華法林抗凝治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)

1、華法林抗凝治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí) 由中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)、中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)共同制定的華法林抗凝治療的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)于近日發(fā)布在2013年52卷第1期中華內(nèi)科雜志上。詳細(xì)內(nèi)容見(jiàn)下：血栓栓塞性疾病的長(zhǎng)期抗凝治療一直是臨床中的重要問(wèn)題。盡管新型抗凝藥物研發(fā)取得了重要的進(jìn)展，并已經(jīng)或即將上市，但是華法林作為最古老的口服抗凝藥物仍然是需要長(zhǎng)期抗凝治療患者的最常用藥物，包括靜脈血栓栓塞性疾?。╒TE）的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防、心房顫動(dòng)血栓栓塞的預(yù)防、瓣膜病、人工瓣膜置換術(shù)和心腔內(nèi)血栓形成等。1華法林在上述領(lǐng)域積累了大量的臨床證據(jù)，目前全球有數(shù)百萬(wàn)患者在使用華法林。非瓣膜病心房顫動(dòng)研究薈萃分析顯示2，

2、華法林可使卒中的相對(duì)危險(xiǎn)度降低64，全因死亡率顯著降低26。但是，華法林在中國(guó)的使用率非常低，在房顫患者中不超過(guò)10。3導(dǎo)致華法林在臨床中治療率較低的原因包括：治療窗窄、劑量變異性大、與其他藥物及食物相互作用、需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)等。但是，更重要的原因是臨床醫(yī)生往往高估了華法林的出血危險(xiǎn)，而對(duì)華法林抗凝作用的重要性認(rèn)識(shí)不足。由于特殊的藥理特性使得華法林的使用具有很多特殊性。國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)生對(duì)于如何應(yīng)用華法林存在很多顧慮和誤區(qū)，例如，如何選擇適應(yīng)證、平衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)、劑量的選擇與調(diào)整、INR異常升高的處理、如何處理與抗血小板聯(lián)合使用以及圍手術(shù)期的處理等實(shí)際問(wèn)題。為此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)組織制訂了華法林臨

3、床應(yīng)用的專(zhuān)家共識(shí)，以推廣和規(guī)范華法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致殘率。1 華法林的藥理作用機(jī)制 凝血因子、需經(jīng)過(guò)羧化后才能具有生物活性，而這一過(guò)程需要維生素K參與。華法林是一種雙香豆素衍生物，通過(guò)抑制維生素K及其2,3環(huán)氧化物（維生素K環(huán)氧化物）的相互轉(zhuǎn)化而發(fā)揮抗凝作用（圖1）。1羧基化能夠促進(jìn)凝血因子結(jié)合到磷脂表面，進(jìn)而加速血液凝固。此外，華法林還因可抑制抗凝蛋白調(diào)節(jié)素C和S的羧化作用而具促凝血作用。華法林的抗凝作用能被維生素K1拮抗。香豆素類(lèi)藥物還可以干擾在骨組織中合成的谷氨酸殘基的羧化作用，可能導(dǎo)致孕期服用華法林的胎兒骨質(zhì)異常。圖1. 華法林的作用機(jī)制及代謝酶。華法林S異構(gòu)體抑

4、制維生素K氧化還原酶（VKOR），華法林S異構(gòu)體主要通過(guò)CYP2C9代謝。 2 華法林的藥物動(dòng)力學(xué)及藥代學(xué)華法林是兩種不同活性的消旋異構(gòu)體R和S型異構(gòu)體的混合物（圖1）。華法林經(jīng)胃腸道迅速吸收，生物利用度高，口服90分鐘后血藥濃度達(dá)峰值，半衰期36-42小時(shí)，在血液循環(huán)中與血漿蛋白結(jié)合（主要是白蛋白），在肝臟中兩種異構(gòu)體通過(guò)不同途徑代謝。華法林的量效關(guān)系受遺傳和環(huán)境因素影響。2.1 遺傳因素達(dá)到同一INR水平，白種人和中國(guó)人對(duì)華法林的耐受劑量明顯不同，主要遺傳因素包括：（1）華法林相關(guān)的藥物基因多態(tài)性。國(guó)內(nèi)外均有大量研究發(fā)現(xiàn)編碼細(xì)胞色素P450 2C9 和VKORC1某些位點(diǎn)的多態(tài)性可導(dǎo)致對(duì)華

5、法林的需求量減少，4,5還可能與副作用增加有關(guān)。2）華法林的先天性抵抗，先天性華法林抵抗的病人需要高出平均5-20倍的劑量才能達(dá)到抗凝療效，可能與華法林對(duì)肝臟受體的親和力改變有關(guān)。（3）凝血因子的基因突變。2.2 環(huán)境因素藥物、飲食、各種疾病狀態(tài)均可改變?nèi)A法林的藥物動(dòng)力學(xué)。因此，服用華法林的患者在加用或停用任何藥物包括中藥時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)INR。S-華法林異構(gòu)體比R-華法林異構(gòu)體的抗凝效率高5倍，因此干擾S-華法林異構(gòu)體代謝的因素更為重要。保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶抑制S-華法林異構(gòu)體代謝，均可明顯增強(qiáng)華法林對(duì)PT的作用。而西咪替丁和奧美拉唑抑制R-華法林異構(gòu)體的清除，僅輕度增強(qiáng)華法林對(duì)

6、PT的作用。胺碘酮是R和S兩種華法林異構(gòu)體代謝清除的強(qiáng)抑制劑，可以增強(qiáng)華法林的抗凝作用。增強(qiáng)肝臟對(duì)華法林清除的藥物如巴比妥、利福平、卡馬西平可抑制其抗凝作用。長(zhǎng)期飲酒可增加華法林清除，但是飲用大量葡萄酒卻幾乎對(duì)患者的PT不產(chǎn)生影響。與華法林相互作用的常見(jiàn)藥物和食物見(jiàn)附表1。6 飲食中攝入的維生素是長(zhǎng)期服用華法林患者的主要影響因素之一，應(yīng)建議患者保持較為穩(wěn)定的維生素?cái)z入，發(fā)生明顯變化時(shí)應(yīng)該加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。服用華法林的患者，應(yīng)避免與非甾體抗炎類(lèi)藥物同時(shí)服用，包括環(huán)氧合酶2選擇性非甾體抗炎類(lèi)藥物和某些抗生素。避免與抗血小板藥物同時(shí)服用，除非獲益大于出血危險(xiǎn)，如急性冠脈綜合征患者或近期置入支架的患者?？梢杂?/p>

7、響華法林作用的疾病包括：長(zhǎng)期腹瀉或嘔吐、乏氧狀態(tài)、化療、發(fā)熱和甲狀腺功能亢進(jìn)等。最重要的是肝功能異常，慢性腎功能不全時(shí)華法林的劑量需求也會(huì)降低。3 華法林的劑量和監(jiān)測(cè)華法林的有效性和安全性同其抗凝效應(yīng)密切相關(guān)，而劑量-效應(yīng)關(guān)系在不同個(gè)體有很大差異，因此必須密切監(jiān)測(cè)防止過(guò)量或劑量不足。凝血酶原時(shí)間（prothrombin time, PT）反映凝血酶原、因子VII、因子X(jué)的抑制程度。在華法林治療最初幾天內(nèi)，PT主要反映半衰期為6小時(shí)的凝血因子VII的減少。隨后，PT主要反映凝血因子X(jué)和因子II的減少。華法林抗凝強(qiáng)度的評(píng)價(jià)采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），INR是不同實(shí)驗(yàn)室測(cè)定的PT經(jīng)過(guò)ISI校正后計(jì)

8、算得到的。因此，不同實(shí)驗(yàn)室測(cè)定的INR可以比較。3.1 抗凝強(qiáng)度華法林最佳的抗凝強(qiáng)度為INR2.0-3.0，此時(shí)出血和血栓栓塞的危險(xiǎn)均最低。不建議低強(qiáng)度INR2.0的抗凝治療。在VTE和心房顫動(dòng)患者進(jìn)行的低強(qiáng)度抗凝與標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度抗凝比較的臨床隨機(jī)對(duì)照研究很少。大規(guī)模的病例對(duì)照研究提示INR2.0時(shí)房顫并發(fā)卒中的危險(xiǎn)明顯增加。本文中除特殊說(shuō)明，華法林的強(qiáng)度均為INR目標(biāo)范圍2.0-3.0。3.2 初始劑量隨華法林劑量不同大約口服27天后出現(xiàn)抗凝作用。美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)抗栓治療指南第9版（ACCP9）建議7，對(duì)于較為健康的門(mén)診患者，華法林初始劑量10mg，兩天后根據(jù)INR調(diào)整劑量，主要來(lái)源于VTE的治療

9、研究。與西方人比較，亞洲人華法林肝臟代謝酶存在較大差異，中國(guó)人的平均華法林劑量低于西方人。中國(guó)人心房顫動(dòng)的抗栓研究中華法林的維持劑量大約在3mg。8 為了減少過(guò)度抗凝的情況，通常不建議給予負(fù)荷劑量。治療不緊急（如慢性心房顫動(dòng)）而在門(mén)診用藥時(shí)，由于院外監(jiān)測(cè)不方便，為保證安全性，也不建議給負(fù)荷劑量。 建議中國(guó)人的初始劑量為13mg（國(guó)內(nèi)華法林主要的劑型為2.5mg和3mg），可在24周達(dá)到目標(biāo)范圍。 某些患者如老年、肝功能受損、充血性心力衰竭和出血高風(fēng)險(xiǎn)患者，初始劑量可適當(dāng)降低。 如果需要快速抗凝，例如VTE急性期治療，給予普通肝素或低分子肝素與華法林重疊應(yīng)用5天以上，即在給予肝素的第一天或第二天

10、即給予華法林，并調(diào)整劑量，當(dāng)INR達(dá)到目標(biāo)范圍并持續(xù)2天以上時(shí)，停用普通肝素或低分子肝素。國(guó)內(nèi)外已經(jīng)將測(cè)定華法林劑量有關(guān)的基因突變商品化，主要是P450 2C9 和VKORC1。美國(guó)FDA也于2008年對(duì)華法林的說(shuō)明書(shū)進(jìn)行了更新，建議可通過(guò)基因多態(tài)性檢測(cè)來(lái)幫助進(jìn)行初始劑量的選擇?；蚨鄳B(tài)性只能解釋30-60的華法林個(gè)體差異，9還需綜合考慮患者的體表面積、肝腎功能和合并用藥等因素來(lái)選擇合適的劑量。目前，國(guó)外指南還不推薦對(duì)所有服用華法林的患者常規(guī)進(jìn)行基因檢測(cè)來(lái)決定劑量。如有條件，基因型測(cè)定將有助于華法利劑量的調(diào)整。3.3 劑量調(diào)整 治療過(guò)程中劑量調(diào)整應(yīng)謹(jǐn)慎，頻繁調(diào)整劑量會(huì)使INR波動(dòng)。 如果INR

11、連續(xù)測(cè)得結(jié)果位于目標(biāo)范圍之外再開(kāi)始調(diào)整劑量，一次升高或降低可以不急于改變劑量而尋找原。 華法林劑量調(diào)整幅度較小時(shí)，可以采用計(jì)算每周劑量，比調(diào)整每日劑量更為精確。 INR如超過(guò)目標(biāo)范圍，可升高或降低原劑量的5-20，調(diào)整劑量后注意加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。 如INR一直穩(wěn)定，偶爾波動(dòng)且幅度不超過(guò)INR目標(biāo)范圍上下0.5，可不必調(diào)整劑量，酌情復(fù)查INR，可數(shù)天或1-2周。3.4 監(jiān)測(cè)頻率治療監(jiān)測(cè)的頻率應(yīng)該根據(jù)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)和醫(yī)療條件。 住院患者口服華法林2-3天后開(kāi)始每日或隔日監(jiān)測(cè)INR，直到INR達(dá)到治療目標(biāo)并維持至少兩天。此后，根據(jù)INR結(jié)果的穩(wěn)定性數(shù)天支1周監(jiān)測(cè)1次，根據(jù)情況可延長(zhǎng)，出院后可每4周監(jiān)測(cè)1次。

12、 門(mén)診患者劑量穩(wěn)定前應(yīng)數(shù)天至每周監(jiān)測(cè)一次，當(dāng)INR穩(wěn)定后，可以每4周監(jiān)測(cè)一次。如果需調(diào)整劑量，應(yīng)重復(fù)前面所述的監(jiān)測(cè)頻率直到劑量再次穩(wěn)定。由于老年患者華法林清除減少，合并其他疾病或合并用藥較多，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。長(zhǎng)期服用華法林患者INR的監(jiān)測(cè)頻率受患者依從性、合并疾病、合并用藥藥物、飲食調(diào)整等因素影響。服用華法林INR穩(wěn)定的患者最長(zhǎng)可以3個(gè)月 監(jiān)測(cè)一次INR。103.5 INR異常和/或出血時(shí)的處理INR升高超過(guò)治療范圍，根據(jù)升高程度及患者出血危險(xiǎn)采取不同的方法（表1）。服用華法林出現(xiàn)輕微出血而INR在目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)，不必立即停藥或減量，應(yīng)尋找原因并加強(qiáng)監(jiān)測(cè)?；颊呷舫霈F(xiàn)與華法林相關(guān)的嚴(yán)重出血，首先應(yīng)該立

13、即停藥，輸凝血酶原復(fù)合物迅速逆轉(zhuǎn)抗凝，還需要靜脈注射維生素K1 510mg。當(dāng)患者發(fā)生出血并發(fā)癥，但同時(shí)又需要抗凝治療來(lái)預(yù)防栓塞（如機(jī)械性心臟瓣膜或有心房顫動(dòng)及其它危險(xiǎn)因素的患者）時(shí)，長(zhǎng)期治療非常困難?？梢钥紤]以下兩種方法：（1）找出并治療出血的原因；（2）是否可以降低抗凝強(qiáng)度。如果能夠找到可逆性的出血原因，可采取多種方法來(lái)治療導(dǎo)致出血的病因（如積極的抗?jié)冎委煟?，或者在合適的患者改用抗血小板藥物。3.6 不良反應(yīng) 出血抗凝治療可增加患者出血性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，因此在治療前以及治療過(guò)程中應(yīng)注意對(duì)患者出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，并確定相應(yīng)的治療方案。華法林導(dǎo)致出血事件的發(fā)生率因不同治療人群而不同。例如，在非瓣膜

14、病心房顫動(dòng)患者的前瞻性臨床研究中，華法林目標(biāo)為INR 2-3時(shí)嚴(yán)重出血的發(fā)生率為每年1.40至3.40，顱內(nèi)出血的發(fā)生率為0.4-0.8。11出血可以表現(xiàn)為輕微出血和嚴(yán)重出血，輕微出血包括鼻出血、牙齦出血、皮膚粘膜瘀斑、月經(jīng)過(guò)多等；嚴(yán)重出血可表現(xiàn)為肉眼血尿、消化道出血，最嚴(yán)重的可發(fā)生顱內(nèi)出血。ATRIA 注冊(cè)研究中，房顫患者服用華法林顱內(nèi)出血的年發(fā)生率為0.58，未抗凝治療的患者為0.32。服用華法林患者的出血風(fēng)險(xiǎn)與抗凝強(qiáng)度有關(guān)，還與患者是否為初始用藥還是長(zhǎng)期抗凝和是否監(jiān)測(cè)凝血有關(guān)。此外，與患者相關(guān)的最重要的出血危險(xiǎn)因素為出血病史、年齡、腫瘤、肝臟和腎臟功能不全、卒中、酗酒、合并用藥尤其是抗血

15、小板藥物。目前有多種評(píng)估方法應(yīng)用于臨床，其中HAS-BLED評(píng)分系統(tǒng)被推薦用于房顫患者。評(píng)分為02分者屬于出血低風(fēng)險(xiǎn)患者，評(píng)分3分時(shí)提示患者出血風(fēng)險(xiǎn)增高。12值得注意的是，出血風(fēng)險(xiǎn)增高者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)往往也增高，這些患者接受抗凝治療的獲益可能更大。因此，只要患者具備抗凝治療適應(yīng)證仍應(yīng)進(jìn)行抗凝藥物治療，而不應(yīng)將出血危險(xiǎn)因素視為抗凝治療禁忌證。對(duì)于此類(lèi)患者應(yīng)注意篩查并糾正增加出血風(fēng)險(xiǎn)的可逆性因素，并需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。服用華法林的患者，應(yīng)該定期綜合評(píng)估血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)。 非出血不良反應(yīng)除了出血外，華法林還有罕見(jiàn)的不良反應(yīng)：急性血栓形成，包括皮膚壞死和肢體壞疽。通常在用藥的第3-8天出現(xiàn)，可

16、能與蛋白c和蛋白S缺乏有關(guān)。此外華法林還能干擾骨蛋白的合成，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和血管鈣化。 4 抗凝治療的管理 雖然華法林有很多局限性，劑量調(diào)整和監(jiān)測(cè)都比較繁瑣，但通過(guò)專(zhuān)業(yè)門(mén)診對(duì)病人隨訪和教育并進(jìn)行系統(tǒng)化管理能夠明顯增強(qiáng)患者的依從性和用藥的安全性。因此，建議在有條件的醫(yī)院建立專(zhuān)業(yè)門(mén)診，加強(qiáng)對(duì)長(zhǎng)期服用抗凝治療患者的抗凝管理。按要求監(jiān)測(cè)INR是保障患者安全有效抗凝治療的重要措施。目前我國(guó)患者的INR檢測(cè)主要在醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室完成，因流程較為復(fù)雜、等候時(shí)間較長(zhǎng)、需使用靜脈血標(biāo)本，在一定程度上影響了患者的依從性。我國(guó)已開(kāi)始引進(jìn)INR即時(shí)檢測(cè)技術(shù)（point-of-care test, POCT），只需一滴指血

17、，可即時(shí)報(bào)告檢測(cè)結(jié)果，大大簡(jiǎn)化了抗凝治療的檢測(cè)流程，為INR的門(mén)診、急診快速檢測(cè)以及患者家庭監(jiān)測(cè)提供了便利。臨床研究顯示，與每月進(jìn)行一次中心實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)相比，服用華法林的患者應(yīng)用POCT進(jìn)行家庭自我監(jiān)測(cè)至少同樣安全、有效。13應(yīng)該對(duì)患者進(jìn)行系統(tǒng)的管理，將患者教育、系統(tǒng)INR監(jiān)測(cè)、隨訪和與患者良好的溝通融合起來(lái)。5 華法林的臨床應(yīng)用5.1 預(yù)防和治療靜脈血栓栓塞癥預(yù)防深靜脈血栓形成和肺血栓栓塞癥的預(yù)防一般均采用起效快、半衰期短的靜脈或皮下注射抗凝藥物，便于圍術(shù)期應(yīng)用，但有些情況需要長(zhǎng)期預(yù)防性治療時(shí)可以考慮用華法林與肝素或低分子肝素重疊后長(zhǎng)期替代。例如，骨科關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者需延長(zhǎng)預(yù)防，脊髓損傷后康

18、復(fù)階段的患者，長(zhǎng)期使用口服華法林抗凝應(yīng)該至少延長(zhǎng)到損傷1周后。深靜脈血栓形成和肺栓塞患者急性期治療應(yīng)采用靜脈抗凝藥物，包括普通肝素、低分子肝素或璜達(dá)肝癸鈉，并于第2天開(kāi)始給予華法林重疊使用，直至INR達(dá)到目標(biāo)值并穩(wěn)定2天以上。長(zhǎng)期治療的時(shí)間取決于出血危險(xiǎn)和靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。通常VTE患者急性期后華法林抗凝至少要3個(gè)月，如果靜脈血栓栓塞癥的原因不清楚或者危險(xiǎn)因素不能消除，則應(yīng)該考慮長(zhǎng)期抗凝治療。所有長(zhǎng)期抗凝治療的患者都應(yīng)該定期（每年）再評(píng)估血栓和出血危險(xiǎn)。 如果VTE的發(fā)生為外科手術(shù)或一過(guò)性因素所致，推薦抗凝3個(gè)月。 首次發(fā)生的VTE，如果出血危險(xiǎn)高，也建議抗凝治療3個(gè)月。 復(fù)發(fā)的VTE，

19、出血危險(xiǎn)高的患者，應(yīng)該抗凝治療3個(gè)月；出血危險(xiǎn)不高，應(yīng)該長(zhǎng)期抗凝。 首次發(fā)生的沒(méi)有原因的VTE，出血危險(xiǎn)不高，應(yīng)長(zhǎng)期抗凝。 VTE合并活動(dòng)性腫瘤的患者，出血危險(xiǎn)不高，應(yīng)長(zhǎng)期抗凝。 有血栓形成傾向和復(fù)發(fā)的患者抗凝治療時(shí)間也應(yīng)該延長(zhǎng)，例如原發(fā)的近端靜脈血栓形成，惡性腫瘤合并血栓或具有易栓傾向的患者，如因子5Leiden基因型為純合子、抗磷脂抗體綜合征、抗凝血酶3蛋白c或蛋白S缺乏。 所有慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(CTPH) 患者，應(yīng)華法林終生治療。5.2 心臟瓣膜病心臟瓣膜病合并下列情況時(shí)應(yīng)給予華法林抗凝： 風(fēng)濕性二尖瓣病合并竇性心律的患者，如左心房大于55mm或已經(jīng)發(fā)現(xiàn)左心房血栓的患者； 風(fēng)濕性

20、二尖瓣病合并心房顫動(dòng)的患者或發(fā)生過(guò)栓塞的患者。 原因不明的卒中合并卵圓口未閉或房間隔膜部瘤，如服用阿司匹林卒中復(fù)發(fā)的患者。 植入人工生物瓣膜的患者，二尖瓣尖瓣置換術(shù)后建議服用華法林3個(gè)月。 植入人工機(jī)械瓣膜的患者，根據(jù)不同類(lèi)型的人工瓣膜以及伴隨血栓栓塞的危險(xiǎn)來(lái)進(jìn)行抗凝。主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后INR目標(biāo)為2.03.0，而二尖瓣置換術(shù)后建議INR目標(biāo)為2.53.5，植入兩個(gè)瓣膜的患者，建議INR目標(biāo)為2.53.5。 植入人工瓣膜發(fā)生感染性心內(nèi)膜炎的患者，應(yīng)該首先停用華法林，隨后評(píng)估患者是否需要進(jìn)行外科手術(shù)干預(yù)以及是否有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀，確認(rèn)患者病情穩(wěn)定、無(wú)禁忌癥和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥后，可以重新開(kāi)始華法

21、林治療。5.3 非瓣膜病心房顫動(dòng)合理的抗凝治療是預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件的有效措施，但與此同時(shí)亦將增加出血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在確定患者是否適于進(jìn)行抗凝治療前應(yīng)評(píng)估其獲益風(fēng)險(xiǎn)比，當(dāng)預(yù)防血栓栓塞事件的獲益超過(guò)出血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可啟動(dòng)抗凝治療。非瓣膜病房顫患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)與其基線特征密切相關(guān)，根據(jù)基線特征對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層是制定正確的抗凝治療策略的基礎(chǔ)7。目前CHADS2評(píng)分系統(tǒng)是臨床應(yīng)用最為廣泛的評(píng)估工具。隨著CHADS2評(píng)分的增高，非瓣膜病房顫患者未來(lái)發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)逐漸增高。若無(wú)禁忌證，所有CHADS2評(píng)分2分的房顫患者均應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期口服華法林。若非瓣膜病房顫患者CHADS2

22、評(píng)分為1分，目前也傾向于給予華法林，優(yōu)于阿司匹林。5.4 心腔內(nèi)血栓形成前壁心肌梗死合并左心室血栓形成患者的抗栓治療并沒(méi)有直接的臨床研究證據(jù)，基于觀察性研究和華法林聯(lián)合阿司匹林的臨床證據(jù)推薦華法林聯(lián)合抗血小板藥物，但是聯(lián)合治療時(shí)間應(yīng)該盡量短，即裸金屬支架后1個(gè)月，藥物涂層支架3-6個(gè)月。前壁心肌梗死伴左室血栓或左室血栓高危（左室射血分?jǐn)?shù)40，心尖前壁運(yùn)動(dòng)異常）的患者： 未置入支架：前3個(gè)月應(yīng)用華法林聯(lián)合低劑量阿司匹林75-100mg/日。此后停用華法林，雙聯(lián)抗血小板治療至12個(gè)月。 置入裸金屬支架：推薦三聯(lián)治療（華法林，低劑量阿司匹林，氯吡格雷75mg/日）1個(gè)月。第2-3個(gè)月，應(yīng)用華法林加一

23、種抗血小板治療，此后停止華法林治療，繼續(xù)應(yīng)用二聯(lián)抗血小板治療12個(gè)月。 置入藥物洗脫支架（DES）：建議三聯(lián)治療（華法林，低劑量阿司匹林，氯吡格雷75mg/日）3至6個(gè)月，此后停用華法林，繼續(xù)應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療至12個(gè)月。 6 特殊情況下的治療 6.1 外科圍手術(shù)期的處理臨床經(jīng)常會(huì)遇到長(zhǎng)期服用華法林的患者需要進(jìn)行有創(chuàng)檢查或者外科手術(shù)。此時(shí)，患者繼續(xù)或中斷抗凝治療都有危險(xiǎn)，應(yīng)綜合評(píng)估患者的血栓和出血危險(xiǎn)。完全停止抗凝治療將使血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加。正在接受華法林治療的患者在外科手術(shù)前需暫時(shí)停藥，并應(yīng)用肝素進(jìn)行橋接。橋接治療是指在停用華法林期間短期應(yīng)用普通肝素或低分子肝素替代的抗凝治療方法。若非急診

24、手術(shù)，多數(shù)患者一般術(shù)前5天停用華法林，根據(jù)血栓栓塞的危險(xiǎn)程度可采取以下幾種方法。 血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較低的患者，可不采用橋接，停藥后術(shù)前INR可恢復(fù)到接近正常范圍（INR1.5但患者需要及早手術(shù)，可予患者口服小劑量（1-2mg）維生素K，使INR盡快恢復(fù)正常。術(shù)后，根據(jù)手術(shù)出血的情況，在術(shù)后12-24小時(shí)重新開(kāi)始肝素抗凝治療，出血風(fēng)險(xiǎn)高的手術(shù)，可延遲到術(shù)后48-72小時(shí)再重新開(kāi)始抗凝治療，并重新開(kāi)始華法林治療，6.2 穩(wěn)定性冠心病口服華法林的患者合并穩(wěn)定型心絞痛、頸動(dòng)脈粥樣硬化性疾病或外周動(dòng)脈疾病時(shí)，單獨(dú)應(yīng)用華法林進(jìn)行二級(jí)預(yù)防至少與阿司匹林等效，因此建議此類(lèi)患者僅應(yīng)用華法林治療。6.3 急性冠脈綜合

25、征（ACS）或冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后具有華法林適應(yīng)證的患者發(fā)生ACS或接受PCI術(shù)后，常常需要三聯(lián)抗栓治療，即華法林聯(lián)合氯吡格雷及阿司匹林?，F(xiàn)有證據(jù)提示，與僅應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物治療者相比，短期（如4周）加用華法林并不會(huì)顯著增加出血事件風(fēng)險(xiǎn)，具有可接受的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比，但長(zhǎng)期應(yīng)用三聯(lián)抗栓藥物的安全性尚有待論證。對(duì)所有患者首先進(jìn)行出血危險(xiǎn)的評(píng)估，并盡量選擇裸金屬支架。當(dāng)華法林與氯吡格雷和或阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)加強(qiáng)凝血功能監(jiān)測(cè)，并將INR調(diào)控在2.0-2.5之間。 擇期PCI術(shù)后的患者，置入金屬裸支架的房顫患者可短期（4周）進(jìn)行三聯(lián)抗栓治療，置入藥物洗脫支架后需要進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的三聯(lián)抗栓治療（西羅莫司、

26、依維莫司和他克莫司洗脫支架應(yīng)治療3個(gè)月，紫杉醇洗脫支架應(yīng)治療至少6個(gè)月）。6.3.2 ACS患者若無(wú)禁忌證，應(yīng)用三聯(lián)抗栓治療（華法林、阿司匹林和氯吡格雷）。若患者出血風(fēng)險(xiǎn)高且置入裸金屬支架，三聯(lián)抗栓治療4周；若患者出血風(fēng)險(xiǎn)較低而血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較高，三聯(lián)抗栓治療6個(gè)月；此后，應(yīng)用華法林與氯吡格雷（75mg，qd）或阿司匹林（75-100mg,qd）治療至1年，必要時(shí)可聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑。1年后若患者冠心病病情穩(wěn)定，單獨(dú)使用華法林抗凝治療。6.4 妊娠期間抗凝華法林能通過(guò)胎盤(pán)并造成流產(chǎn)、胚胎出血和胚胎畸形，在妊娠最初3個(gè)月華法林相對(duì)禁忌。而肝素不通過(guò)胎盤(pán)，是妊娠期較好的選擇，但是費(fèi)用較

27、高。妊娠期間有三種治療選擇： 妊娠全程應(yīng)用普通肝素或低分子肝素； 妊娠全程應(yīng)用華法林，分娩時(shí)應(yīng)用普通肝素或低分子肝素； 妊娠前期應(yīng)用肝素，而中后期應(yīng)用華法林，直至分娩前再轉(zhuǎn)換為普通肝素和低分子肝素。 分娩前12小時(shí)停用肝素和低分子肝素，分娩后與華法林重疊使用4-5天，華法林對(duì)哺乳嬰兒沒(méi)有抗凝作用。但是，瓣膜病房顫的妊娠患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)很高，應(yīng)該在最初3個(gè)月和后3個(gè)月分別給予肝素抗凝，中間3個(gè)月可給予華法林，此時(shí)INR應(yīng)該控制在2.0-2.5，以減少對(duì)胚胎的影響。而對(duì)于植入人工機(jī)械瓣膜的患者，最佳的策略是給予華法林并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)INR，因?yàn)槠胀ǜ嗡睾偷头肿痈嗡氐寞熜Ь淮_切。歐洲指南認(rèn)為妊娠期間華法

28、林的劑量如果不超過(guò)5mg/天，發(fā)生胚胎病的風(fēng)險(xiǎn)很低，可以應(yīng)用華法林直至孕36周。14ACCP9指南建議只有妊娠患者的血栓風(fēng)險(xiǎn)極高時(shí)全程給予華法林抗凝，如二尖瓣置換術(shù)或有栓塞病史的患者。如果患者的華法林用量較大，也可考慮在孕第6-12周時(shí)給予普通肝素或低分子肝素。此期間應(yīng)用華法林應(yīng)該每周監(jiān)測(cè)。妊娠期間VTE的預(yù)防和治療應(yīng)該給予LMWH，但是分娩后可以給予華法林。6.5 癌癥患者癌癥患者發(fā)生VTE的危險(xiǎn)比非腫瘤患者增加6倍，一旦發(fā)生VTE后癌癥患者的生存率明顯降低。癌癥患者發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素包括：靜脈血栓病史、不活動(dòng)、激素治療、血管生長(zhǎng)抑制劑治療等。住院的癌癥患者，根據(jù)疾病和手術(shù)的危險(xiǎn)來(lái)決策是否

29、需要預(yù)防性的抗凝治療，一般給予低分子肝素或普通肝素。非住院的癌癥患者，如果沒(méi)有VTE的危險(xiǎn)因素，無(wú)需常規(guī)給予預(yù)防性的抗凝治療包括華法林。實(shí)體腫瘤伴有VTE危險(xiǎn)因素且出血危險(xiǎn)不高的患者建議給予預(yù)防劑量的LMWH 或肝素。中心靜脈置管的患者也不建議常規(guī)給予抗凝。癌癥患者發(fā)生VTE后，首選LMWH治療，如不能使用LMWH，應(yīng)該給予華法林治療。治療時(shí)間至少3個(gè)月，如果出血危險(xiǎn)不高，應(yīng)該更長(zhǎng)期治療。6.6 出血性腦卒中后的治療對(duì)于有顱內(nèi)出血病史的患者，如果有口服華法林的適應(yīng)證是否能夠安全治療是臨床中難以決策的問(wèn)題。參考國(guó)外指南如下建議： 如果患者有原發(fā)性顱內(nèi)出血病史通常不建議長(zhǎng)期應(yīng)用抗栓治療來(lái)預(yù)防缺血性卒中， 某些患者如果顱內(nèi)出血危險(xiǎn)較低（如深部出血）而血栓的危險(xiǎn)極高，如機(jī)