我國藥物臨床試驗(yàn)發(fā)展面臨的機(jī)遇與挑戰(zhàn)及政策建議

1、我國藥物臨床試驗(yàn)發(fā)展面臨的機(jī)遇與挑戰(zhàn)及政策建議楊釗,黃藍(lán),武志昂(沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院)藥物臨床試驗(yàn)是指在志愿者身上(患者或者健康人)開展的系統(tǒng)性研究工作,用以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的作用和不良反應(yīng),以及吸收、分布、代謝、排泄等過程,評價其安全性和有效性,是新藥研發(fā)最重要的環(huán)節(jié)之一。任何一種新藥的上市,不管已經(jīng)過多少體外和動物試驗(yàn),最終仍需要在人體進(jìn)行臨床試驗(yàn)才能最終確定藥物的療效和安全性。臨床試驗(yàn)往往需要經(jīng)歷很長的周期,耗費(fèi)巨額成本,而成功率缺很低。美國馬薩諸塞州特夫茲大學(xué)(TuftsUniversity)藥物研究開發(fā)中心隨機(jī)選取19791991年間全球10家制藥企業(yè)68種新藥研發(fā)成本數(shù)據(jù)進(jìn)

2、行分析,研究結(jié)果顯示新藥的平均研發(fā)費(fèi)用為8.02億美元(以2000年美元價值計(jì)算),其中4.67億(以2000年美元價值計(jì)算)用于臨床試驗(yàn)。事實(shí)上,進(jìn)行臨床前試驗(yàn)的5000種化合物中只有5種能進(jìn)入到后續(xù)的臨床試驗(yàn),而僅其中的1種化合物可以得到最終的上市批準(zhǔn)。表1是8家全球排名前20的跨國制藥企業(yè)19972011年產(chǎn)品研發(fā)投入統(tǒng)計(jì),從中可以看出,每種成功上市的藥品平均的研發(fā)費(fèi)用達(dá)到了數(shù)10億美元,而其中臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)的費(fèi)用占到約60%。近十幾年來,從藥物發(fā)現(xiàn)、研究到獲得管理當(dāng)局批準(zhǔn)上市的時間不斷延長,投入的資金量不斷增加。為了提高藥物研發(fā)的質(zhì)量和效率,跨國公司紛紛開始研究藥物研發(fā)的新策略,力求從時

3、間和資金上減少投入。其中,采用藥物的全球性同步開發(fā)是提高藥物研發(fā)效率的重要方式之一。1.行業(yè)發(fā)展趨勢隨著全球化趨勢的發(fā)展以及歐美臨床試驗(yàn)費(fèi)用的不斷攀升加之發(fā)展中國家日益龐大的藥品消費(fèi)市場,跨國制藥巨頭們紛紛將目光瞄準(zhǔn)新興的發(fā)展中國家。根據(jù)20052011年間ClinicalTrials數(shù)據(jù)庫新增的注冊臨床試驗(yàn)數(shù)量(表2)計(jì)算得出各地區(qū)臨床試驗(yàn)平均年增長率(表3),從中可以看出亞洲特別是中國的增長趨勢遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其他地區(qū)。事實(shí)上,作為發(fā)展中國家的佼佼者,中國確實(shí)具有其他國家無可比擬的優(yōu)勢。龐大的人口基數(shù)。中國擁有全球1/5的人口,這就意味著擁有充足的受試者來源和廣闊的疾病譜。優(yōu)秀的研究者。截至201

4、2年1月份,全國舉辦醫(yī)學(xué)門類專業(yè)的普通高等本科院校有280余所,高等職業(yè)院校350余所,僅2010年全國就有5762名醫(yī)學(xué)博士和29820名醫(yī)學(xué)碩士畢業(yè)。廉價的研究成本。無論從研究者的觀察勞務(wù)費(fèi)、受試者補(bǔ)償還是檢查治療費(fèi)用,中國的試驗(yàn)成本都遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于西方國家甚至某些亞洲國家。有數(shù)據(jù)顯示:中國期臨床試驗(yàn)的成本約為西方國家的15%,期臨床試驗(yàn)的成本約為西方國家的20%;檢查費(fèi)用方面,在中國的成本僅為西方國家的10%30%。2009年ATKearney(科爾尼咨詢管理)公司根據(jù)病源、成本效益、監(jiān)管體系、研究者素質(zhì)、基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)及社會環(huán)境6個因素綜合評價各國臨床試驗(yàn)選址的吸引指數(shù),如圖2所示,我國的綜合

5、得分是6.10,僅次于美國的6.88?；谝陨弦蛩?中國正逐漸成為全球最重要的臨床試驗(yàn)基地。來自藥品審評中心(CDE)的數(shù)據(jù)顯示(圖3),2005年之前,制藥外企在選擇中國開展國際多中心臨床試驗(yàn)方面,基本處于嘗試階段,20052011年中國開展的臨床研究數(shù)量較之前呈顯著上升趨勢。表3是制藥外企在華的研發(fā)投資情況,從中亦可見制藥外企正逐步將研發(fā)的重心轉(zhuǎn)向中國。2.我國面臨的機(jī)遇和挑戰(zhàn)全球醫(yī)藥行業(yè)研發(fā),特別是臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)的重心正逐步向亞洲發(fā)展中國家轉(zhuǎn)移。變革將帶來機(jī)遇也將帶來挑戰(zhàn),作為全球人口數(shù)量最多的第二大經(jīng)濟(jì)體,我國怎樣抓住機(jī)遇,應(yīng)對挑戰(zhàn),對整個醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展至關(guān)重要。2.1機(jī)遇2003201

6、2年,全球已有包括立普妥(阿托伐他汀)在內(nèi)的187種藥品專利到期,未來的5年內(nèi)(20132017年),全球還將有94種藥品專利到期。由此帶來的銷售損失將達(dá)上千億美元。迫于銷售收入減少和研發(fā)成本攀升的雙重壓力,將研發(fā)環(huán)節(jié)外包至成本低廉的發(fā)展中國家已成為眾多制藥巨頭的重要戰(zhàn)略。如圖4所示,我國面對的是一個價值上百億美元的龐大市場。由此帶來的效益對參與其中的各方具有積極的促進(jìn)作用。首先是制藥行業(yè)。制藥外企在中國開展國際多中心試驗(yàn)(MCT)所獲得的中國人的數(shù)據(jù)能更科學(xué)、準(zhǔn)確地評價藥品對于中國人的安全性和有效性,從而加快藥品在中國的上市時間。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),在現(xiàn)行法規(guī)環(huán)境下,利用國際多中心期臨床試驗(yàn)中的中

7、國人的數(shù)據(jù)進(jìn)行注冊,與3.1類傳統(tǒng)注冊策略相比,至少可以使藥品在中國上市的時間提前34年,能有效減少研發(fā)資源的浪費(fèi)。目前國內(nèi)制藥業(yè)已經(jīng)涌現(xiàn)出許多具有強(qiáng)大發(fā)展?jié)摿Φ膭?chuàng)新型企業(yè),這些企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)在數(shù)年內(nèi)有能力研制出真正意義上的全新化合物。但在目前情況下,這樣的研發(fā)成果卻需要到歐美進(jìn)行臨床試驗(yàn),相關(guān)數(shù)據(jù)和研究資料才能被國際承認(rèn)和接受。這意味著對國內(nèi)企業(yè)而言,不得不進(jìn)行兩次臨床試驗(yàn),其成本和時間代價將使得中國的創(chuàng)新藥物嚴(yán)重缺乏競爭力。其次是科研單位。開展國際多中心項(xiàng)目能夠開闊研究者的視野,了解國際醫(yī)藥研究的前沿和最新的研究成果,加強(qiáng)醫(yī)療領(lǐng)域的國際合作,在提高本機(jī)構(gòu)的研究能力的同時也提高了學(xué)科在國內(nèi)外

8、的地位和影響力。讓更多的患者盡早進(jìn)入臨床試驗(yàn),參與到每個臨床試驗(yàn)階段,由此收集到的數(shù)據(jù)代表著全球人口的特征,非常具有科學(xué)價值。總而言之,活躍的高水平的臨床試驗(yàn)產(chǎn)業(yè)將給一國帶來新的藥品、新技術(shù)、新治療方法,不僅是可見的硬件設(shè)施改善,對醫(yī)療水平的提高、資金的流入、人才的培養(yǎng)等等,都是無形的財(cái)富和資產(chǎn)。第三是國民。制藥外企在中國開展國際多中心項(xiàng)目有助于加快新藥在中國的上市進(jìn)程,從而使中國的患者和國外患者一樣,盡早享受到最先進(jìn)的治療。第四是監(jiān)管部門。在中國發(fā)展高水平的臨床研究體系,對于國內(nèi)藥品監(jiān)管大有裨益,國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)在審評和管理國際多中心試驗(yàn)過程中將接觸規(guī)范化、全球一體化的監(jiān)管

9、理念,了解制藥企業(yè)的訴求,更快推動中國藥物臨床試驗(yàn)與國際規(guī)則順利對接并互相承認(rèn),將使得中國企業(yè)在中國的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)就能被國際通行接受。2.2挑戰(zhàn)我國的臨床試驗(yàn)事業(yè)仍處在起步階段,和歐美等發(fā)達(dá)國家相比,無論是數(shù)量還是質(zhì)量上,均存在較大的差距。根據(jù)表2數(shù)據(jù)計(jì)算,我國從20052011年在ClinicalTrials網(wǎng)站上注冊的臨床試驗(yàn)平均數(shù)量僅為全球注冊數(shù)量的238%;來自CMR的GlobalClinicalTrialupdate的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,20002006年,從全球患者的貢獻(xiàn)程度來看,在全球開展的所有臨床試驗(yàn)中,美國占絕對優(yōu)勢,達(dá)到41%,德國7%,法國4%,英國4%,印度不足05%,中國占

10、的比例不足1%,全球排名大概在25或26位。未來,我國臨床試驗(yàn)發(fā)展所面臨的挑戰(zhàn)將主要集中在以下幾方面。2.2.1臨床試驗(yàn)審批制度我國臨床試驗(yàn)監(jiān)管制度的適用性是廣泛爭議的焦點(diǎn)之一,目前我國對臨床試驗(yàn)則實(shí)行嚴(yán)格的批準(zhǔn)制,即要求申請者必須經(jīng)SFDA批準(zhǔn),獲得藥物臨床試驗(yàn)批件后方可開展臨床試驗(yàn)。整個審批流程涉及省級藥品監(jiān)管部門、省(自治區(qū)、直轄市)藥品檢驗(yàn)所、CDE、中國藥品生物制品檢定所、SFDA等多個部門(如圖5所示)。而包括美國在內(nèi)的許多國家對IND實(shí)行較為寬松的審批制度備案制,例如美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)收到臨床研究申請(IND)之日起30個自然日內(nèi),申報者如未收到FDA異議通知,即可

11、開展新藥試驗(yàn)。據(jù)統(tǒng)計(jì),我國新藥臨床研究申請(IND)的審批時間平均達(dá)69個月,遠(yuǎn)超其他國家(如表4所示)。除了審批時限,在IND申請資料方面我國也與國外普遍做法有所差異。例如,我國要求藥學(xué)研究資料(chemistry,manufacturing,control,CMC)必須在期臨床前全部提交,并要求在4個月內(nèi)一次性補(bǔ)齊。這與國外CMC資料隨著研究計(jì)劃的開展、研究范圍的擴(kuò)大以及可獲得信息量的增加而逐步提交的通行做法存在較大差異,例如,FDA要求IND所提交的數(shù)據(jù)取決于試驗(yàn)的階段、藥物的新穎性、風(fēng)險的掌控程度以及已有研究的程度,對CMC資料審查側(cè)重于是否會給受試者帶來不合理的潛在風(fēng)險。此外,在溝通

12、互動方面,我國要求由申請者提出的溝通會議申請需參照“特殊審批程序溝通交流”相關(guān)要求,提交擬討論問題和相應(yīng)研究資料,并由CDE審核是否同意召開會議和會議擬討論問題、雙方參加會議人員需求等;FDA則鼓勵申請者盡早針對用于支持人體臨床試驗(yàn)的臨床前數(shù)據(jù)與CDER審評專家進(jìn)行溝通,例如:FDA按照緊急性和重要性來劃分將溝通會議劃分為A,B,C三類:A類要求在30d內(nèi)解決,B類要求在60d內(nèi)解決,C類要求在75d內(nèi)解決;其中B類會議包括臨床前討論會(pre-INDmeeting),期試驗(yàn)結(jié)束時的討論會,期結(jié)束開始前的討論會,及新藥上市前的討論會。申辦方會前列出需要FDA回答的問題,CDER會審閱問題的水平

13、與質(zhì)量與申請資料的完備性,如果問題質(zhì)量較高,申請資料完備,會在會議之前有對所有問題進(jìn)行書面答復(fù),會上只討論有爭議的問題,總而言之,在溝通互動方面,我國SFDA完全處于主導(dǎo)地位,而美國FDA與申辦方處于較為平等的地位。另外,專業(yè)審評人員的不足也是阻礙IND審批的一大原因,據(jù)統(tǒng)計(jì),目前我國CDE共有在編人員110名左右,其中審評人員55名;截至2012年,FDA共有員工13496名,其中藥品評價與研究中心(CDER)共有在編人員3281名,其中核心審評人員(keyofficials)就高達(dá)500多名。亞洲其他國家、地區(qū)的競爭除了國內(nèi)監(jiān)管制度的制約,我國還要面對亞洲其他國家、地區(qū)的強(qiáng)有力競爭,比如日

14、本、韓國、新加坡和臺灣地區(qū),這些國家和地區(qū)憑借雄厚的科研實(shí)力以及較為開放的政策,已經(jīng)在國際臨床試驗(yàn)領(lǐng)域占得先機(jī)(如表5所示);而其他一些發(fā)展中國家也同樣在臨床試驗(yàn)領(lǐng)域快速崛起,比如印度,同樣擁有可觀病源和低廉成本優(yōu)勢,同時正在不斷完善監(jiān)管制度,日趨與國際接軌,就是其中最有力的競爭者之一。印度在2006年底開始簡化審批流程,將申請的臨床試驗(yàn)劃分為A,B兩類審批通道,前者接受來自美國、英國、瑞士、澳大利亞、加拿大、德國、南非、日本及EMA中任何一個機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的臨床研究申請,可在4周內(nèi)獲得批準(zhǔn);而后者接受全球其他國家申請的臨床試驗(yàn),需16周。另外,印度的官方語言為英語,有利于研究者、監(jiān)管者與申辦方進(jìn)行

15、溝通及數(shù)據(jù)資料的申報。3.建議3.1對審評指導(dǎo)思想的建議我國制藥產(chǎn)業(yè)由于歷史發(fā)展原因,長期以仿制藥為主,然而隨著國際藥物研發(fā)產(chǎn)業(yè)的轉(zhuǎn)移及自身行業(yè)發(fā)展的轉(zhuǎn)型,未來將有更多的創(chuàng)新藥物在我國開展臨床研究。對不同類型的藥物采取不同的審批制度應(yīng)是以后的指導(dǎo)思想。在仿制藥領(lǐng)域:由于目前審評力量較為短缺,無法在海量臨床試驗(yàn)的全程監(jiān)管中集中足夠的政府力量,需要明確繼承SFDA之前一貫的“嚴(yán)進(jìn)嚴(yán)出”監(jiān)管原則,同時進(jìn)一步明確參與臨床試驗(yàn)各方的責(zé)任和義務(wù),細(xì)化仿制藥臨床試驗(yàn)審評量化細(xì)則。這也是FDA和EMA在仿制藥領(lǐng)域監(jiān)管的有效辦法。在創(chuàng)新藥領(lǐng)域:應(yīng)嘗試逐步建立類似于FDA和EMA的監(jiān)管和溝通體系,在注重臨床試驗(yàn)安

16、全性和過程監(jiān)管的同時,將審評機(jī)構(gòu)與申辦方和研究者的充分溝通前置,提倡管制機(jī)構(gòu)審評人員的早期介入,在安全監(jiān)管體系下鼓勵政企互動。根據(jù)創(chuàng)新的類別和級別制定適宜的溝通機(jī)制,同時明確、細(xì)化各方責(zé)任和風(fēng)險控制計(jì)劃。3.2對CDE建設(shè)的建議從產(chǎn)業(yè)需求和現(xiàn)有資源來看,我國的藥品審評資源仍處在匱乏狀態(tài),目前的審批人員數(shù)量有限,但審批申請過多,據(jù)統(tǒng)計(jì),截至2012年4月,CDE共有審評員資格人員55名,而2011年受理藥品新注冊申請達(dá)3620件,藥物臨床試驗(yàn)申請達(dá)1456件,審批人員有限的精力被很多無效的申請?zhí)摵牧?。重視CDE的建設(shè)和發(fā)展,按照中長期發(fā)展需要,擴(kuò)大CDE專業(yè)審評隊(duì)伍的編制,增加相關(guān)預(yù)算應(yīng)是未來藥品監(jiān)管的一大任務(wù)。建議發(fā)揮經(jīng)濟(jì)杠桿作用,參考FDA處方藥申報者付費(fèi)法案(PDUFA),增加評審費(fèi)用,?？顚Ｓ?用于擴(kuò)編審批人員隊(duì)伍。在擴(kuò)增審評力量的同時,應(yīng)根據(jù)申報類型將仿制藥和創(chuàng)新藥、IND和NDA的審評隊(duì)伍及審評流程分離,以達(dá)到“術(shù)業(yè)有專攻”的目