微生物學和抗生素基礎知識

1、微生物學和抗生素基礎知識內容概要內容概要n微生物學基礎知識微生物學基礎知識n抗菌藥物分類和作用機制抗菌藥物分類和作用機制n細菌對抗菌藥物的耐藥性細菌對抗菌藥物的耐藥性細菌細胞的結構特點細菌細胞的結構特點 -內酰胺類 糖肽類 四環(huán)素類 氨基糖苷類 大環(huán)內酯類氟喹諾酮類細菌的特性細菌的特性n具有細胞壁具有細胞壁n菌體形態(tài)不同菌體形態(tài)不同n對氧氣的需要與否對氧氣的需要與否n產生相關的酶產生相關的酶n在感染宿主體內的生長定位在感染宿主體內的生長定位n溶血特性溶血特性細菌形態(tài)細菌形態(tài)n球菌球菌n桿菌桿菌細菌對氧氣的需求細菌對氧氣的需求n需氧菌需氧菌n厭氧菌厭氧菌n兼性需氧菌兼性需氧菌細菌產生特定酶的能力

2、細菌產生特定酶的能力n-內酰胺酶：內酰胺酶：4不是正常細菌活動中產生的酶，是細菌特別產生的一種耐藥機制4能夠破壞青霉素類、頭孢菌素類和其他-內酰胺抗生素的結構，使這些抗生素失去活性 4到現在為止，起碼有200種以上的-內酰胺酶已經被發(fā)現n凝血酶凝血酶:4使纖維蛋白原轉變?yōu)槔w維蛋白4纖維蛋白可以使細菌形成叢狀堆積，保護這些細菌免受宿主免疫系統(tǒng)的攻擊-內酰胺酶分類n根據酶所水解的抗生素種類分類：根據酶所水解的抗生素種類分類：4青霉素4頭孢菌素4其它n根據產酶細菌分類：根據產酶細菌分類：4革蘭陽性菌：-內酰胺酶分泌到細胞壁外，在抗生素進入細菌細胞前將其破壞掉。4革蘭陰性菌：-內酰胺酶分泌到胞膜和細胞

3、壁之間，防止-內酰胺抗生素與位于胞膜上的青霉素結合蛋白結合n根據耐藥基因來源分類：根據耐藥基因來源分類：4質粒介導：編碼-內酰胺酶產生的基因通過配接轉移在細菌間傳播4染色體來源： -內酰胺抗生素廣泛應用造成的選擇壓力致-內酰胺抗生素菌株的產生n根據耐藥基因種類分類根據耐藥基因種類分類4AmpC-內酰胺酶：常見于腸桿菌和檸檬酸桿菌，與第三代頭孢菌素的應用增多有關4廣譜-內酰胺酶：常見于大腸桿菌、克雷伯菌，能夠水解包括廣譜頭孢菌素的酶 溶血能力溶血能力n-溶血性細菌溶血性細菌n-溶血性細菌溶血性細菌n-溶血性細菌溶血性細菌正常菌群與機會感染正常菌群與機會感染n正常菌群：以聚居形式存在于人正常菌群：

4、以聚居形式存在于人體的體內或體表，正常情況下不體的體內或體表，正常情況下不引起疾?。▽C體有利）引起疾?。▽C體有利）4與有害細菌爭奪營養(yǎng)物質4產生對有害細菌有毒性的物質4改變環(huán)境條件，如pH、氧氣供應量等，使有害細菌不易生長n正常菌群與病原菌之間的平衡被正常菌群與病原菌之間的平衡被打破導致疾病發(fā)生打破導致疾病發(fā)生n機會性感染：正常情況下對機體機會性感染：正常情況下對機體不致病的細菌可能因一些原因引不致病的細菌可能因一些原因引起疾病起疾病引起醫(yī)院內感染的因素引起醫(yī)院內感染的因素n醫(yī)療機構的微生物醫(yī)療機構的微生物n病人低下的免疫功能病人低下的免疫功能n醫(yī)療機構傳遞感染的鏈醫(yī)療機構傳遞感染的鏈4醫(yī)

5、務人員4設備4空氣中的細菌臨床常見細菌的分類（一）臨床常見細菌的分類（一）分類分類細菌細菌常見感染常見感染革蘭陽性需氧菌腸球菌屬尿路感染，原發(fā)性腹膜炎，腹腔膿腫，膽道感染，心內膜炎金黃色葡萄球菌皮膚感染，慢性中耳炎，扁桃腺炎/咽炎，鼻竇炎，社區(qū)獲得性 肺炎，院內肺炎，中毒性休克綜合癥，心內膜炎表皮葡萄球菌外科傷口感染，皮膚軟組織感染，心內膜炎革蘭陰性需氧菌大腸桿菌尿感，闌尾炎，腹腔膿腫，產科感染，婦科感染，膽道感染，院內肺炎，胃腸炎肺炎克雷伯菌肺炎，慢性支氣管炎急性細菌性加重枸櫞酸桿菌屬傷口感染，褥瘡綠膿桿菌繼發(fā)性腹膜炎，院內肺炎，尿感，囊性纖維化肺病，hot tub 毛囊炎不動桿菌屬繼發(fā)性腹

6、膜炎， 獲得性肺炎腸桿菌屬(陰溝/產氣)傷口感染，褥瘡，敗血癥臨床常見細菌的分類（二）臨床常見細菌的分類（二）分類分類細菌細菌常見感染常見感染革蘭陽性厭氧菌梭狀芽胞桿菌屬腹腔膿腫，闌尾炎，膽道感染，肉毒中毒，破傷風消化鏈球菌屬皮膚感染，肺炎革蘭陰性厭氧菌類桿菌屬產科感染，婦科感染，皮膚感染，腹腔感染，吸入性肺炎，腦膿腫脆弱類桿菌腹腔膿腫，闌尾炎，膽道感染，吸入性肺炎兩路普氏菌產科感染內容概要內容概要n微生物學基礎知識微生物學基礎知識n抗菌藥物分類和作用機制抗菌藥物分類和作用機制n細菌對抗菌藥物的耐藥性細菌對抗菌藥物的耐藥性濃度依賴性與時間依賴性抗生素n最小抑菌濃度最小抑菌濃度(MIC)：抑制細

7、菌生長需要的最低抗生素濃度：抑制細菌生長需要的最低抗生素濃度n最小殺菌濃度最小殺菌濃度(MBC)：殺滅：殺滅99.9的細菌所需要的最小抗生的細菌所需要的最小抗生素濃度素濃度n濃度依賴性抗生素：以高于濃度依賴性抗生素：以高于MIC濃度給藥時，抗菌效能提高濃度給藥時，抗菌效能提高n時間依賴性的抗生素：只要維持適當的濃度，就可以有持續(xù)時間依賴性的抗生素：只要維持適當的濃度，就可以有持續(xù)的抗菌作用的抗菌作用與有效性相關的藥效學因素與有效性相關的藥效學因素%T MICMICCmax /MICAUC/MIC預測細菌學效果的藥效學參數有效性相關藥效有效性相關藥效學參數學參數Cmax /MICAUC/MIC%

8、T MIC藥物藥物氨基糖苷類氨基糖苷類氟喹諾酮類氟喹諾酮類阿奇霉素阿奇霉素氟喹諾酮類氟喹諾酮類酮內酯類酮內酯類碳青酶烯碳青酶烯頭孢菌素頭孢菌素青霉素青霉素殺菌性殺菌性依賴于濃度依賴于濃度依賴于濃度依賴于濃度依賴于時間依賴于時間治療目標治療目標作用量達到最大作用量達到最大作用量達到最大作用量達到最大獲得最適宜的作獲得最適宜的作用時間用時間主要抗生素分類及代表藥分類分類亞類亞類代表藥代表藥-內酰胺內酰胺類類青霉素類青霉素G、阿莫西林、氨芐西林 、哌拉西林-內酰胺酶抑制劑復方類氨芐西林舒巴坦（優(yōu)力新）阿莫西林克拉維酸（力百?。┨婵ㄎ髁挚死S酸（特美汀）哌拉西林三唑巴坦（特治星）（舒普深未得到SFDA

9、批準）頭孢菌素類第一代（頭孢唑啉、頭孢氨芐）第二代（頭孢呋辛、頭孢西丁、頭孢替坦）第三代（頭孢他定、頭孢曲松、頭孢哌酮）第四代（頭孢吡肟）碳青霉烯類美羅培南、亞胺培南單環(huán)青霉素氨曲南主要抗生素分類及代表藥分類分類代表藥代表藥四環(huán)素類四環(huán)素類米諾環(huán)素甘氨酰環(huán)素類甘氨酰環(huán)素類替加環(huán)素氟喹諾酮類氟喹諾酮類環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星糖肽類糖肽類萬古霉素、替考拉寧氨基糖苷類氨基糖苷類慶大霉素、妥布霉素、氨芐卡星大環(huán)內酯類大環(huán)內酯類紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素噁唑烷酮類噁唑烷酮類利奈唑胺鏈陽性菌素鏈陽性菌素奎奴普丁/達福普汀脂肽類脂肽類達托霉素其它其它克林霉素、甲硝唑-內酰胺抗生素-內酰胺抗生

10、素-青霉素類n青霉素類的主要亞類：青霉素類的主要亞類：4青霉素：-青霉素：青霉素G、普魯卡因青霉素、芐星青霉素-苯氧青霉素：青霉素V、非奈西林、芬貝西林、丙匹西林4耐青霉素酶的青霉素類：-甲氧西林-異噁唑類青霉素：苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林-奈夫西林4廣譜青霉素-氨基青霉素：氨芐西林、阿莫西林-抗甲單胞菌青霉素：羧芐西林、替卡西林、哌拉西林-苯咪唑類青霉素：阿洛西林、美羅西林-內酰胺酶抑制劑復合物作用機制（一） 革蘭陰性菌革蘭陰性菌-內酰胺酶的產生內酰胺酶的產生 革蘭陽性菌革蘭陽性菌-內酰胺酶的產生內酰胺酶的產生-內酰胺酶抑制劑復合物作用機制（二）-內酰胺酶抑制劑與細菌產生的-內酰

11、胺酶結合，使其失活，抑制其對-內酰胺類抗生素結構的破壞頭孢菌素抗革蘭陽性和革蘭陰性菌的活性青霉素類青霉素類 + + + + + + + + +-內酰胺抗生素-碳青霉烯類n抗菌譜：抗菌譜：鏈球菌、大多數腸球菌（不包括非-內酰胺酶產生而耐青霉素菌株）和葡萄球菌、假單胞菌n給藥途徑：給藥途徑：靜脈或肌肉途徑n常見的不良反應：常見的不良反應：惡心、嘔吐n品種：品種：亞胺培南、美羅培南、厄他培南n亞胺培南：亞胺培南：在腎臟由脫氫肽酶代謝，需要與該酶的抑制劑西司他丁合用，降低腎毒性，維持尿路濃度-內酰胺抗生素-單環(huán)-內酰胺類n氨曲南氨曲南n抗菌譜（與其他抗菌譜（與其他-內酰胺抗生素不同）：內酰胺抗生素不同

12、）：4僅有一個-內酰胺環(huán)，類似氨基糖苷類4對革蘭陰性菌具有良好抗菌活性：腸桿菌和假單胞菌4對需氧革蘭陽性菌和厭氧菌無抗菌活性n靜脈或肌肉注射靜脈或肌肉注射n不良反應較少不良反應較少氟喹諾酮類藥物n氟喹諾酮類：氟喹諾酮類：對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌都具有抗菌活性的合成廣譜抗生素n可能導致選擇性壓力：可能導致選擇性壓力： 耐藥菌的產生n給藥途徑：給藥途徑：靜脈或口服n不良反應：不良反應：胃腸道不適、中樞、過敏n兒童慎用：兒童慎用：軟骨損害n常用藥物：常用藥物：環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星 左氧氟沙星氟喹諾酮類藥物的作用機制氨基糖苷類抗生素n代表藥包括慶大霉素、妥布霉代表藥包括慶大霉素、妥

13、布霉素和阿米卡星、鏈霉素素和阿米卡星、鏈霉素n主要用于治療假單胞菌等需氧主要用于治療假單胞菌等需氧革蘭陰性桿菌引起的感染、結革蘭陰性桿菌引起的感染、結核感染核感染n易引起聽力、腎臟毒性易引起聽力、腎臟毒性氨基糖苷類抗生素作用機制作用于細菌核糖體，抑制蛋白質合成（與四環(huán)素類抗生素的作用機制相似）四環(huán)素類抗生素與A位點的結合是可逆的，氨基糖苷類藥物的結合是不可逆的 氨基糖苷類藥物的聯合用藥n與細胞壁活性劑，如內酰胺類頭孢菌素或萬古霉素聯合使用，有助于氨基糖苷類藥物進入細菌的細胞質，治療腸球菌引起的感染n與抗假單胞菌藥物聯合用藥，用于治療綠膿桿菌引起的嚴重醫(yī)院感染性肺炎內容概要內容概要n微生物學基礎

14、知識微生物學基礎知識n抗菌藥物分類和作用機制抗菌藥物分類和作用機制n細菌對抗菌藥物的耐藥性細菌對抗菌藥物的耐藥性固有性和獲得性耐藥性n固有耐藥性固有耐藥性：耐藥性為某種細菌固有的特點。其原因可能由于細菌缺少對藥物敏感的靶位，或具有天然屏障致藥物無法進入右圖示：一種細菌的外膜能夠阻止抗生素進入細胞內固有性和獲得性耐藥性n獲得性耐藥性獲得性耐藥性 ：細菌可以通過基因突變或從其它細菌獲得耐藥基因而產生抗生素耐藥性。 右圖示：細菌獲得了產生b-內酰胺酶的基因，從而能夠破壞b-內酰胺抗生素選擇性壓力當抗生素不存在時，人群中大多數細菌是不耐藥的2. 當抗生素存在時，耐藥細菌生長、繁殖，而敏感細菌死亡 3.

15、 抗生素存在情況下，選擇性壓力 就促使耐藥性菌株生長基因突變天然情況下不對抗生素耐藥的細菌可以通過突變獲得新的基因天然情況下不對抗生素耐藥的細菌可以通過突變獲得新的基因而產生耐藥性。而產生耐藥性。 耐藥基因的轉移-質粒n質粒：質粒：與染色體不相連、編碼某些性狀的小環(huán)狀DNA。一組稱為耐藥因子（R因子）的質粒含有產生抗生素耐藥性的基因。n耐藥基因從耐藥細菌向敏感細菌的轉移：耐藥基因從耐藥細菌向敏感細菌的轉移：配接、轉化、轉導交叉耐藥性n交叉耐藥交叉耐藥：病原體對某種藥物耐藥后，對于結構近似或作用性質相同的藥物也可顯示耐藥性n細菌對一類抗生素中的多種抗生素同時耐藥，這是因為屬于同一類型的抗生素具有

16、相同的作用機制n有些細菌通過交叉耐藥，對多種類型的抗生素耐藥細菌耐藥性的關鍵機制n抗生素滅活抗生素滅活：在抗生素到達靶部位之前被滅活n靶部位改變靶部位改變：細菌中與抗生素結合的部位發(fā)生了變化n抗生素進入靶部位抗生素進入靶部位變化變化：抗生素被阻止進入靶部位促進耐藥性產生的因素促進耐藥性產生的因素包括：促進耐藥性產生的因素包括：n醫(yī)生濫用和錯用抗生素醫(yī)生濫用和錯用抗生素n可以用一線抗生素治療時，卻首先用二線或三線抗生素啟動可以用一線抗生素治療時，卻首先用二線或三線抗生素啟動治療治療n一些不需應用抗生素治療的情況下（如病毒性上呼吸道感染一些不需應用抗生素治療的情況下（如病毒性上呼吸道感染時）進行抗生素治療時）進行抗生素治療n抗生素應用劑量偏小抗生素應用劑量偏小n病人的依從性差病人的依從性差關鍵耐藥性病原菌細菌耐藥性趨勢n耐青霉素肺炎球菌耐青霉素肺炎球菌433分離到的肺炎球菌起碼對一種抗菌藥物耐藥4耐青霉素肺炎球菌株常是多藥耐藥的n耐甲氧西林金葡菌（耐甲氧西林金葡菌（MRSA)：耐甲氧西林、苯唑西林和萘夫西林比例55，并在增加n耐萬古霉素腸球菌耐萬古霉素腸球菌(VRE)42002年分