治療心力衰竭的藥物

1、關(guān)于治療心力衰竭關(guān)于治療心力衰竭的藥物的藥物第一頁，共42頁幻燈片第一節(jié) 概述充血性心力衰竭 chronic (congestive ) heart failure ，CHF 心臟收縮和舒張功能障礙，動 脈系統(tǒng)供血不足，靜脈系統(tǒng) （肺循環(huán)和體循環(huán)）淤血第二頁，共42頁幻燈片心力衰竭癥狀心力衰竭癥狀動脈系統(tǒng)供血不足：動脈系統(tǒng)供血不足：CO 倦怠、乏力倦怠、乏力 肺充血肺充血 呼吸困難（勞力性、端坐）呼吸困難（勞力性、端坐） 肝淤血肝淤血 上腹飽脹、黃疸、心原性肝硬化上腹飽脹、黃疸、心原性肝硬化 消化道淤血消化道淤血 食欲食欲 、惡心、嘔吐、惡心、嘔吐 腎臟淤血腎臟淤血 蛋白尿、腎功能減退蛋白尿、

2、腎功能減退靜脈系統(tǒng)淤血第三頁，共42頁幻燈片第四頁，共42頁幻燈片一、CHF時心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化 1、功能變化 影響心功能的因素：收縮性（Ca2+ 收縮性 ） 前負(fù)荷（心室肌在舒張末期所承受的 壓力，即左室舒張末壓） 后負(fù)荷（泵血阻力）、耗氧量、心率 收縮功能障礙（心肌收縮性 ） 舒張功能障礙（心室舒張功能受限，不協(xié)調(diào)，心室的順應(yīng)性降低） 血流動力學(xué)參數(shù)的變化（心輸出量、射血分?jǐn)?shù)、心臟指數(shù)、 心室壓、dp/dtmax ；左、右室舒張末壓、右房壓 ）.第五頁，共42頁幻燈片2、結(jié)構(gòu)變化 心肌細(xì)胞凋亡和/或壞死（心肌細(xì)胞數(shù)量 ） 心肌細(xì)胞外基質(zhì)（膠原、纖連蛋白等）增 加，心肌組織纖維化 心肌肥厚

3、與心室重構(gòu)（心肌重量 ，致形態(tài) 和功能改變）第六頁，共42頁幻燈片二、CHF神經(jīng)內(nèi)分泌變化（早期代償，后期惡化） 1、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活 NE濃度升高：胞內(nèi)Ca2+ ,心肌損傷 血管收縮（后負(fù)荷 ） 心率 （耗氧量 ） 2、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活 Ang濃度增高（循環(huán)與局部組織）：收縮血 管、促NE釋放，促ET-1生成，生長因子表達， 心肌肥厚、醛固酮分泌 3、精氨酸加壓素增多：收縮血管 第七頁，共42頁幻燈片 4、內(nèi)皮素增多：收縮血管，促生長致心室重構(gòu) 5、腫瘤壞死因子（TNF-）增多（巨噬細(xì)胞、 心肌細(xì)胞分泌）促進炎癥反應(yīng)，負(fù)性肌力作用 6、心房鈉尿肽、EDRF、PGI

4、2：排鈉利尿、擴張 血管（多為有益）第八頁，共42頁幻燈片三、三、 受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)變化受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)變化1. 1受體下調(diào)，密度受體下調(diào)，密度 2. . 1 1受體與受體與G G蛋白脫藕聯(lián)蛋白脫藕聯(lián) 心臟對心臟對 受體激動藥敏感性受體激動藥敏感性 ，cAMP 阻斷藥治療阻斷藥治療CHF的依據(jù)的依據(jù)第九頁，共42頁幻燈片四、CHF藥物治療的演變心腎模式（洋地黃和利尿藥，4060年代）心循環(huán)模式（強心，利尿+擴血管藥，7080年代）神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式 （受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代）現(xiàn)代治療目標(biāo)：緩解癥狀、防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚， 延長壽命，降低病死率和提高生活質(zhì)量 第

5、十頁，共42頁幻燈片五、治療CHF藥物的分類 1、強心苷類：地高辛等 2、利尿藥 ：氫氯噻嗪、呋塞米 3、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利、依那普利等 4、血管緊張素（AT1）受體拮抗藥：氯沙坦等 5、血管擴張藥：硝酸異山梨酯、肼屈嗪等 6、受體阻斷藥 ：普萘洛爾、美托洛爾、卡維洛爾等 7、鈣拮抗劑 ： 氨氯地平等 8、非強心苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等（磷酸二 酯酶抑制藥） 第十一頁，共42頁幻燈片第二節(jié) 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥第十二頁，共42頁幻燈片ACEI治療CHF的作用機制降低外周血管阻力降低心臟后負(fù)荷減少醛固酮生成 抑制心肌及血管重構(gòu)對血流動力學(xué)的影響降低交感神經(jīng)活

6、性第十三頁，共42頁幻燈片第三節(jié)第三節(jié) 利尿藥利尿藥中效能：中效能：噻嗪類（氫氯噻嗪、氯酞酮、吲達帕胺等）噻嗪類（氫氯噻嗪、氯酞酮、吲達帕胺等）高效能：高效能：呋塞米、托拉塞米等呋塞米、托拉塞米等低效能：低效能：螺內(nèi)酯、阿米洛利螺內(nèi)酯、阿米洛利第十四頁，共42頁幻燈片一、藥理作用 水鈉排泄 血容量 前負(fù)荷利尿藥 鈉排泄 胞內(nèi)Ca2+ 外圍阻力 后負(fù)荷 改善心功能， CO，緩解淤血癥狀第十五頁，共42頁幻燈片二、臨床應(yīng)用 輕度CHF單用噻嗪類 中度CHF袢利尿藥或噻嗪類和 留鉀利尿藥合用 重度CHF、慢性CHF的急性發(fā)作、 急性肺水腫呋塞米第十六頁，共42頁幻燈片第四節(jié) 受體阻斷藥美托洛爾（me

7、toprolol）比素洛爾（bisoprolol）卡維洛爾（carvedilol ） CHF 交感神經(jīng)活性增高 心肌耗氧量，損傷心肌 RAAS活性 受體下調(diào)（ 肌漿網(wǎng)攝入Ca 2+，加劇 CHF舒張功能障礙）第十七頁，共42頁幻燈片一、藥理作用及機制 1、阻斷受體，阻斷兒茶酚胺的心臟毒性 2、上調(diào)受體恢復(fù)對兒茶酚胺的敏感性，促進 心肌舒縮功能的協(xié)調(diào)性 3、抑RAAS和精氨酸加壓素的作用，擴張血管，減輕 水鈉潴留，降低心臟前后負(fù)荷，減少心肌耗氧量 4、減慢心率，延長左室充盈時間，增加心肌血流灌注 5、抗心率失常作用，降低CHF猝死的發(fā)生率 6、卡維洛爾阻斷受體，降低后負(fù)荷。第十八頁，共42頁幻燈

8、片二、臨床應(yīng)用負(fù)性肌力作用可能使CHF惡化（1975年前禁用）用途： 1.擴張型心肌病的CHF 2.伴有高血壓、心律失常、冠心病、心梗等 3.常規(guī)治療無效者第十九頁，共42頁幻燈片應(yīng)用注意 1.小劑量（大劑量可加重心衰） 2.療效發(fā)揮需23月 3.合用其他抗CHF藥（如利尿藥、 ACEI、強心苷等） 4.嚴(yán)重心動過緩、左室功能減退、房 室傳導(dǎo)阻滯、低血壓及支氣管哮喘 慎用或禁用。第二十頁，共42頁幻燈片第五節(jié) 強心苷類（Cardiac glycosides，1775) 來源于植物 洋地黃毒苷 地高辛 毛花苷-C 毒毛花苷-K第二十一頁，共42頁幻燈片一、藥理作用 (一）對心臟的作用 1.正性肌

9、力作用（positive inotropic action) 直接作用于心臟（在體、離體、體外培養(yǎng) 細(xì)胞） 收縮加強、敏捷表現(xiàn)： 心臟左室壓力上升最大速率（dp/dtmax) 心肌最大縮短速率(Vmax）收縮速 度加快（敏捷） 左室功能曲線左移、上升（見圖）第二十二頁，共42頁幻燈片第二十三頁，共42頁幻燈片結(jié)果：結(jié)果：（1 1） 衰心心輸出量衰心心輸出量衰心衰心 心收縮力心收縮力 CO 交感強力交感強力 外阻外阻 惡性循環(huán)，惡性循環(huán)，CO進一步減少進一步減少強心苷第二十四頁，共42頁幻燈片第二十五頁，共42頁幻燈片第二十六頁，共42頁幻燈片（2 2）衰心工作效率）衰心工作效率 室壁張力室壁張

10、力 T=P( (室內(nèi)壓）室內(nèi)壓）R( (心室半徑）心室半徑） 心肌收縮力心肌收縮力 每分射血時間每分射血時間 每博射血時間每博射血時間 心率心率心肌耗氧因素強心苷作 功 耗氧量第二十七頁，共42頁幻燈片強心苷作用機制抑制Na+-K+-ATP酶 正性肌力作用：酶活性部分抑制（約20） Na Na-Ca2+交換 內(nèi)Ca2+（ Ca2+內(nèi)流、釋放) 中毒機制：酶活性抑制 30% 中毒 （心律失常） 細(xì)胞內(nèi)失K+ 最大復(fù)極電位 細(xì)胞內(nèi)Ca2+堆積 后除極與觸發(fā)活動（治療量）（過量）接近閾電位 自律性 0相除極速度、幅度 傳導(dǎo)抑制第二十八頁，共42頁幻燈片第二十九頁，共42頁幻燈片對心肌電生理的作用電生

11、理特性 竇房結(jié) 心房 房室結(jié) 浦肯野纖維自律性 降低 增高傳導(dǎo)性 加快 減慢 減慢有效不應(yīng)期 縮短 縮短第三十頁，共42頁幻燈片4. 對心電圖的影響 治療量：T波壓低，雙相，倒置 ST波呈魚鉤狀 P-R間期延長（房室傳導(dǎo)減慢） Q-T間期縮短（復(fù)極加快，浦肯 野纖維、心室肌APD縮短） P-P間期延長（心率 ） 中毒量：各種心律失常第三十一頁，共42頁幻燈片（二）對腎臟的作用 強心苷 CO 腎血流量 Na+-K+-ATP酶 （腎小管細(xì)胞） Na+重吸收 利尿 抑制RAAS活性（三）對血管的作用 正常人收縮血管，外周阻力增加，局部血流減少， 心衰病人強心苷抑制交感神經(jīng)，外阻降低，局部 血流增加第

12、三十二頁，共42頁幻燈片二、體內(nèi)過程 吸收率 起效 作用消 半衰期 消除 肝腸循環(huán) (%) 時間 失時間 方式 (%)洋地黃毒苷 90-100 2-4h 3-10d 5-7d 肝為主 26 地高辛 60-85 1-2h 1-2d 33-36h 60-90% 腎排 毛花苷C 20-30 10-30 1-1.5d 33h 90-100% 少 min毒毛花苷K 2-5 5-10 6h 19h 100% 少 min 腎排第三十三頁，共42頁幻燈片三、臨床應(yīng)用 1.CHF：增加心輸量，降低舒張末壓與容積，改善血流 動力學(xué)，緩解癥狀（水腫、 呼吸困難），提高 生活質(zhì)量。 伴高血壓、瓣膜病、先天性心臟病療效

13、好 嚴(yán)重二尖瓣狹窄及縮窄心包炎無效 貧血、甲亢、VitB1缺乏、肺心病、心肌炎誘發(fā) CHF較差 2. 心律失常 心房顫動：減慢房室結(jié)傳導(dǎo)，減慢心室率 心房撲動：縮短心房肌ERP，房撲 房顫 心室率 陣發(fā)性室上性心動過速第三十四頁，共42頁幻燈片四、不良反應(yīng) 1、胃腸道反應(yīng)：厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛 2、神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、疲乏、眩暈、惡夢、視力模糊 色視障礙（黃、綠視） 3、心臟毒性：室性早搏、房室結(jié)性、室性心動過 速、房室傳導(dǎo)阻滯等 胞內(nèi)Ca 2+ 后除極觸發(fā)活動 胞內(nèi)K+ 最大舒張電位 自律性 、 傳導(dǎo) 心律失常 強心苷 抑制Na+-K+-ATP酶 第三十五頁，共42頁幻燈片中毒救治： 1

14、.停藥 2.血K+ 應(yīng)補K+ （口服或靜滴） 3.心動過緩、傳導(dǎo)阻滯（阿托品） 4.苯妥英鈉（阻止強心苷與受體結(jié)合） 5.地高辛抗體Fab片段（中和地高辛）第三十六頁，共42頁幻燈片五、藥物相互作用 1、奎尼丁提高地高辛血濃度 （組織置換） 2、胺碘酮、鈣結(jié)抗藥、普羅帕酮 提高地高辛血濃度 3、苯妥英鈉 地高辛濃度第三十七頁，共42頁幻燈片第六節(jié) 血管擴張藥 硝酸酯類（釋放NO）肼屈嗪硝普鈉（NO） 哌唑嗪（阻斷1 受體） 藥理作用改善CHF的血流動力學(xué)； 擴張靜脈 回心血量 ，降低前負(fù)荷， 緩解肺淤血癥狀 擴張動脈 降低外阻，降低后負(fù)荷， CO,改善組織缺血第三十八頁，共42頁幻燈片擴血管藥治療心衰依據(jù)擴血管藥治療心衰依據(jù)CHF交感神經(jīng)張力交感神經(jīng)張力RAAS小動脈、小靜脈僵硬度小動脈、小靜脈