二氫嘧啶類藥物活性化合物的綠色合成研究

1、常熟理工學院畢業(yè)設計（論文）二氫嘧啶類藥物活性化合物的綠色合成研究（三）摘要二氫嘧啶衍生物在醫(yī)學領域的應用廣泛，因此人們越來越重視二氫嘧啶衍生物的合成。離子液體因其具有獨特的綠色催化、高活性和熱穩(wěn)定性好等特點而符合綠色化學的要求。雜多酸類離子液體中的無機陰離子是由雜多酸構成的，雜多酸離子液體在一些氧化、脫水和縮合反應中都表現出優(yōu)良的催化活性和易回收循環(huán)的性質，而此次實驗研究則充分利用了雜多酸離子液體的綠色催化性能。以苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、尿素為反應模型，對離子液體催化劑的催化性能進行篩選，催化劑PS-Py3PW12O40產率最高。針對催化活性最高的催化劑進行反應條件優(yōu)化，得出最優(yōu)化的實驗條件。

2、最優(yōu)化的反應條件為：苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、尿素和催化劑的投料摩爾比為1:1.5:1.5:0.03，反應溫度120-130。以優(yōu)化的實驗條件對反應進行擴展，通過改變不同的底物，對反應適用范圍進行探索，產率能達到89-94。對Biginelli反應的綠色合成進行研究，實現了二氫嘧啶類化合物的無溶劑綠色合成，為二氫嘧啶類化合物的合成提供了綠色合成新途徑。關鍵詞：二氫嘧啶 綠色化學 雜多酸離子液體IGreen Synthesis of dihydropyrimidine drugs active compounds()AbstractDihydropyrimidine derivatives are

3、widely used in the medical field, so there is a growing emphasis on the synthesis of dihydropyridine derivatives.Ionic liquids meets the requirements of green chemistry because of its unique green catalysis, high activity, thermal stability and other good features.Inorganic anions in heteropoly acid

4、s ionic liquids are composed of heteropolyacids.Heteropoly acid ionic liquids exhibited some properties such as,excellent catalytic activity and ease of recovery and recycling in some oxidation, dehydration and condensation reaction. And this experimental study make full use of green catalytic perfo

5、rmance of ionic liquids heteropolyacid.Benzaldehyde, ethyl acetoacetate, urea as the reaction model, the catalytic performance of the ionic liquid catalyst is filtered, and the catalyst PS-Py3PW12O40 has the highest yield.Experimental conditions were optimized for the highest activity of the catalys

6、t,and then we can drawn optimized experimental conditions. Optimized reaction conditions: benzaldehyde、ethylacetoacetate、urea and catalyst molar ratio 1:1.5:1.5:0.03 feeding,the reaction temperature 120-130.By changing the type of substrate, to explore the scope of the reaction, the yield can reach

7、89%-94%.Doing research on green synthesis of Biginelli reaction to achieve the green synthesis of dihydropyrimidine compounds without solvent.And it provides a new way of green synthesis for the synthesis of dihydropyrimidine compounds .Key Words:Dihydropyrimidine;Green Chemistry;Heteropolyacid ioni

8、c liquids目 錄1.引言 11.1 二氫嘧啶衍生物的應用 11.1.1 二氫嘧啶衍生物的簡介 .11.1.2 二氫嘧啶衍生物在醫(yī)藥中的應用 11.2 二氫嘧啶衍生物的合成 21.2.1 Biginelli法合成二氫嘧啶衍生物 21.2.2其他方法合成二氫嘧啶衍生物 21.3 綠色化學的簡介 31.2.1 綠色化學的定義 .31.2.2 綠色化學的進展 31.2.3 綠色催化劑雜多酸離子液體 61.4本論文的目的和意義 82.實驗部分 82.1主要實驗儀器和原料 82.1.1實驗儀器 82.1.2 主要原料及物理性質 .82.2二氫嘧啶化合物的合成 82.2.1 反應原理 82.2.2

9、制備步驟 93.實驗結果與討論 10結語 17參考文獻 18致謝 20II1.引言1.1 二氫嘧啶衍生物的應用1.1.1 二氫嘧啶衍生物的簡介二氫嘧啶衍生物是指以經典的Biginelli反應為模型，改變反應的原料用芳香醛，尿素衍生物和羰基化合物反應生成的一類化合物。該化合物的結構式為（圖1-1）：圖1-1：二氫嘧啶衍生物結構式1.1.2 二氫嘧啶衍生物在醫(yī)藥中的應用雜環(huán)化合物已經成為有機化學研究領域中最重要的分支，在生物醫(yī)藥中扮演著非常重要的角色，與人類社會的進步息息相關。在與生物學息息相關的重要化合物中，雜環(huán)化合物占了絕大多數，例如核酸、激素、某些維生素、色素和生物堿等。由于雜環(huán)化合物具有多

10、種的生物活性，因此被廣泛應用于醫(yī)藥研究領域。據統(tǒng)計，目前已上市的藥物中至少有67%的藥物分子屬于雜環(huán)化合物。經美國禮來公司研制的雜環(huán)藥物阿佐昔芬是繼雷洛昔芬之后的第三代選擇性雌激素受體調節(jié)劑，主要被用于防治骨質疏松癥和預防乳腺癌等疾病1。通過異色滿酮和靛紅的pfitzinger反應，合成出的雜環(huán)藥物具有高效抗炎活性藥物異色滿并(3.4-b)喹啉，經藥理檢驗證明此藥抗炎效果顯著，平均腫脹抑制率為59.2%2。圖1-2 雜環(huán)藥物阿佐昔芬圖1-3 藥物辛可芬二氫嘧啶衍生物同樣也是雜環(huán)化合物中的一類，其在醫(yī)學方面也有非常廣泛的應用。治療乙型肝炎病毒感染的藥物雖然已有很多種，但已有的這些藥物易引起多而重

11、的不良反應，有的產生耐藥性，已有的藥物的治療效果仍不夠理想。上海壹志醫(yī)藥科技有限公司所申請的醫(yī)學類涉及二氫嘧啶衍生物：4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(嗎啉-1-基甲基)-2-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸乙酯的富馬酸鹽或其藥物學上可接受的溶劑化物及其在制備治療乙型肝炎藥物中有很好的應用3。而中國科學院上海有機化學研究所則公布出一類具有下列結構通式（1-4）的二氫嘧啶化合物及其藥學上可接受的鹽或前藥在制備治療錯誤折疊蛋白聚集所導致的疾病的藥物中的用途。其在治療阿爾茨海默病（Alzheimer's disease, AD)、帕金森癥(Parkinson's

12、disease)、肌萎縮側索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis)、以及傳染性蛋白質病（Prion diseases)，致死性家族失眠癥（fatal familial insomnia )等的治療中顯得很有意義4。圖1-4 結構通式其中，R1和R4獨立選自烷基、鏈烯基或氨基烷基等中之一； R2選自烷基、鏈烯基、雜烷基、烷氧烷基、烯氧基、炔氧基雜環(huán)基等中之一； R3選自烷氧烷基、烯氧基、炔氧基、氨基、氨基烷基、磺酰基或烷基磺?；戎兄?； R6選自H、硝基、氨基、烷基氨基芳基、雜芳基或鹵素中之一； R5選自硝基、氨基、烷基或鹵素中之一。1.2 二氫嘧啶衍生物的合成1

13、.2.1 Biginelli法合成二氫嘧啶衍生物早在1893年，意大利的化學家Biginelli就首次報道3，4-二氫嘧啶-2(1H)-酮衍生物的合成。在濃鹽酸的催化下，以芳香醛、乙酰乙酸乙酯和尿素為原料，采用“一鍋煮法”合成此二氫嘧啶的衍生物，因而這一合成法被稱為Biginelli反應或者Biginelli縮合5，該反應最大的優(yōu)點是操作簡單，而缺點則是產率較低只能達到20%至50%。二氫嘧啶衍生物所表現出來的藥物活性引起了人們的關注，由于最初的反應產率較低且種類單一，所以在以后的研究中，除了其反應機理以外，人們更多地將研究重心轉移到反應條件的改進以及產物的多樣化，與此同時各種高效催化劑被不斷

14、地在此反應中應用。例如利用室溫離子液體作催化劑，芳香醛、尿素和乙酰乙酸乙酯或乙酰丙酮三組分縮合制備3,4-二氫嘧啶-2-酮衍生物，反應條件溫和，反應時間短，而且不需要另加有機溶劑?？疾炝瞬煌〈鶎Ψ枷闳?、尿素和乙酰乙酸乙酯或乙酰丙酮三組分縮合反應的影響，還考察了不同的室溫離子液體的催化性能，發(fā)現1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽較1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽的催化效果略好6。與此同時也有其他高效催化劑被運用在此類反應中，在可膨脹石墨催化下，由芳香醛、-酮酸酯和尿素(摩爾比1:1:1.5)三組分縮合制備3,4-二氫嘧啶-2-酮衍生物，反應時間1.52 h，產率可達72%93%，且催化劑可回收

15、重復利用7。同時也可以改變反應物來達到合成更多二氫嘧啶衍生物的目的，以芳醛、氰乙酸乙酯和碳酸胍為原料，氫氧化鈉-碳酸鉀為催化劑，在無溶劑條件下70反應有效地合成了1,6-二氫嘧啶-6-酮衍生物8。1.2.2 其他方法合成二氫嘧啶衍生物在1993年，澳大利化學家Kappe對Biginelli反應的研究進行了詳細的綜述9，而在此后的2000年，他又對二氫嘧啶衍生物的合成10和生物活性分別作了綜述11。2001年，楊秉勤等人12也對二氫嘧啶類化合物在20世紀末的合成及其反應機理研究進行了綜述。在2007年，景崤壁、湯定坤等13對近年來二氫嘧啶衍生物的合成進行了綜述。通過這些綜述性論文，可以知道二氫嘧

16、啶類化合物可分為催化合成法、固相合成法、微波合成法、超聲合成法及研磨合成法等合成方法。1.3 綠色化學的簡介“綠色化學”是由美國化學會（ACS）提出，目前已經得到了世界廣泛的支持。其核心是利用化學原理從源頭上減少和消除工業(yè)生產對環(huán)境的污染；反應物的原子全部轉化為期望的最終產物。美國綠色化學研究所的所長P.T.Anastas博士認為，綠色化學就是在化學品的設計、制造和使用過程中利用一系列原則來減少、甚至消除有毒有害物質的使用或在過程中的生存。1.3.1綠色化學的定義按照美國綠色化學(GreenChemistry)雜志的定義，綠色化學是指：在制造和使用化學產品時應有效利用（最好可再生）原料，消除廢

17、物和避免使用有毒或者危險的試劑或溶劑。綠色化學的核心就是要利用化學原理和新的化工技術，以“原子經濟性”為基本原則，從源頭上就減少或消除污染，最大限度地從合理利用資源、生態(tài)平衡和環(huán)境保護等方面滿足人類可持續(xù)發(fā)展的需求，實現人和自然的協(xié)調與和諧。因此，綠色化學及其應用技術已經成為各國政府、學術界和企業(yè)界關注的焦點與熱點。綠色化學又稱作“環(huán)境無害化學”、“環(huán)境友好化學”或“可持續(xù)發(fā)展化學”，綠色化學是近十年才產生和發(fā)展起來的，是一個“新化學嬰兒”。它涉及有機合成、催化、生物化學、分析化學等各種學科，內容廣泛。綠色化學的最大特點是在始端就采用預防污染的科學手段，生產環(huán)境友好產品，因而過程和終端均為零排

18、放、零污染。1.3.2綠色化學的進展綠色化學的研究成果涉及以下六個方面：（1）開發(fā)“原子經濟”反應；（2）采用無毒、無害的原料；（3）采用無毒、無害的催化劑；（4）采用無毒、無害的溶劑；（5）利用可再生的資源合成化學品；（6）環(huán)境友好產品綠色化學在國外的發(fā)展情況1、主要組織和研究機構1997年，美國在國家實驗室、大學和企業(yè)之間成立綠色化學研究院（the green chemistry institute,GCI）英國皇家化學會創(chuàng)辦了綠色化學網絡（green chemistry network,GCN）英國、意大利和澳大利亞等國相繼成立了綠色化學研究中心或清潔技術研究中心2、美國“總統(tǒng)綠色化學挑

19、戰(zhàn)獎”第一屆“總統(tǒng)綠色化學挑戰(zhàn)獎”于1996年7月在華盛頓國家科學院舉行，至2007年為止“挑戰(zhàn)獎”已頒獎12次。3、專業(yè)性期刊1999年，英國皇家化學會創(chuàng)辦綠色化學（Green Chemistry），1998年，創(chuàng)辦清潔產品和過程（Clean Products and Processes），1996年，創(chuàng)辦清潔生產雜志（Journal of Cleaner Production）,此外，Industrial and Engineering Chemistry Reserach，Pure and Applied Chemistry，Catalysis Today，Journal of Indu

20、strial Ecology等雜志也設立了綠色化學專欄。4、綠色化學專著1998年，Anastas P T和Warner J C出版了Green Chemistry:Theory and Practice一書；2000年，Tunds P和Anastas P T出版了Green Chemistry:Challenging perspectives一書。5、各種國際學術會議1994年，美國化學會舉辦了“為環(huán)境而設計：21世紀的新范例”專題討論會。1997年，美國國家科學院舉辦了第一屆綠色化學與工程會議，展示了與綠色化學有關的重大研究成果。1998年，意大利化學會召開了主題為“友好工藝有機化學中的一

21、個最新突破”的會議。2001年，在美國Boulder Colorado由IUPAC召開了第14次Chemrawn（適應世界需要的化學研究）會議，主題是“綠色化學面向環(huán)境無害的工藝和產品2003年，在美國佛羅里達州Sandestin召開的綠色化學工程技術會議上，確定了“綠色化學工程技術9條附加原則”。綠色化學在中國的發(fā)展情況1995年，中國科學院化學部確定了“綠色化學與技術推進化工生產可持續(xù)發(fā)展的途徑”的院士咨詢課題。1996年，召開了“工業(yè)生產中綠色化學與技術”研討會，并出版了綠色化學與技術研討會學術報告匯編。1997年，國家自然科學基金委員會與中國石油化工集團公司聯合立項資助“九五重大基礎研

22、究項目”和“環(huán)境友好石油化工催化化學與化學反應工程”；中國科技大學綠色科技與開發(fā)中心在本校舉行專題討論會，并出版了論文集當前綠色科技中的一些重大問題；香山科學會議開展以“可持續(xù)發(fā)展問題對科學的挑戰(zhàn)-綠色化學”為主題的第72次學術討論會。1998年，在合肥舉辦了第一屆國際綠色化學高級研討會；化學進展雜志出版了綠色化學與技術專輯；四川聯合大學成立了綠色化學與技術研究中心。1999年，在北京九華山莊舉行第16次“21世紀核心科學論壇綠色化學基本科學問題論壇”。2006年，中國化學會綠色化學專業(yè)委員會正式成立，旨在促進綠色化學的研究與開發(fā)，加強綠色化學的學術交流與合作。1.2.3 綠色催化劑雜多酸離子

23、液體綠色化學要求我們在實驗過程中采用無毒、無害的溶劑，所以近幾年幾種代替溶劑已經開始廣泛使用，如果水作溶劑進行水相金屬催化、有機合成用超臨界流體作溶劑及無溶劑有機反應14，現在有一種新的綠色替代溶劑技術已經引起人們的重視，那就是離子液體。離子液體是在室溫或室溫附近呈現液體，由有機陽離子和無機陰離子或有機陰離子構成的化合物。離子液體的陰、陽離子的結構具有可調節(jié)性，根據不同需要改變其陰、陽離子的結構就可以達到設計者的目的。目前，科學家們研究最多的離子液體有咪唑類（圖1-3，1）、吡啶類（圖1-5，2）、季胺鹽類（圖1-5，3）、胍類（圖1-5，4）、二氮雜雙環(huán)類（圖1-5，5）等。圖1-5 常見離

24、子液體的分子結構離子液體自從出現以來，就受到了綠色有機合成化學家們的高度重視。起初，離子液體15、16、17以其（1）具有非揮發(fā)特性，因此它們可以使用在高真空體系中，同時可減少因揮發(fā)而產生的環(huán)境污染問題；（2）通常在300范圍內的溶液，有利與動力學控制；（3）在高于200時為熱穩(wěn)定；（4）對無機及有機材料表現出良好的溶解能力等一些簡單特性可使離子液體作為綠色溶劑在化學合成中使用。近年來，科學家們的研究重點逐漸擴展到了離子液體作為高效的、易回收的、可控的反應催化劑。雜多酸類離子液體無機陰離子由雜多酸構成的離子液體，雜多酸陰離子的引入很大提高了催化劑的催化活性。雜多類離子液體以其獨特的綠色催化性、

25、高活性和熱穩(wěn)定性好的特點而引起科學工作者們的關注。2004年，Bourlinos18等人最先報道了一種Keggin結構雜多酸的液態(tài)衍生物，他們通過用(CH3)(C18H37)N+(CH2CH2O)nH(CH2CH2O)mHCl-交換H3PW12O4中的質子，成功合成出了室溫下成液態(tài)的雜多酸衍生物。該化合物顯示出了極高的質子傳導的能力，明顯高于相應的固態(tài)雜多酸。同時，該化合物也具有一般室溫離子液體的普遍性質。隨后，Rickert19、20等人報道了分別使用Lindqvist結構的雜多酸和Keggin結構的磷鎢酸作為陰離子，以長鏈季磷鹽作為陽離子，合成出了一系列的雜多類離子液體，其中部分化合物在室

26、溫下為液態(tài)。這些離子液體保持了一些獨特的性能，比如很好的熱穩(wěn)定性以及很強的電導能力。迄今為止，一些“類離子液體”雜合物（即與常用的離子液體陽離子相結合的雜多酸化合物，但其并不是液體物質）也已經被合成出來，并且應用到催化反應中。這些體系最重要的特點是可以和普通的離子液體很好匹配，即能夠直接以離子液體作為反應介質。同時由于雜多陰離子的引入對催化劑的性質往往有很大的改善。目前，雜多類離子液體的應用大多集中于催化酯化反應、酯交換反應等一些簡單的基元反應。例如，王軍21等人設計與制備了帶有丙烷磺酸取代的雜多酸離子液體，MIMPS3PW12O40（圖1-6，6）、PyPS3PW12O40（圖1-6，7）、

27、TEAPS 3PW12O40（圖1-6，8），其分子結構如圖六所示。這些雜多酸離子液體能夠很好的催化酯化反應。Anjie Wang和Huaming Li課題組對于雜多酸離子液體催化的氧化脫硫反應進行了深入研究，并且得到了很好的實驗結果。另外，雜多酸離子液體在一些氧化反應、脫水反應和縮合反應中都表現出優(yōu)良的催化活性和易回收循環(huán)的性質。因此，科學工作者們急需進一步擴展雜多酸離子液體在有機合成反應中的應用，使這一新型催化劑發(fā)揮更大的應用潛力。圖1-6 雜多酸離子液體的分子結構1.4本論文的目的和意義目的：1、離子液體是由有機陽離子和無機陰離子或有機陰離子構成的化合物，離子液體的陰、陽離子的結構具有可

28、調節(jié)性。雜多酸類離子液體則是無機陰離子由雜多酸構成的離子液體，雜多酸陰離子的引入提高了催化劑的催化活性，以雜多酸類離子液體作為催化劑，合成具有廣泛應用前景的二氫嘧啶類雜環(huán)化合物；2、綠色化學是化學化工重要的研究方向，雜多類離子液體具有獨特的綠色催化性、高活性和熱穩(wěn)定性好等特點，充分利用雜多酸類離子液體的綠色催化性能，通過實驗研究找到綠色環(huán)保的催化劑，以及催化劑的回收和重復利用。意義：1、對Biginelli反應的合成綠色化進行研究，實現了二氫嘧啶類化合物的無溶劑綠色合成，具有環(huán)境友好、無毒、無污染、省時高效、條件溫和、操作簡便、產率高、產物易于分離等優(yōu)點，為二氫嘧啶類雜環(huán)化合物的合成提供了綠色

29、合成新途徑，為此類化合物的規(guī)模性合成并建立化合物庫以及生物活性與藥物應用研究提供了理論基礎，豐富了綠色合成化學研究內容；2、離子液體作為一種新型的綠色溶劑具有許多滿足綠色化學基本要求的特點,其種類在不斷的增多，應用范圍也越來越廣。實驗中所合成的一系列雜多酸的離子液體作為功能型綠色催化劑，其研究具有應用價值，擴展了雜多酸類離子液體在有機合成反應中的應用。2.實驗部分2.1主要實驗儀器和原料2.1.1實驗儀器表2-1 實驗儀器儀器名型號生產廠家旋轉蒸發(fā)儀R-202型上海申勝生物科技有限公司循環(huán)水式多用真空泵SHB-S型鄭州長城科工貿有限公司電子天平LAC-214型常熟市衡器廠數顯智能控溫磁力攪拌器

30、SZCL-3B型予華儀器有限責任公司真空干燥箱DZF-6500上海一恒科學儀器有限公司三用紫外分析儀ZF-I型上海顧村電光儀器廠超聲波清洗器FA2104上海恒平科學儀器有限公司2.1.2 主要原料及物理性質表2-2 實驗原料原料名分子量試劑級別狀態(tài)色澤苯甲醛106.12AR無色透明液體乙酰乙酸乙酯130.14AR無色透明液體尿素60.06AR白色固體顆粒硫脲76.12AR白色光亮晶體對甲基苯甲醛120.15AR淡黃色透明液體對硝基苯甲醛151.12AR淡黃色晶體乙酰丙酮100.11AR無色透明液體PS-Py3PW12O403483.78AR白色粉末2.2二氫嘧啶化合物的合成2.2.1 反應原理

31、在Biginelli反應中，酸性催化劑非常重要的。如果沒有酸性催化劑，第一步的芳香醛與脲的縮合反應則幾乎不能進行。這是因為脲中-NH2的親核實性（堿性）很弱（與羰基共軛），而芳香醛中的羰基碳的親和電性（酸性）也不強，所以二者的反應性不強。但酸性催化劑可激活芳香醛中的羰基親電性增強，從而使其可以與脲（弱的堿）反應。芳香醛與脲生成?；鶃啺氛x子中間體，然后酰基亞胺正離子中間體與乙酰乙酸乙酯發(fā)生親電加成，形成一開鏈酰脲，該開鏈酰脲發(fā)生分子內反應則得到二氫嘧啶衍生物。反應方程如圖2-1：圖2-1 Biginelli反應方程2.2.2 制備步驟實驗操作（以苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、尿素為例）：在小黑瓶中依次

32、加入，苯甲醛0.10ml（0.106g，1mmol），加入攪拌子，攪拌狀態(tài)下，再加入乙酰乙酸乙酯0.19ml（0.195g，1.5mmol），尿素0.09g（1.5mmol），PS-Py3PW12O40 0.105g（0.03mmol），室溫攪拌3min，攪拌均勻后，在油浴加熱120-130中攪拌反應20min，產物都變成固體。在使用此方法的前提下，通過改變不同的底物，可以生成更多種類的二氫嘧啶類雜環(huán)化合物。處理反應：反應冷卻到室溫后，加入乙酸乙酯10ml，加熱回流5min，同時充分攪拌，使產物溶于沸騰的乙酸乙酯，催化劑不溶于沸騰的乙酸乙酯。將液體部分趁熱過濾或者傾倒入另一個燒瓶中。原瓶中的剩

33、余混合物再用10ml沸騰的乙酸乙酯重復洗滌兩次，將乙酸乙酯合并，在旋轉蒸發(fā)儀上蒸干溶劑，得到固體粉末。在燒瓶中加入水10ml，充分攪拌洗滌，產物不溶于水，雜質和副產物溶于水。然后在水泵上抽濾，得到固體粉末，再用5ml水洗滌兩次，再用5ml石油醚充分洗滌三次。充分抽干，干燥，稱重，計算產率。再用石油醚和乙酸乙酯重結晶。3.實驗結果與討論圖3-1 經典Biginelli反應表3-1 不同催化劑在經典Biginelli反應中的比較EntryCatalystYield()1PS-MIN3PW12O4086.82PS-MIN3PMo12O4084.63PS-MIN4PSi12O4079.24PS-Py3

34、PW12O4090.35PS-TEA3PW12O4078.56Py3PW12O4072.47H3PW12O4087.6 反應條件：催化劑（0.05mmol），苯甲醛（1mmol），尿素（1mmol），乙酰乙酸乙酯（1mmol），120，0.5h。表3-2 以PS-Py3PW12O40為催化劑催化經典Biginelli反應（120-130）Entry苯甲醛：尿素：乙酰乙酸乙酯催化劑Yield()11：1：10.0590.321：1：10.0390.131：1：10.0269.841：1：10.0158.451：1.2：1.20.0394.661：1.5：1.50.0394.5圖3-2 Bigin

35、elli反應的擴展表3-3 二氫嘧啶衍生物的實驗結果EntryR1R2R3XTime(min)Yield(%)1C6H5MeMeO309424-Me-C6H4MeMeO309334-NO2-C6H4MeMeO40924C6H5MeMeS609254-Me-C6H4MeMeS60916 4-NO2-C6H4MeMeS9089（1）比較1和4；2和5；3和6六組數據：使用相同的雜多酸離子液體催化劑，反應在酸性條件下進行，第一步發(fā)生的為酸催化下的親核加成。氧原子為吸電子基，氧比硫更容易結合H+，使得反應更容易進行。所以尿素的反應時間比硫脲更短，且產率略高。（2）比較2和3；5和6四組數據：醛基上的C

36、帶正電，由于對甲基苯甲醛對位上的甲基為斥電子基團，使得苯環(huán)上的電子云密度變大，增強了醛基上C所帶的正電，致使醛基上的C的活性增強，使得醛基的親核性增強，使得反應更容易進行。而對硝基苯甲醛相反，則對甲基苯甲醛的反應時間短。（3）比較1和3；4和6四組數據：醛基上的C帶正電，由于對硝基苯甲醛對位上的硝基為吸電子基團，使得苯環(huán)上的電子云密度降低，中和了醛基上C所帶的正電，使得醛基上的C的活性減弱，使得反應難度變大。所以對硝基苯甲醛的反應時間比苯甲醛的反應時間長。5-乙?；?6-甲基-4 -苯基-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮（表3-3，條目1）。黃色固體。熔點：238.5-240.9; IR（KB

37、r壓）：3287，3241，2914，1706，603，1466，1248764 CM-1; 1 H NMR（300兆赫，DMSO-D6）9.21（S，1H），7.86（S，1H）,7.35-7 .30（M，2H）,7.26-7 .22（M，3H），5.26（D，J =3.3赫茲，1H），3.54（S，3H），2.29（S，3H），2.10（S，3H）; 13C NMR（75兆赫，DMSO-D6）194.3，152.2，148.2，144.3，128.6，127.4，126.5，109.6，53.9，30.4，19.0; MS（ESI）：M / Z231.1M + H +。5-乙酰基-6-甲基

38、-4-(4 - 甲基苯基)-3,4 -二氫嘧啶-2(1H)-酮（表3-3，條目2）。黃色固體。熔點：204.2-206.5; IR（KBr壓）：3288，3120，2920，1699，1616，1236，1139，765561 CM-1; 1 H NMR（300兆赫，DMSO-D6）9.16（S，1H），7.78（S，1H），7.13（S，4H），5.22（D，J =3.0赫茲，1H），2.28（S，3H） ，2.26（S，3H），2.08（S，3H）; 13C NMR（75兆赫，DMSO-D6）194.4，152.2，148.0，141.3，136.5，129.1，126.4，109.6，5

39、3.6，30.3，20.7，18.9; MS（ESI）：M / Z245.1M + H +。5-乙?；?6-甲基-4-(4-硝基苯基)-3,4 -二氫嘧啶-2(1H)-酮（表3-3，條目3）。黃色固體。熔點：263.3-264.8; IR（KBr壓）：3339，3254，3138，1709，1672，1607，1514，1445，1348，1236，1103762 CM-1; 1 H NMR（300兆赫，DMSO-D6）9.34（S，1H），9.20（D，J =8.7赫茲，2H），7.99（S，1H），7.50（D，J =8.7赫茲，2H），5.38 （D，J =3.6赫茲，1H），2.31（

40、S，3H），2.18（S，3H）; 13C NMR（75兆赫，DMSO-D6）193.9，152.0，151.6，149.1，146.7，127.7，123.8，109.5，53.2，30.7，19.1; MS（ESI）：M / Z2760.1M + H +。5-乙?；?6-甲基-4 -苯基-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-硫酮（表3-3，條目4）。黃色固體。熔點：228.1-230.3; IR（KBr壓）：3323，3180，2984，1669，1578，1463，1272，1201758 CM-1; 1 H NMR（300兆赫，DMSO-D6）10.28（S，1H），9.76（S，1H），7

41、.38-7.22（M，5H），5.29（D，J =3.9赫茲，1H），2.33（S， 3H），2.16（S，3H）; 13C NMR（75兆赫，DMSO-D6）194.8，174.1，144.6，142.9，128.6，127.7，126.6，110.5，53.8，30.4，18.3; MS（ESI）：M / Z247.1M + H +。5-乙?；?6-甲基-4-(4 - 甲基苯基)-3,4 - 二氫嘧啶-2(1H)-硫酮（表3-3，條目5）。黃色固體。熔點：215.7-217.3; 1 H NMR（300兆赫，DMSO-D6）10.25（S，1H），9.72（S，1H）,7.16-7 .09

42、（M，4H），5.25（D，J =3.9赫茲，1H），2.32（S， 3H），2.26（S，3H），2.13（S，3H）; 13C NMR（75兆赫，DMSO-D6）194.8，174.0，144.4，140.0，137.0，129.2，126.5，110.4，53.6，30.3，20.7，18.2; MS（ESI）：M / Z261.1M + H +。5-乙?；?6-甲基-4-(4-硝基苯基)-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-硫酮（表3-3，條目6）。黃色固體。熔點：207.3-209.5; 1 H NMR（300兆赫，DMSO-D6）10.46（S，1H），9.89（D，J =2.4赫茲，1

43、H），8.22（D，J =8.7赫茲，2H），7.48（D，J =8.7赫茲，2H），5.41（D，J =3.9赫茲，1H），2.36（S，3H），2.23（S，3H）; 13C NMR（75兆赫，DMSO-D6）194.6，174.6，150.0，146.9，145.6，127.8，124.0，110.3，53.1，30.8，18.5; MS（ESI）：M / Z292.1M + H +。結語通過表3-1的數據可以看出通過Biginelli反應合成二氫嘧啶衍生物來篩選雜多酸離子液體催化劑，PS-Py3PW12O40的產率最高。從表3-2中可以看出在原料比例改變的基礎之上，催化劑比例保持0.0

44、3為最佳比例。而在保持催化劑用量的同時改變原料比例，以苯甲醛/乙酰乙酸乙酯/尿素為：1:1.5:1.5為最佳，則最優(yōu)化的反應條件是苯甲醛/乙酰乙酸乙酯/尿素/催化劑的投料摩爾比1:1.5:1.5:0.03。因此此用料比例可以擴展到其他二氫嘧啶衍生物的合成之中，Biginelli擴展反應的投料摩爾比是芳香醛/乙酰丙酮/尿素（硫脲）/催化劑為1:1.5:1.5:0.03，而產率能達到至少89%。此研究課題是綠色環(huán)保課題，無溶劑的Biginelli反應；催化劑的高效、再利用等。但是該實驗中該實驗研究的不足之處在于雜多酸離子液體催化劑并不能完全做到回收再利用，以及一些二氫嘧啶衍生物存在與原料、雜質難分

45、離的問題。雜多酸離子液體催化劑是一個新的研究方面而二氫嘧啶衍生物的合成是一個經久不衰的課題，兩者的結合無疑具有特殊的意義，會有一個美好的前景。參考文獻1 劉愛霞阿佐昔芬的合成研究D.上海市：華東理工大學，2011年2 王進軍、歐陽杰、劉潤南.辛可芬類高效抗炎藥物的合成異色滿并雜環(huán)藥物研究()N. 吉林化工學院學報，1990年02期3 上海壹志醫(yī)藥科技有限公司.二氫嘧啶衍生物的鹽P.中國：2012102773359，2014.02.124 中國科學院上海有機化學研究所.二氫嘧啶化合物的用途及含其的藥物組合物P.中國：200810166670.5，2009.04.155 Biginelli, P. Gazz. Chim. Ital. 1893, 23, 360.6 彭家建，鄧有全. 室溫離子液體催化"一鍋法"合成3,4-二氫嘧啶-2-酮 . J.有機化學, 2002，22: 71-73 7 張英群，王春，李貴深等. 可膨脹石墨催化的一鍋法合成3,4-二氫嘧啶-2-酮衍生物 . J.有機化學, 2005，25: 1265-12678 劉麗華，殷姍，夏盛等. 無溶劑條件下簡單、有效地合成1,6-二氫嘧啶-6-酮衍生物. J.有機化學, 2012，32: 612-6159 Atwal, K. S.; Rovnyak,