CKD患者磷管理面臨的挑戰(zhàn)

1、Disclosure StatementThe content and clinical recommendations with the best evidence available from all sources which I am involved will promote quality or improvements in healthcare and will not promote a specific proprietary business interest of a commercial interest in nature.I will uphold academi

2、c standards to ensure balance, independence, objectivity, and scientific rigor in my role in the planning, development, or presentation of this CME activity, including any presentation of therapeutic options. The content will be well-balanced, evidence-based, unbiased.I will inform learners when I d

3、iscuss or reference investigational or off-label use of therapeutic agents or product.CKD患者磷管理面臨的挑戰(zhàn)Donald A Molony, MDDistinguished Teaching Professor of The University of Texas 核心問題 哪些證據(jù)顯示CKD加重人體磷負擔(dān)會導(dǎo)致心血管疾病？ 哪些證據(jù)顯示CKD相關(guān)的磷代謝紊亂會誘發(fā)CKD-MBD？ 臨床常規(guī)血磷檢測是否能幫助鑒別高風(fēng)險CKD患者？ 哪些證據(jù)顯示減輕磷負擔(dān)可以改善臨床結(jié)局？不同 CKD 分期下的預(yù)期壽命 (

4、來自加拿大的數(shù)據(jù))Gansevoort et al. Chronic kidney disease and cardiovascular risk: epidemiology, mechanisms, and prevention. The Lancet 2021; 382: 339-352不同 CKD 分期下的死亡原因圖3：各個CKD分期的死因來自白種人的數(shù)據(jù)AeGFR分期B蛋白尿分期。各分期數(shù)據(jù)基于2000-2005年WHO世界平均水平校正年齡和性別。RRR：腎替代治療Gansevoort et al. Chronic kidney disease and cardiovascular r

5、isk: epidemiology, mechanisms, and prevention. The Lancet 2021; 382: 339-352可以改善生存率和降低心血管疾病風(fēng)險的潛在干預(yù)手段 減少蛋白尿 RAAS阻滯劑 控制高血壓 糾正脂代謝異常 控制磷負擔(dān)的加重 管理CKD-MBD引起的全身性效應(yīng)RAAS 研究中的匯總相對死亡風(fēng)險延緩延緩CKDCKD和對死亡的后和對死亡的后續(xù)作用：一項系統(tǒng)回憶續(xù)作用：一項系統(tǒng)回憶和薈萃分析和薈萃分析Khan UA, Garg AX, Parikh CR, Coca SG (2021). 他汀治療對慢性腎臟病患者的益處與危害：一項系統(tǒng)回顧和薈萃分析他

6、汀治療與安慰劑或無治療相比對不同分期的CKD患者全因死亡/心血管死亡和主要心血管事件的影響。CKD = 慢性腎臟病. * “Subsets”定義為研究中未接受透析治療的CKD患者亞組或接受不同類型透析方式（血液透析或腹膜透析）的隊列的數(shù)據(jù)圖例說明:Danese:血透患者長期達成 KDOQI 靶目標和死亡風(fēng)險Ca = 鈣; CI = 置信區(qū)間; HR = 危險比; KDOQI =腎臟病預(yù)后質(zhì)量建議; PTH = 甲狀旁腺激素; P = 磷. 一項隊列研究中各指標控制在靶目標的季度數(shù)和死亡風(fēng)險l控制在靶目標的時間：控制在靶目標的季度數(shù)與死亡風(fēng)險lPTH、鈣和磷控制在靶目標的季度數(shù)的危險比HR和95

7、% CIl括號內(nèi)的數(shù)值代表基線時的患者比例Danese MD et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2021;3(5):1423-1429.全因死亡/心血管死亡與血請磷、PTH 和鈣水平的關(guān)系分析Palmer et al.JAMA. 2021; 305:1119-1127血透患者中礦物質(zhì)代謝異常和死亡風(fēng)險Block GA et al. J Am Soc Nephrol. 2004;15(8):2208-2218. 礦物質(zhì)代謝異常伴隨的死亡風(fēng)險是：貧血的倍透析不充分的3倍一項回憶性分析納入一項回憶性分析納入4053840538例每周血透例每周血透3 3次的患者，隨訪次的患者

8、，隨訪12-1812-18個月。個月。a 高血磷(5 mg/dL), 高血鈣(10 mg/dL), 高血清PTH (600 pg/mL) 中的一項或多項Disorders of mineral metabolism*礦物質(zhì)代謝礦物質(zhì)代謝異常異常a a貧血貧血透析透析不充分不充分優(yōu)先磷管理的原因管理管理CKD-MBDCKD-MBD時，需考慮優(yōu)先關(guān)注血磷：時，需考慮優(yōu)先關(guān)注血磷： 流行病學(xué)證據(jù)顯示血磷異常是預(yù)后不良的最強預(yù)測因素流行病學(xué)證據(jù)顯示血磷異常是預(yù)后不良的最強預(yù)測因素稍后會展示，磷負擔(dān)是稍后會展示，磷負擔(dān)是MBDMBD開展和早期開展和早期FGF23/KlothoFGF23/Klotho發(fā)生

9、變化可能的近發(fā)生變化可能的近因信號因信號對對CKDCKD和和ESRDESRD患者及早進行高磷血癥管理可改善繼發(fā)性甲旁亢患者及早進行高磷血癥管理可改善繼發(fā)性甲旁亢維生素維生素D D類似物治療甲旁亢可能會增加鈣磷負擔(dān)類似物治療甲旁亢可能會增加鈣磷負擔(dān)Klotho、FGF-23 和 1,25-二羥基維生素 D對磷代謝的調(diào)節(jié)Torres et al. Kidney Int 2007;71:730737PO4 burden?CKD-MBD 中其他異常發(fā)生之前FGF-23 已升高Wolf M.J Am Soc Nephrol. 2021 Sep;21(9):1427-35. 各 eGFR 下高磷血癥、SH

10、PT 和高 FGF-23 比例Isakova et al. Kidney Int 2021;79:13701378CKD-MBD 早期就已出現(xiàn)的磷潴留直到晚期才會在反映在血清中Adapted from Craver et al. Nephrol Dial Transplant 2007;22:11711176磷的排泄分數(shù)與 eGFR 之間的關(guān)系Gutierrez et al. JASN 2005;16:22052215Relationship between fractional excretion of phosphate and eGFR (R2 = 0.51; P 0.001).Log

11、FGF-23 (R2 = 0.44; P 0.001; A) according to eGFRlog PTH (R2 = 0.45; P 0.001; B) according to eGFRFGF-23 對 CKD 中慢性高磷血癥的反響調(diào)節(jié)與對磷排泄的促進作用Larsson T, et al. Kidney Int. 2003 Dec;64(6):2272-9.Gutierrez et al. JASN 2005;16:22052215Larsson T, et al. Gutierrez et al. FGF-23 水平升高是新透析 CKD 患者死亡的獨立危險因素Gutirrez et

12、al. NEJM 2021;359:584592CKD2-4 期患者：FGF23 和死亡風(fēng)險FGF-23 相比傳統(tǒng) CV風(fēng)險因素包括 eGFR 和蛋白尿是更強的死亡預(yù)測因素Klotho 蛋白抑制血管鈣化Hu MC, et al. J Am Soc Nephrol. 2021 Jan;22(1):124-36. CKD 患者中的 Klotho 水平Hu et al, J Am Soc Nephrol 2021;22:124136 Selier et al, Kidney Int 2021IPIP分析：尿分析：尿KlothoKlotho水平水平ELISAELISA分析：血清分析：血清KlothoK

13、lotho水平水平CKD 中的磷代謝異常的潛在危害受到過高 FGF-23/PTH 與過低維生素 D/Klotho 的調(diào)控 腎性骨營養(yǎng)不良 加速腎功能衰退 血管鈣化 左心室肥大和 PWV 改變 過早心血管死亡和心血管疾病早發(fā) 加劇炎性反響磷信號與 FGF23-Klotho 軸磷結(jié)合劑和限制磷飲食可降低 FGF-23 水平Isakova T,et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2021 Jun;8(6):1009-18.司維拉姆降低 CKD3-4 期患者 FGF-23 水平Oliveira RB, et l. Clin J Am Soc Nephrol. 2021 Feb;

14、5(2):286-91.醋酸鈣組FGF23水平升高Sev, Ca, *與基線相比p0.05, +組間p0.05-40個CKD3-4期患者-隨機接受醋酸鈣或司維拉姆-治療6周 (每兩周劑量加倍)磷結(jié)合劑對血液透析患者生存率的影響Isakova et al. J Am Soc Nephrol 2021; 20: 388-3961,19mmol/L1,801,19 to 1,451,48 to 1,77何時開始治療 CKDMBD？Wolf M.J Am Soc Nephrol. 2021 Sep;21(9):1427-35. CKD患者中磷負擔(dān)的加重對臨床影響血磷水平與 CKD 進展的關(guān)系Zocca

15、li et al. JASN 2021;22:19231930四分位第一/二分位: 3.45mg/dL; 第三分位: 3.45-4.00 mg/dL; 第四分位N=331; 校正GFR、蛋白尿、雷米普利、白蛋白水平、性別、收縮壓后磷管理不當(dāng)?shù)窒?RAAS 阻滯劑的腎保護作用Zoccali et al. JASN 2021;22:19231930雷米普利在腎病中的作用雷米普利在腎病中的作用REINREIN研究研究 331331例非糖尿病腎病合并蛋白尿者例非糖尿病腎病合并蛋白尿者基線基線2 293% 93% 的患者血磷水平的患者血磷水平“正常正常(1.5mM)(1.5mM)Block：透析患者中過

16、高血磷和死亡風(fēng)險死亡相對危險度死亡相對危險度a a 3 99血磷水平，mg/dL0.000.001.01.01.41.41.61.62.02.02.22.20.80.81.21.21.81.8參照組參照組a多因素校正.一項回憶性分析納入405338例每周透析3次的患者Adapted with permission from Block GA et al. J Am Soc Nephrol. 2004;15(8):2208-2218. Kalantar: 透析患者中基線血磷水平和全因死亡的關(guān)系固定協(xié)變量Cox模型對一項為期2年的回憶性研究中58058例患者的基線值進行前瞻性分析MICS ：營養(yǎng)不

17、良-炎癥-惡病質(zhì)綜合征Adapted with permission from Kalantar-Zadeh K, Kuwae N, Regidor DL, et al. Kidney Int. 2006;70:771-780.CKD3-4 期中過高血磷與死亡風(fēng)險Kestenbaum, J Am Soc Nephrol 16: 520-528, 2005. 基線血磷升高顯著增加非 CKD 人群的心血管事件Adapted from Tonelli et al. Circulation 2005;112:26272633Framingham 后代研究：隨訪期間血磷水平和 CVD 之間的多因素相關(guān)性Dhingra et.al. Arch Int Med 2007; 167:879-85.HR = 1.55 1.16-2.07HR = 1.31 1