膿毒癥：感染性MODS的預防資料

1、    膿毒癥：感染性MODS的預防             作者：佚名時間：2007-11-23 10:31:00                     近年，在危重病急救醫(yī)學領域中，國內(nèi)外熱衷于多器官功能障礙綜合征(MODS)的研究，

2、1991年ACCP/SCCM在美國芝加哥聯(lián)合召開的國際學術大會上強調(diào)了全身炎性反應綜合征(SIRS)與MODS的相互關系。誠然，感染及非感染因素均可誘發(fā)SIRS。迄今，國內(nèi)外已經(jīng)公認，感染引發(fā)的SIRS即膿毒癥(sepsis)。MODS的致病因素多種多樣，無可爭議，感染是其中的主要者。故此，早期防治膿毒癥對預防感染性MODS的發(fā)生具有重要意義。 1膿毒癥的流行病學 根據(jù)1996年第20版希氏內(nèi)科學的記載，膿毒癥在美國是非上報的病種，并且膿毒癥的死亡都歸類到各種感染性原發(fā)性疾病之中，故此，沒有流行病學統(tǒng)計，我國也如是。僅據(jù)估計，美國每年約有膿毒癥患者40萬人，20萬人發(fā)生膿毒癥休克，其中有10萬

3、人死亡。膿毒癥的發(fā)病每年有繼續(xù)增長的趨勢，其原因是人口的老齡化，介入性治療及有創(chuàng)性監(jiān)護增多，濫用抗生素使耐藥菌增多，腫瘤、糖尿病、化療、放療、免疫抑制劑的應用，以及醫(yī)院內(nèi)的感染增多等。膿毒癥感染的入侵部位主要有泌尿道、胃腸道、呼吸道以及皮膚。根據(jù)國外多家大醫(yī)院的統(tǒng)計，最常見的致病菌主要有：大腸桿菌、綠膿桿菌以及Klebsiella肺炎桿菌等。 2關于膿毒癥、重癥膿毒癥及膿毒癥休克的診斷問題 2.1膿毒癥的診斷：根據(jù)1991年ACCP/SCCM確定的定義：感染引發(fā)的全身炎性反應，具備下列4項中的2項，診斷即可成立。體溫38或36；心率90次/min；呼吸頻率20次/min或PaCO24.27kP

4、a(1kPa=7.5mmHg)；WBC12×109L或4×109L，中性桿狀核粒細胞(末成熟細胞)0.10。 2.2重癥膿毒癥的診斷：根據(jù)我們的臨床實踐體會，除上述者以外，還應具備低灌注、高代謝及啟動凝血功能異常的臨床表現(xiàn)，故此，重癥膿毒癥的診斷除具備膿毒癥的4項中的2項以外，還應具備下述6項中的2項診斷方可成立。低氧血癥(PaO2/FiO240.00kPa)；少尿(0.05mlkg1h1)連續(xù)2小時；乳酸酸中毒(2mmol/L)；血小板減少(100×109L)及凝血酶原時間延長(正常對照組2s以上)；空腹血糖6.4mmol/L；意識改變(興奮、煩躁或嗜睡)。 2

5、.3膿毒癥休克的診斷：收縮期血壓12.00kPa，在充分補液的情況下低血壓不能糾正，或比原水平下降5.33kPa，同時有低灌注的臨床表現(xiàn)。 3膿毒癥的病理生理 感染啟動了宿主的炎性反應，造成膿毒癥的臨床綜合征。這種反應既有有利的方面，也有有害的方面。單核巨噬細胞的活化，既可增強細胞內(nèi)殺滅細菌的能力，排除細菌的侵襲，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定；也可通過毒素與單核巨噬細胞受體的相互作用，使之分泌腫瘤壞死因子(TNF)及白細胞介素1(IL1)等炎性介質(zhì)，體內(nèi)有完善的細胞因子平衡調(diào)節(jié)機制，可以防止發(fā)生危害。感染可通過有效的抗生素治療以及對感染病灶的手術清除得到有效的控制；如若炎癥反應也被同時控制，膿毒癥的進展即

6、可被阻斷，從而治愈。相反，感染已被控制，由此引發(fā)的炎癥反應未被控制，膿毒癥即可從輕到重的繼續(xù)發(fā)展。 跨越了過去的幾十年，人們對膿毒癥發(fā)病機制的認識已從微生物學的觀點轉(zhuǎn)到分子生物學的觀點即毒素與細胞因子的作用。毒素中的外毒素在多數(shù)情況下不造成組織損傷，但也有一些例外，如破傷風、肉毒桿菌、金黃色葡萄球菌(金葡菌)中毒性休克綜合征、金葡菌痂皮綜合征等。 近年的臨床實踐證明，G菌感染引發(fā)的內(nèi)毒素釋放及腸源性內(nèi)毒素易位進入血循環(huán)中是啟動膿毒癥的主要毒素。近年研究內(nèi)毒素敏感株小鼠(C3H/HeN)及內(nèi)毒素耐受株小鼠(C3HHeJ)對內(nèi)毒素的反應時發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素是通過誘導體內(nèi)炎性介質(zhì)的產(chǎn)生而發(fā)揮毒性作用。理由

7、是：用內(nèi)毒素攻擊動物，可以導致多種急性危重病的發(fā)生，如彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、急性腎功能衰竭、中毒性腸麻痹、休克以及MODS；用炎性介質(zhì)(如TNF、IL1等)攻擊動物，同樣可以出現(xiàn)上述的急性危重病；動物用內(nèi)毒素攻擊前，預先用單克隆或多克隆抗體阻斷炎性介質(zhì)的釋放，此后給予內(nèi)毒素攻擊， 上述的急性危重病可不出現(xiàn)。以上闡明了內(nèi)毒素的致病是間接的作用，炎性介質(zhì)的致病是直接的作用。 內(nèi)毒素存在于G菌的外膜上，它的完整分子包含3個部分：0特異鏈；核心多糖；類脂A。0特異鏈的結構是內(nèi)毒素分子中最易發(fā)生變化的部分，不同菌型的0特異鏈不同，因此它的抗原具有菌型的特異性。核心多

8、糖由0特異鏈的外核部分和連接類脂A的內(nèi)核部分組成，它在內(nèi)毒素結構中起到連接多糖與類脂A的作用。類脂A是內(nèi)毒素分子中最穩(wěn)定的部分，對人體健康的危害最大。0特異鏈和核心多糖注入動物體內(nèi)均不引起膿毒癥的病理反應，而類脂A可以啟動與膿毒癥有關的宿主反應。 給人或動物注射內(nèi)毒素均可復制出膿毒癥反應。膿毒癥患者的血液中有內(nèi)毒素存在，并且內(nèi)毒素水平與膿毒癥的嚴重程度呈正相關。但是并非全數(shù)膿毒癥患者都能檢測出有內(nèi)毒素血癥。這是因為：體內(nèi)有豐富的巨噬細胞(有些依靠偽足自由移動，如肺泡巨噬細胞、腹膜巨噬細胞；有些固定在組織內(nèi)，如肝臟的枯否氏細胞、小腸及結腸的巨噬細胞)。在膿毒癥發(fā)病的過程中，內(nèi)毒素血癥可被巨噬細胞

9、完全清除或大部分清除，因而不能測出。內(nèi)毒素在血循環(huán)中的半衰期很短，隨機采血可能已經(jīng)錯過峰值時間。內(nèi)毒素既可在循環(huán)血中游離存在，也可與組織細胞結合，如若絕大部分已與組織細胞結合，則循環(huán)血中不能測出。 內(nèi)毒素在pmol或nmol水平即能使巨噬細胞及內(nèi)皮細胞激活，目前發(fā)現(xiàn)在調(diào)控內(nèi)毒素的機制中，脂結合蛋白(LBP)膜結合CD14(mCD14)、可溶性CD14(sCD14)具有關鍵性作用。LBP主要由肝細胞合成，正常情況下水平很低，在膿毒癥應激狀態(tài)時，含量明顯升高，故為急性期反應蛋白，內(nèi)毒素進入體內(nèi)迅速形成內(nèi)毒素LBP復合物，使內(nèi)毒素易于附著在巨噬細胞的表面，促使巨噬細胞大量釋放炎性介質(zhì)(主要是TNF及

10、IL1)。mCD14位于單核巨噬細胞及PMN髓樣細胞表面，mCD14是內(nèi)毒素LBP復合物的受體，mCD14與內(nèi)毒素LBP復合物結合后，即激發(fā)單核巨噬細胞使之分泌TNF，IL1、6、8等炎性介質(zhì)。sCD14是調(diào)控內(nèi)毒素激活內(nèi)皮細胞的重要介質(zhì)，可使內(nèi)皮細胞表面粘附分子表達增多，誘導內(nèi)皮細胞分泌TNF，IL6、8等，并激活內(nèi)皮細胞的促凝血因子，促使微血管內(nèi)凝血的發(fā)生。將實驗動物靜脈內(nèi)注入TNF即可導致發(fā)燒，厭食，嗜睡，血壓下降，代謝性酸中毒，白細胞增多或減少(依據(jù)劑量的大小)，血漿白蛋白減少，肝臟急性期蛋白增加(如AmyloidA蛋白)，毛細血管滲漏以至死亡。大量的實驗研究一致認為，TNF是膿毒癥發(fā)

11、病的重要介質(zhì)。將實驗動物靜脈注入IL1，可引發(fā)相同的表現(xiàn)。將實驗動物注入內(nèi)毒素，血漿內(nèi)TNF水平在60分鐘時急驟上升，90分鐘時達峰值。血漿內(nèi)IL1水平可于180分鐘上升到峰值。同時將TNF及IL1經(jīng)靜脈輸給動物，可以迅速出現(xiàn)膿毒癥休克，提示二者有協(xié)同作用。許多其他介質(zhì)也可以激活膿毒癥，但阻斷TNF或IL1二者之一，膿毒癥反應即可不出現(xiàn)，它闡明了TNF及IL1是激發(fā)膿毒癥反應的關鍵性引發(fā)物。TNF及IL1可以誘導其他細胞因子的產(chǎn)生，主要是IL8。IL8可以促使PMN活化并互相集聚，并與其他粘附分子互相作用，使PMN在血管內(nèi)皮細胞上集聚，造成微循環(huán)障礙和臟器功能損害。體內(nèi)的研究證明，少量IL1即能激發(fā)產(chǎn)生大量的IL8。人和動物體內(nèi)均有完善的平衡調(diào)節(jié)機制，在TNF及IL1分泌的同時也有抗細胞因子產(chǎn)生，如IL1受體拮抗劑可溶性受體，以及IL4、IL10等抗炎性細胞因子，IL4及IL10有抑制或減少TNF及IL1分泌的作用。 4膿毒癥治療的展望 盡管近30年以來，抗生素一代一代地更新，但膿毒癥休克的病死率并無明顯下降，仍高達50%。我們可以客觀地評價，應用抗生素殺菌抑菌，以及一切常規(guī)治療和支持治療，并不能改善重癥膿毒癥和膿毒癥休克的預后，我們必須探尋治療的新對策。 4.1清除或拮抗內(nèi)毒素治療：G菌內(nèi)毒素