危險，但不同的貝特類藥物與他汀類聯(lián)合使用時其肌病的發(fā)生率差異很大，如Jones 研究發(fā)現(xiàn)吉非貝齊聯(lián)用他汀類出現(xiàn)肌病的概率要比非諾貝特聯(lián)用他汀類高出15倍20-21。但調(diào)脂藥物在NAFLD 聯(lián)合應(yīng)用的研究較少, 對其療效尚不能得出結(jié)論。6 總結(jié)鑒于合并高脂血癥的NAFLD

16、 患者為代謝綜合征、2型糖尿病、動脈粥樣硬化的超高危人群，有時心腦血管疾病在NAFLD 預(yù)后中的作用甚至比肝病本身還重要，因此調(diào)脂治療對于這部分患者顯得尤為必要。目前，調(diào)脂藥物尤其是他汀類調(diào)脂藥在NAFLD 合并高脂血癥的患者中已經(jīng)進(jìn)行了廣泛研究，而且效果及安全性已在國外的大量臨床試驗(yàn)及研究中得到了較好的結(jié)論。然而部分調(diào)脂藥物雖能有效降低血清中血脂水平，卻不能很好地清除肝臟中的脂肪沉積，長期大劑量使用有一定肝毒性，并且對于NAFLD 合并混合型高脂血癥患者調(diào)脂藥物聯(lián)合應(yīng)用的研究依然有限，所以還需更多的臨床實(shí)驗(yàn)對其應(yīng)用價值及安全性進(jìn)行評估。參考文獻(xiàn)1. 范建高，曾明德主編脂肪性肝病北京，人民衛(wèi)生

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