藥物化學實驗講義

1、藥物化學實驗指導書實驗學時：32學時 適用專業(yè)：制藥工程、生化制藥實驗?zāi)夸泴嶒炓?阿司匹林的合成2實驗二 撲炎痛的合成4實驗三 苯妥英鈉的合成7實驗四 磺胺醋酰鈉的合成9實驗一 阿司匹林（Aspirin）的合成一、目的要求1. 掌握酯化反應(yīng)和重結(jié)晶的原理及基本操作。2. 熟悉攪拌機的安裝及使用方法。二、實驗原理 阿司匹林為解鎮(zhèn)痛藥，用于治療傷風、感冒、頭痛、發(fā)燒、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛及風濕病等。近年來，又證明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治療范圍又進一步擴大到預(yù)防血栓形成，治療心血管疾患。阿司匹林化學名為2-乙酰氧基苯甲酸，化學結(jié)構(gòu)式為： 阿司匹林為白色針狀或板狀結(jié)晶，mp.135140，易溶乙醇，

2、可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。合成路線如下：三、實驗方法（一）酯化在裝有攪拌棒及球形冷凝器的100 mL三頸瓶中，依次加入水楊酸10 g，醋酐14 mL，濃硫酸5滴。開動攪拌機，置油浴加熱，待浴溫升至70時，維持在此溫度反應(yīng)30 min。停止攪拌，稍冷，將反應(yīng)液傾入150 mL冷水中，繼續(xù)攪拌，至阿司匹林全部析出。抽濾，用少量稀乙醇洗滌，壓干，得粗品。（二）精制將所得粗品置于附有球形冷凝器的100 mL圓底燒瓶中，加入30 mL乙醇，于水浴上加熱至阿司匹林全部溶解，稍冷，加入活性碳回流脫色10 min，趁熱抽濾。將濾液慢慢傾入75 mL熱水中，自然冷卻至室溫，析出白色結(jié)晶。待結(jié)晶析出完全后，抽濾

3、，用少量稀乙醇洗滌，壓干，置紅外燈下干燥（干燥時溫度不超過60為宜），測熔點，計算收率。（三）水楊酸限量檢查取阿司匹林0.1 g，加1 mL乙醇溶解后，加冷水定適量，制成50 mL溶液。立即加入1mL新配制的稀硫酸鐵銨溶液，搖勻；30秒內(nèi)顯色，與對于照液比較，不得更深（0.1%）。對照液的制備：精密稱取水楊酸0.1 g，加少量水溶解后，加入1 mL冰醋酸，搖勻；加冷水定適量，制成1000 mL溶液，搖勻。精密吸取1 mL，加入1 mL乙醇，48 mL水，及1 mL新配制的稀硫酸鐵銨溶液，搖勻。稀硫酸鐵銨溶液的制備：取鹽酸（1mol / L）1 mL，硫酸鐵銨指示液2 mL，加冷水適量，制成10

4、00 mL溶液，搖勻。（四）結(jié)構(gòu)確證1. 紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。2. 核磁共振光譜法。思考題：1. 向反應(yīng)液中加入少量濃硫酸的目的是什么？是否可以不加？為什么？2. 本反應(yīng)可能發(fā)生那些副反應(yīng)？產(chǎn)生哪些副產(chǎn)物？3. 阿司匹林精制選擇溶媒依據(jù)什么原理？為何濾液要自然冷卻？實驗二 撲炎痛（Benorylate）的合成一、目的要求1. 通過乙酰水楊酰氯的制備，了解氯化試劑的選擇及操作中的注意事項。2. 通過本實驗了解拼合原理在化學結(jié)構(gòu)修飾方面的應(yīng)用。3. 通過本實驗了解Schotten-Baumann酯化反應(yīng)原理。二、實驗原理 撲炎痛為一種新型解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，是由阿司匹林和撲熱息痛經(jīng)拼合

5、原理制成，它既保留了原藥的解熱鎮(zhèn)痛功能，又減小了原藥的毒副作用，并有協(xié)同作用。適用于急、慢性風濕性關(guān)節(jié)炎，風濕痛，感冒發(fā)燒，頭痛及神經(jīng)痛等。撲炎痛化學名為2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯，化學結(jié)構(gòu)式為：撲炎痛為白色結(jié)晶性粉末，無臭無味。mp.174178，不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。合成路線如下：三、實驗方法（一）乙酰水楊酰氯的制備在干燥的100 mL圓底燒瓶中，依次加入吡啶2滴，阿司匹林10 g，氯化亞砜5.5 mL，迅速按上球形冷凝器（頂端附有氯化鈣干燥管，干燥管連有導氣管，導氣管另一端通到水池下水口）。置油浴上慢慢加熱至70（約1015 min），維持油浴溫度在702反應(yīng)70

6、min，冷卻，加入無水丙酮10 mL，將反應(yīng)液傾入干燥的100 mL滴液漏斗中，混勻，密閉備用。（二）撲炎痛的制備在裝有攪拌棒及溫度計的250 mL三頸瓶中，加入撲熱息痛10 g，水50 mL。冰水浴冷至10左右，在攪拌下滴加氫氧化鈉溶液（氫氧化鈉3.6 g加20 mL水配成，用滴管滴加）。滴加完畢，在812之間，在強烈攪拌下，慢慢滴加上次實驗制得的乙酰水楊酰氯丙酮溶液（在20 min左右滴完）。滴加完畢，調(diào)至pH10，控制溫度在812之間繼續(xù)攪拌反應(yīng)60 min，抽濾，水洗至中性，得粗品，計算收率。（三）精制取粗品5 g置于裝有球形冷凝器的100 mL圓底瓶中，加入10倍量（w/v）95%

7、乙醇，在水浴上加熱溶解。稍冷，加活性碳脫色（活性碳用量視粗品顏色而定），加熱回流30 min，趁熱抽濾（布氏漏斗、抽濾瓶應(yīng)預(yù)熱）。將濾液趁熱轉(zhuǎn)移至燒杯中，自然冷卻，待結(jié)晶完全析出后，抽濾，壓干；用少量乙醇洗滌兩次（母液回收），壓干，干燥，測熔點，計算收率。（四）結(jié)構(gòu)確證1. 紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。2. 核磁共振光譜法。注釋：1. 二氯亞砜是由羧酸制備酰氯最常用的氯化試劑，不僅價格便宜而且沸點低，生成的副產(chǎn)物均為揮發(fā)性氣體，故所得酰氯產(chǎn)品易于純化。二氯亞砜遇水可分解為二氧化硫和氯化氫，因此所用儀器均需干燥；加熱時不能用水浴。反應(yīng)用阿司匹林需在60干燥4 h。吡啶作為催化劑，用量不宜

8、過多，否則影響產(chǎn)品的質(zhì)量。制得的酰氯不應(yīng)久置。2. 撲炎痛制備采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水楊酰氯與對乙酰氨基酚鈉縮合酯化。由于撲熱息痛酚羥基與苯環(huán)共軛，加之苯環(huán)上又有吸電子的乙酰胺基，因此酚羥基上電子云密度較低，親核反應(yīng)性較弱；成鹽后酚羥基氧原子電子云密度增高，有利于親核反應(yīng)；此外，酚鈉成酯，還可避免生成氯化氫，使生成的酯鍵水解。思考題：1. 乙酰水楊酰氯的制備，操作上應(yīng)注意哪些事項？2. 撲炎痛的制備，為什么采用先制備對乙酰胺基酚鈉，再與乙酰水楊酰氯進行酯化，而不直接酯化？3. 通過本實驗說明酯化反應(yīng)在結(jié)構(gòu)修飾上的意義。實驗三 苯妥英鈉（PHenytoin Sodi

9、um）的合成一、目的要求1. 學習安息香縮合反應(yīng)的原理和應(yīng)用氰化鈉及維生素B1為催化劑進行反應(yīng)的實驗方法。2. 了解劇毒藥氰化鈉的使用規(guī)則。二、實驗原理苯妥英鈉為抗癲癇藥，適于治療癲癇大發(fā)作，也可用于三叉神經(jīng)痛，及某些類型的心律不齊。苯妥英鈉化學名為5，5-二苯基乙內(nèi)酰脲，化學結(jié)構(gòu)式為：苯妥英鈉為白色粉末，無臭、味苦。微有吸濕性，易溶于水，能溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚和氯仿。 合成路線如下：三、實驗方法（一）安息香的制備A法：在裝有攪拌、溫度計、球型冷凝器的100 mL三頸瓶中，依次投入苯甲醛12 mL，乙醇20 mL。用20% NaOH調(diào)至pH 8，小心加入氰化鈉0.3 g，開動攪拌，在水浴上

10、加熱回流1.5 h。反應(yīng)完畢，充分冷卻，析出結(jié)晶，抽濾，用少量水洗，干燥，得安息香粗品。B法：于錐形瓶內(nèi)加入VB1 2.7 g、水10 mL、95% 乙醇20 mL。不時搖動，待VB1溶解，加入2N NaOH 7.5 mL，充分搖動，加入新蒸餾的苯甲醛7.5 mL，放置一周。抽濾得淡黃色結(jié)晶，用冷水洗，得安息香粗品。（二）聯(lián)苯甲酰的制備在裝有攪拌、溫度計、球型冷凝器的100 mL三頸瓶中，投入安息香6 g，稀硝酸（HNO3：H2O=1：0.6）15 mL。開動攪拌，用油浴加熱，逐漸升溫至110120，反應(yīng) 2 h（反應(yīng)中產(chǎn)生的氧化氮氣體，可從冷凝器頂端裝一導管，將其通入水池中排出）。反應(yīng)畢，在

11、攪拌下，將反應(yīng)液傾入40 mL熱水中，攪拌至結(jié)晶全部析出。抽濾，結(jié)晶用少量水洗，干燥，得粗品。（三）苯妥英的制備在裝有攪拌、溫度計、球型冷凝器的100 mL三頸瓶中，投入聯(lián)苯甲醛4 g，脲素1.4 g，20% NaOH 12 mL，50% 乙醇20 mL，開動攪拌，直火加熱，回流反應(yīng)30 min。反應(yīng)完畢，反應(yīng)液傾入到120 mL沸水中，加入活性碳，煮沸10 min，放冷，抽濾。濾液用10% 鹽酸調(diào)至pH 6，放置析出結(jié)晶，抽濾，結(jié)晶用少量水洗，得苯妥英粗品。（四）成鹽與精制將苯妥英粗品置100 mL燒杯中，按粗品與水為1：4之比例加入水，水浴加熱至40，加入20% NaOH至全溶，加活性碳少

12、許，在攪拌下加熱5 min，趁熱抽濾，濾液加氯化鈉至飽和。放冷，析出結(jié)晶，抽濾，少量冰水洗滌，干燥得苯妥英鈉，稱重，計算收率。（五）結(jié)構(gòu)確證1. 紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。2. 核磁共振光譜法。注釋；1. 氰化鈉為劇毒藥品，微量即可致死，故使用時應(yīng)嚴格遵守下列規(guī)則：使用時必須戴好口罩、手套，若手上有傷口，應(yīng)預(yù)先用膠布貼好。稱量和投料時，避免撒落它處，一旦撒出，可在其上傾倒過氧化氫溶液，稍過片刻，再用濕抹布抹去即可。粘有氰化鈉的容器、稱量紙等要按上法處理，不允許不加處理亂丟亂放。投入氰化鈉前，一定要用20% NaOH調(diào)至pH 8，pH低，可產(chǎn)生劇毒的氰化氫氣體（氰化氫為無色氣體，空氣中

13、最高允許量為10 ppm）。2. 硝酸為強氧化劑，使用時應(yīng)避免與皮膚，衣服等接觸，氧化過程中，硝酸被還原產(chǎn)生氧化氮氣體，該氣體具有一定刺激性，故須控制反應(yīng)溫度，以防止反應(yīng)激烈，大量氧化氮氣體逸出。3. 制備鈉鹽時，水量稍多，可使收率受到明顯影響，要嚴格按比例加水。思考題：1. 試述NaCN及VB1在安息香縮合反應(yīng)中的作用（催化機理）。2. 制備聯(lián)苯甲酰時，反應(yīng)溫度為什么要逐漸升高？氧化劑為什么不用硝酸，而用稀硝酸？3. 本品精制的原理是什么？實驗四 磺胺醋酰鈉（Sulfacetamide Sodium）的合成一、目的要求1. 通過磺胺醋酰鈉的合成，了解用控制pH、溫度等反應(yīng)條件純化產(chǎn)品的方法。

14、2. 加深對磺胺類藥物一般理化性質(zhì)的認識。二、實驗原理磺胺醋酰鈉用于治療結(jié)膜炎、沙眼及其它眼部感染。磺胺醋酰鈉化學名為N-（4-氨基苯基）-磺?；?乙酰胺鈉-水合物，化學結(jié)構(gòu)式為：磺胺醋酰鈉為白色結(jié)晶性粉末；無臭味，微苦。易溶于水，微溶于乙醇、丙酮。合成路線如下：三、實驗方法（一）磺胺醋酰的制備在裝有攪拌棒及溫度計的100 mL三頸瓶中，加入磺胺17.2 g，22.5%氫氧化鈉22 mL，開動攪拌，于水浴上加熱至50左右。待磺胺溶解后，分次加入醋酐13.6 mL，77% 氫氧化鈉12.5 mL（首先，加入醋酐3.6 mL，77% 氫氧化鈉2.5 mL；隨后，每次間隔5 min，將剩余的77%

15、氫氧化鈉和醋酐分5次交替加入）。加料期間反應(yīng)溫度維持在5055；加料完畢繼續(xù)保持此溫度反應(yīng)30 min。反應(yīng)完畢，停止攪拌，將反應(yīng)液傾入250 mL燒杯中，加水20 mL稀釋，于冷水浴中用36% 鹽酸調(diào)至pH 7，放置30 min，并不時攪拌析出固體，抽濾除去。濾液用36% 鹽酸調(diào)至pH 45，抽濾，得白色粉末。用3倍量（3 mL / g）10% 鹽酸溶解得到的白色粉末，不時攪拌，盡量使單乙酰物成鹽酸鹽溶解，抽濾除不溶物。濾液加少量活性碳室溫脫色10 min，抽濾。濾液用40% 氫氧化鈉調(diào)至pH 5，析出磺胺醋酰，抽濾，壓干。干燥，測熔點（mp.179184）。若產(chǎn)品不和格，可用熱水（1:5）精制。（二）磺胺醋酰鈉的制備將磺胺醋酰置于50 mL燒杯中，于90熱水浴上滴加計算量的20%氫氧化鈉至固體恰好溶解，放冷，析出結(jié)晶，抽濾（用丙酮轉(zhuǎn)移），壓干，干燥，計算收率。（三）結(jié)構(gòu)確證1. 紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。2. 核磁共振光譜法。注釋:1. 在反應(yīng)過程中交替加料很重要，以使反應(yīng)液始終保持一定的pH值（pH 1213）。2. 按實驗步驟嚴格控制每步反應(yīng)的pH值，以利于除去雜質(zhì)3. 將磺胺醋酰制成鈉鹽時，應(yīng)嚴格控制20% NaOH溶液的用量，按計算量滴加。由計算可知需2.3 g N