原發(fā)性膽汁性膽管炎的診斷和治療指南(2021)要點(diǎn)

1、原發(fā)性膽汁性膽管炎的診斷和治療指南（ 2021 ）要點(diǎn)1 概述原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC,舊稱原發(fā)性膽汁性肝硬化）是一種慢性自身 免疫性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病。其病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能與遺 傳因素及其與環(huán)境因素相互作用所導(dǎo)致的免疫紊亂有關(guān)。 PBC 多見(jiàn)于中老 年女性,最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為乏力和皮膚瘙癢。其血生物化學(xué)指標(biāo)特點(diǎn)是 血清堿性磷酸酶（ALP ）、y谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）升高，免疫學(xué)特點(diǎn)是抗 線粒體抗體（AMA ）陽(yáng)性、血清免疫球蛋白 M （IgG）升高，病理學(xué)特點(diǎn) 是非化膿性破壞性小膽管炎。熊去氧膽酸（ UDCA ）是治療本病的首選藥 物。2 流行病學(xué)PBC 呈全球性分布， 可發(fā)

2、生于所有種族和民族。 最近的薈萃分析顯示 PBC 發(fā)病率和患病率在全球均呈上升趨勢(shì)，年發(fā)病率為0.23/10 萬(wàn)5.31/10萬(wàn)，患病率為1.91/10萬(wàn)40.2 /10萬(wàn)，以北美和北歐國(guó)家最高。我國(guó) 尚缺乏基于人群的 PBC 流行病學(xué)數(shù)據(jù)。3 自然病史 本病的早期診斷及 UDCA 的應(yīng)用，極大地改變了 PBC 的疾病進(jìn)程。對(duì)UDCA 生物化學(xué)應(yīng)答較好的早期 PBC 患者，其生存期與年齡、性別相匹 配的健康人群相似； 對(duì) UDCA 應(yīng)答欠佳患者的無(wú)肝移植生存率顯著低于健 康對(duì)照人群，但仍高于未經(jīng) UDCA 治療的 PBC 患者。4 臨床表現(xiàn)PBC早期多無(wú)明顯臨床癥狀。 約1/3患者可長(zhǎng)期無(wú)任何

3、臨床癥狀， 部分患者可逐漸出現(xiàn)乏力和皮膚瘙癢等。隨著疾病進(jìn)展，可出現(xiàn)膽汁淤積以及肝 硬化相關(guān)的并發(fā)癥和臨床表現(xiàn)；合并其他自身免疫性疾病者，可有相應(yīng)的 臨床癥狀。5 實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)及病理檢查5.1 血生物化學(xué)檢查以 ALP 和/或 GGT 明顯升高為主要特征， 可同時(shí)伴有丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 （ALT） 和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ AST ）的輕度至中度升高。隨疾病進(jìn)展，血清膽紅素 （主要是直接膽紅素）逐步升高，血清白蛋白逐漸降低。5.2 免疫學(xué)檢查5.2.1 抗線粒體抗體（ AMA ） 血清 AMA 是診斷 PBC 的特異性標(biāo)志物，尤其是AMA-M 2亞型，診斷本病的敏感度和特異度高達(dá)90 %95 %5.2.

4、2 抗核抗體（ ANA ） 大約 50 的 PBC 患者 ANA 陽(yáng)性，在 AMA 陰性時(shí)是診斷 PBC 的另一重要標(biāo)志物。5.3 影像學(xué)檢查PBC 患者膽管影像學(xué)檢查通常無(wú)明顯異常。 影像學(xué)檢查的主要目的是除外 肝內(nèi)外膽管梗阻及肝占位等病變，一般首選超聲檢查。對(duì)于 AMA 陰性、 短期內(nèi)血清膽紅素明顯升高，以及超聲檢查發(fā)現(xiàn)可疑膽管狹窄或擴(kuò)張者， 需要進(jìn)行磁共振膽胰管成像（ MRCP ），甚至經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù) （ERCP）。5.4 病理特征和組織學(xué)分期6 診斷與鑒別診斷6.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)PBC 的診斷需依據(jù)生物化學(xué)、 免疫學(xué)、影像學(xué)及組織學(xué)檢查進(jìn)行綜合評(píng)估。滿足以下3 條標(biāo)準(zhǔn)中的2條即可

5、診斷：（1）存在膽汁淤積的生物化學(xué)證 據(jù)（主要是 ALP 和 GGT 升高），且影像學(xué)檢查排除了肝外或肝內(nèi)大膽管梗阻；（2） AMA/AMA-M2陽(yáng)性，或其他 PBC 特異性自身抗體（抗 gp210抗體、抗 sp100 抗體）陽(yáng)性；（3）組織學(xué)上有非化膿性破壞性膽管炎和 小膽管破壞的證據(jù)。6.2 鑒別診斷PBC 的鑒別診斷應(yīng)包括其他各種病因所致的肝外或肝內(nèi)膽汁淤積。結(jié)石、 炎性狹窄或腫瘤等引起的肝外或肝內(nèi)大膽管梗阻，一般經(jīng)超聲、CT、NRI等影像檢查即可發(fā)現(xiàn)。推薦意見(jiàn)1:對(duì)病因不明的ALP和/或GGT升高者，應(yīng)常規(guī)檢測(cè) AMA和/或 AMA-M 2；對(duì)于 AMA 或 AMA-M 2 陰性的患者

6、，可進(jìn)一步檢查抗 gp210 抗體和抗 sp100 抗體。（ A1 ）推薦意見(jiàn)2： 對(duì)于有典型膽汁淤積生化指標(biāo)異常、 PBC 特異性自身抗體（AMA 、AMA-M 2、抗 gp210 抗體、抗 sp100 抗體）陽(yáng)性者，肝組織 病理學(xué)檢查并非診斷所必需，但是肝組織活檢有助于準(zhǔn)確評(píng)估其病理分 期、判斷疾病嚴(yán)重程度。 （ A1）推薦意見(jiàn)3： 有以下情況需行肝組織活檢： （1）膽汁淤積生化指標(biāo)異常，但上述抗體陰性者； （2） PBC 患者同時(shí)有不明原因轉(zhuǎn)氨酶升高（ AST或ALT>5XULN ）,或臨床懷疑合并其他疾病者（如 AIH、非酒精性脂肪性肝炎或DILI等)；(3) PBC患者對(duì)UDC

7、A生化應(yīng)答不佳時(shí)。(C 1)推薦意見(jiàn)4:符合下列3條標(biāo)準(zhǔn)中的2 項(xiàng)即可診斷為 PBC: (1 )反映膽汁淤積的生化異常如 ALP 和 GGT 升高，且影像學(xué)檢查排除了肝外或 肝內(nèi)大膽管梗阻； ( 2 )血清 AMA/AMA-M 2 陽(yáng)性，或其他 PBC 特異性 自身抗體如抗 gp210 抗體、 抗 sp100 抗體陽(yáng)性；(3) 肝活檢有非化膿性 破壞性膽管炎和小膽管破壞的組織學(xué)證據(jù)。( A1)7 PBC 的治療7.1 一線治療UDCA 是治療 PBC 的一線藥物，多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和薈萃分析證明 UDCA (1315mg kg-1 d-1 )可以改善PBC患者生化學(xué)指標(biāo)、延緩疾病進(jìn)程， 并延長(zhǎng)無(wú)

8、肝移植生存期。7.2 二線治療對(duì)于 UDCA 生化應(yīng)答不佳的患者長(zhǎng)期預(yù)后差、 生存率低，需考慮二線治療。目前 PBC 的二線治療藥物主要包括奧貝膽酸、貝特類藥物以及布地奈德 等。7.2.1 奧貝膽酸( OCA )7.2.2 貝特類藥物貝特類藥物（非諾貝特、苯扎貝特）可通過(guò)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR ）途徑抑制膽汁酸生成。7.2.3 布地奈德 布地奈德是第 2 代糖皮質(zhì)激素， 在肝臟內(nèi)具有較高的首 過(guò)消除效應(yīng)，因此全身副作用相對(duì)較少。7.3 肝移植PBC 進(jìn)展至肝硬化失代償期（腹腔積液、食管胃靜脈曲張破裂出血或肝性腦?。?，且終末期肝病模型（MELD ）評(píng)分15分，或MAyo風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分7.

9、8 分，可考慮行肝移植。另外，嚴(yán)重的頑固性瘙癢也是肝移植的特殊指 征。推薦意見(jiàn)5:PBC患者應(yīng)長(zhǎng)期口服 UDCA （1315mg kg-1 ®-1 ）治療，分次或一次服用。治療過(guò)程中需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)體質(zhì)量變化，并及時(shí)調(diào)整UDCA 劑量。（A 1）推薦意見(jiàn)6: UDCA治療612個(gè)月時(shí)應(yīng)進(jìn)行生化應(yīng)答評(píng)估。 對(duì)疾病早 期患者（病理學(xué)分期為期）可使用巴黎標(biāo)準(zhǔn):UDCA 治療1年后， ALP及AST<1.5 XULN，總膽紅素正常。對(duì)中晚期患者（病理學(xué)分期 期） 可使用巴黎標(biāo)準(zhǔn)：UDCA 治療1年后，ALP <3XULN，AST <2XULN， 膽紅素冬1 mg/ d L。( B

10、 2)推薦意見(jiàn)7:對(duì)UDCA生化應(yīng)答不佳的患者，可加用 OCA進(jìn)行聯(lián)合治療，劑量為510mg/ d。對(duì)于目前或既往有肝硬化失代償事件(腹水、 肝性腦病、食管胃靜脈曲張破裂出血) 、凝血功能異常及持續(xù)性血小板減 少者，禁用 OCA。代償期肝硬化患者使用 OCA，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)疾病變化。( A 1)推薦意見(jiàn)8:對(duì)UDCA應(yīng)答不佳的患者，也可聯(lián)合苯扎貝特(400mg/d)或非諾貝特(一般常用劑量為 200mg/ d)治療。不推薦肝硬化失代 償期患者使用貝特類藥物。此外，使用貝特類藥物時(shí)，需注意監(jiān)測(cè)提示藥 物性肝損傷的指標(biāo)(尤其是膽紅素變化) ，以及其他相關(guān)副作用。 ( B1)推薦意見(jiàn)9:對(duì)MELD評(píng)分1

11、5分或MAyo評(píng)分7.8分的失代償期肝硬化患者，或有嚴(yán)重頑固性瘙癢的患者，應(yīng)進(jìn)行肝移植評(píng)估。 ( C1)推薦意見(jiàn) 10 : 肝移植后需繼續(xù)使用 UDCA 治療， 以預(yù)防和減少 PBC 的 復(fù)發(fā)。( A1)推薦意見(jiàn) 11 :目前尚無(wú)足夠數(shù)據(jù)來(lái)推薦 PBC 肝移植后的最佳免疫抑制藥物和方案選擇。 ( C2)7.4 針對(duì)癥狀和伴發(fā)癥的治療7.4.1 乏力 推薦意見(jiàn) 12: 目前尚無(wú)針對(duì)乏力的特異性治療藥物， 應(yīng)主要是針對(duì)引起 乏力的其他因素進(jìn)行治療，如貧血、肝外自身免疫性疾病、睡眠障礙和抑 郁癥等。( C1)7.4.2 瘙癢推薦意見(jiàn) 13 : 考來(lái)烯胺( 4 16g/d )是治療瘙癢的一線藥物，需注

12、意 應(yīng)與其他藥物(尤其是 UDCA )間隔46 h服用，以避免影響其他藥物 的吸收。( B2)推薦意見(jiàn) 14: 對(duì)考來(lái)烯胺無(wú)效或不耐受的瘙癢患者， 可試用利福平每天100 300mg ，但需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能變化，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的藥物性 肝損傷。( C2)7.4.3 眼干、口干推薦意見(jiàn) 15: 干眼癥患者首選人工淚液治療， 效果欠佳者可試用毛果云香堿或西維美林。如仍效果不佳，可使用環(huán)孢素眼用制劑或利福舒特眼乳劑。( C1)推薦意見(jiàn) 16: 有口干和吞咽困難的患者， 可嘗試非處方唾液替代品； 仍有癥狀者，可使用毛果云香堿或西維美林增加液體分泌。 ( C1)7.4.4 骨質(zhì)疏松推薦意見(jiàn) 17 :

13、對(duì)所有 PBC 患者，尤其是絕經(jīng)后婦女，應(yīng)進(jìn)行血清維生素D水平評(píng)估，并密切監(jiān)測(cè)骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)。(C2)推薦意見(jiàn)18 : 對(duì)無(wú)腎結(jié)石病史的PBC患者，每日通過(guò)飲食或者補(bǔ)充劑攝入鈣 800 1200mg 、維生素 D800 1000IU ，以防治骨質(zhì)疏松。 (C2)推薦意見(jiàn) 19: 骨質(zhì)疏松癥患者可使用雙膦酸鹽治療 (阿侖膦酸鹽 70mg/周或伊班膦酸鹽 150mg/ 月或其他同類藥物) ；但在食管靜脈曲張患者中須謹(jǐn)慎應(yīng)用，并應(yīng)監(jiān)測(cè)其出血風(fēng)險(xiǎn)。 ( C2)8 特殊情況8.1 AMA 陰性 PBC8.2 臨床前 PBC 及單純 AMA 陽(yáng)性推薦意見(jiàn) 20: 僅 AMA 或 AMA-M 2 陽(yáng)性， 但肝

14、臟生化 (特別是 ALP、GGT)正常、且無(wú)其他慢性肝損害證據(jù)者，尚無(wú)法診斷為PBC，應(yīng)每年隨 訪膽汁淤積的生化指標(biāo)。對(duì)于有慢性肝損害臨床證據(jù)、 IgG 升高、 GGT 升高者，可考慮行肝組織活檢，明確是否存在 PBCo (C2)8.3 PBC-AIH 重疊綜合征推薦意見(jiàn) 21 : PBC-AIH 重疊綜合征的診斷， 應(yīng)在滿足 PBC 三條診斷標(biāo) 準(zhǔn)中兩條的同時(shí)，滿足 AIH 三條診斷標(biāo)準(zhǔn)中的兩條(12或 13) : (1 )中-重度淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞性界面炎；(2) AST 或 ALT >5XULN ; (3) IgG >1.3 XULN 或 ASMA 陽(yáng)性。其中肝組織活檢存在中重

15、度淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞性界面炎，是診斷重疊綜合征必備條件。(C2)推薦意見(jiàn) 22: 對(duì)有中度界面炎的 PBC-AIH 重疊綜合征患者，可使用UDCA 聯(lián)用免疫抑制劑治療；也可使用 UDCA 單藥初始治療，應(yīng)答不佳 時(shí)再加用免疫抑制劑治療。(C 2)推薦意見(jiàn) 23 : 對(duì)有重度界面炎表現(xiàn)的 PBC-AIH 重疊綜合征患者，應(yīng)使用免疫抑制劑治療，包括糖皮質(zhì)激素單藥治療，或糖皮質(zhì)激素聯(lián)合硫唑嘌呤50mg/ d或嗎替麥考酚酯 0.51.0 g / do (C2)8.4 PBC-PSC 重疊綜合征8.5 PBC 患者妊娠推薦意見(jiàn) 24 :育齡期 PBC 患者可以妊娠，但已有肝硬化者妊娠后母嬰并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。 有限的數(shù)據(jù)顯示 UDCA 在妊娠期(包括妊娠早期) 是安全的，可在權(quán)衡利弊并充分知情同意的基礎(chǔ)上應(yīng)用UDCA。(C2)8.6 男性 PBC推薦意見(jiàn) 25 :男性和肝硬化是PBC患者發(fā)生H CC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，需每6個(gè)月復(fù)查腹部超聲和/