[精選]中藥天然藥物綜述資料撰寫(xiě)的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則資料

1、中藥、天然藥物綜述資料撰寫(xiě)的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則藥理毒理研究資料綜述目錄一、概述二、撰寫(xiě)格式和內(nèi)容 （一）主要研究結(jié)果總結(jié)1研發(fā)背景2主要藥效學(xué)試驗(yàn)3一般藥理學(xué)試驗(yàn)4急性毒性試驗(yàn)5長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)6過(guò)敏性、溶血性、局部刺激性和依賴性試驗(yàn)7致突變?cè)囼?yàn)8生殖毒性試驗(yàn)9致癌試驗(yàn)10 動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)（二）分析與評(píng)價(jià)1有效性分析及評(píng)價(jià)2安全性分析及評(píng)價(jià)3藥代動(dòng)力學(xué)特征分析及評(píng)價(jià)4藥理毒理綜合分析及評(píng)價(jià)5藥理毒理與其它專(zhuān)業(yè)間的相關(guān)性分析三、參考文獻(xiàn)四、著者一、概述中藥、天然藥物綜述資料撰寫(xiě)的格式和內(nèi)容的技術(shù)指 導(dǎo)原則藥理毒理研究資料綜述（簡(jiǎn)稱指導(dǎo)原則），是根 據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法等相關(guān)要求，結(jié)合我國(guó)中藥

2、、天然 藥物研發(fā)的實(shí)際情況而制訂。本指導(dǎo)原則旨在規(guī)范中藥、天然藥物藥理毒理綜述資料 的格式和內(nèi)容，引導(dǎo)和提高藥品注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)新藥研發(fā)過(guò)程 及結(jié)果的綜合分析能力和自我評(píng)價(jià)意識(shí)。本指導(dǎo)原則根據(jù)中藥、天然藥物注冊(cè)分類(lèi)不同類(lèi)別及藥 理毒理申報(bào)資料的要求，對(duì)申報(bào)臨床的藥理毒理綜述資料統(tǒng) 一進(jìn)行規(guī)范。撰寫(xiě)時(shí)可按藥品注冊(cè)管理辦法附件一中申 報(bào)項(xiàng)目的不同要求撰寫(xiě)相應(yīng)的內(nèi)容。本指導(dǎo)原則主要內(nèi)容包括主要研究結(jié)果的綜述以及分 析與評(píng)價(jià)兩大部分。二、撰寫(xiě)格式和內(nèi)容（一）主要研究結(jié)果總結(jié)對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)建議按以下內(nèi)容進(jìn)行全面、簡(jiǎn)要的描述，建議對(duì)藥效學(xué)和毒理學(xué)研究結(jié)果以列表的形式進(jìn)行 歸納總結(jié)，不宜對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行簡(jiǎn)單

3、羅列，不必列出具體試 驗(yàn)數(shù)據(jù)等。1研發(fā)背景 簡(jiǎn)要說(shuō)明文獻(xiàn)情況。如果有臨床應(yīng)用史，需描述有無(wú)不 良反應(yīng)報(bào)道及相關(guān)的研究進(jìn)展情況。簡(jiǎn)要說(shuō)明前期是否進(jìn)行過(guò)基礎(chǔ)研究或篩選研究（主要指 藥效學(xué)篩選研究，如配伍或配比篩選等）。若有相關(guān)研究， 簡(jiǎn)述主要研究結(jié)果。簡(jiǎn)要說(shuō)明是否有相關(guān)研究成果 （獎(jiǎng)項(xiàng)、 論文、 專(zhuān)利等）2主要藥效學(xué)試驗(yàn)21試驗(yàn)方法和結(jié)果總結(jié) 簡(jiǎn)要說(shuō)明所選擇的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ图捌溆糜谠u(píng)價(jià)受試物功能 主治的依據(jù)， 重點(diǎn)描述主要藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果。 可按照先主要、 后次要，先體內(nèi)、后體外的順序描述，主要包括：動(dòng)物、劑 量組別（給藥途徑、劑量、頻次、時(shí)間，與臨床擬用量的倍 數(shù)關(guān)系等）、對(duì)照組設(shè)立及主要試驗(yàn)結(jié)果等。建

4、議將試驗(yàn)結(jié) 果以列表方式表示（參見(jiàn)表 1 ），也可自行設(shè)計(jì)表格。表 1 主要藥效學(xué)試驗(yàn)總結(jié)試驗(yàn)?zāi)Ｐ?給藥情況與臨床擬主要試驗(yàn)結(jié)果項(xiàng)目方法途徑劑量/濃度頻次/時(shí)間起效劑量用量的關(guān)系（有明確作用的結(jié)果）1232. 2作用機(jī)制的研究若對(duì)受試物進(jìn)行了有關(guān)作用機(jī)制的研究，簡(jiǎn)述其主要研究結(jié)果。若有相應(yīng)的國(guó)內(nèi)、外文獻(xiàn)報(bào)道，簡(jiǎn)要描述主要文獻(xiàn)結(jié)果3 .一般藥理學(xué)試驗(yàn)簡(jiǎn)要描述動(dòng)物、劑量組別（給藥途徑、劑量、頻次、時(shí)間，相當(dāng)于藥效學(xué)劑量或臨床擬用量的關(guān)系）及主要試驗(yàn)結(jié) 果等。建議將試驗(yàn)結(jié)果以列表方式表示（參見(jiàn)表2），也可自行設(shè)計(jì)表格 表2 一般藥理學(xué)試驗(yàn)總結(jié)動(dòng)物給藥情況與藥效學(xué)起效劑量/臨試驗(yàn)項(xiàng)目主要試驗(yàn)結(jié)果選擇

5、途徑劑量頻次/時(shí)間床擬用量的關(guān)系精神神經(jīng)系統(tǒng):一般行為自主活動(dòng)機(jī)能協(xié)調(diào)催眠協(xié)同其它心血管系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)其它4 .急性毒性試驗(yàn)簡(jiǎn)要描述不同種屬動(dòng)物及不同給藥途徑的急性毒性試驗(yàn)，包括動(dòng)物、給藥途徑和給藥劑量（與臨床擬用劑量的倍 數(shù)關(guān)系）。對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的描述應(yīng)包括：毒性反應(yīng)（毒性反應(yīng) 類(lèi)型及程度，出現(xiàn)時(shí)間、持續(xù)時(shí)間及恢復(fù)時(shí)間，出現(xiàn)毒性的 最低劑量及劑量-毒性關(guān)系）；死亡情況（瀕死動(dòng)物癥狀，死 亡時(shí)間，解剖及病理檢查）；觀察期結(jié)束時(shí)的肉眼或病理 （肉 眼觀察有變化時(shí)）檢查情況；半數(shù)致死量（LD50 ）或最大耐受量（MTD ）等。盡量描述性別差異及毒性靶器官，并分析 可能的致死原因。5 .長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)簡(jiǎn)要描

6、述不同種屬動(dòng)物（如嚙齒類(lèi)及非嚙齒類(lèi)）的長(zhǎng)期 毒性試驗(yàn)，包括動(dòng)物種屬、給藥途徑、劑量組別（與藥效學(xué) 劑量及臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系）、給藥周期及恢復(fù)期長(zhǎng)短、 主要觀察指標(biāo)及主要試驗(yàn)結(jié)果， 如一般表現(xiàn)， 體重，進(jìn)食量， 心電圖，血液學(xué)，尿常規(guī)，血生化，骨髓象，臟器重量或系 數(shù)，組織病理學(xué)檢查；動(dòng)物死亡情況，包括瀕死癥狀、死亡 動(dòng)物檢測(cè)結(jié)果；及其他檢查結(jié)果等。明確無(wú)毒劑量、 中毒劑量及毒性靶器官， 劑量 -毒性及時(shí) 間-毒性關(guān)系。如果進(jìn)行了毒代動(dòng)力學(xué)研究，則應(yīng)描述相應(yīng)的試驗(yàn)方法 和結(jié)果。6過(guò)敏性、溶血性、局部刺激性和依賴性試驗(yàn)6 1過(guò)敏性試驗(yàn)（全身主動(dòng) /被動(dòng)皮膚過(guò)敏試驗(yàn)） 簡(jiǎn)要描述試驗(yàn)方法，包括動(dòng)物、

7、劑量組別及對(duì)照組（包括陰 性及陽(yáng)性對(duì)照）、致敏方式（途徑、劑量 /濃度、頻次、抗血 清制備等）、激發(fā)方式（途徑、劑量 /濃度）。簡(jiǎn)要描述試驗(yàn) 結(jié)果，包括全身過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度、持續(xù)及恢復(fù) 時(shí)間、死亡率等，以及被動(dòng)皮膚過(guò)敏反應(yīng)的抗體稀釋度等。62溶血性試驗(yàn)簡(jiǎn)要描述體外和 /或體內(nèi)試驗(yàn)方法、 受試物 （是否為臨床 擬用制劑，批次）、對(duì)照組的設(shè)立、試驗(yàn)結(jié)果（如溶血發(fā)生 的時(shí)間及試管號(hào)）。63局部刺激性試驗(yàn)63 1 血管及肌肉刺激性試驗(yàn)簡(jiǎn)要描述試驗(yàn)動(dòng)物、 劑量組別、 給藥方式 （途徑、 濃度、 速度、頻次）、觀察時(shí)間及試驗(yàn)結(jié)果（如給藥局部的肉眼觀 察、評(píng)分情況及組織病理學(xué)檢查結(jié)果等）。63 2

8、 皮膚刺激性試驗(yàn) 簡(jiǎn)要描述完整及破損皮膚的制備方法、劑量組別及對(duì)照 組別、給藥方式（部位、面積、固定方法、劑量或濃度、給 藥頻次）及試驗(yàn)結(jié)果（肉眼觀察、評(píng)分、組織病理學(xué)檢查結(jié) 果，是否有全身毒性表現(xiàn)，毒性發(fā)生時(shí)間及消退時(shí)間等）。64依賴性試驗(yàn) 簡(jiǎn)要描述身體依賴性試驗(yàn)方法及試驗(yàn)結(jié)果，包括自然戒 斷試驗(yàn)、替代試驗(yàn)、催促試驗(yàn)、誘導(dǎo)試驗(yàn)等。 簡(jiǎn)要描述精神依賴性試驗(yàn)方法及試驗(yàn)結(jié)果，包括自身給藥試 驗(yàn)等。7致突變?cè)囼?yàn)71微生物回復(fù)突變?cè)囼?yàn) 簡(jiǎn)要描述菌株、劑量組別（包括空白對(duì)照、溶媒對(duì)照、 陽(yáng)性對(duì)照、 加 S9 或不加 S9 及受試物組） 、試驗(yàn)方法及試驗(yàn)72染色體畸變?cè)囼?yàn) 簡(jiǎn)要描述細(xì)胞、劑量組別（包括空白

9、對(duì)照、溶媒對(duì)照、 陽(yáng)性對(duì)照、 加 S9 或不加 S9 及受試物組） 、試驗(yàn)方法及試驗(yàn)7 3微核試驗(yàn)簡(jiǎn)要描述動(dòng)物、劑量組別（包括空白對(duì)照、溶媒對(duì)照、 陽(yáng)性對(duì)照）、給藥途徑、試驗(yàn)方法（如骨髓采樣等）及試驗(yàn)8生殖毒性試驗(yàn)81一般生殖毒性試驗(yàn)簡(jiǎn)要描述動(dòng)物、劑量組別（與藥效學(xué)劑量及臨床擬用量 的倍數(shù)關(guān)系）、給藥途徑、給藥時(shí)間（如雌雄交配前連續(xù)給 藥時(shí)間及交配后繼續(xù)給藥時(shí)間）、觀察指標(biāo)及試驗(yàn)結(jié)果等。82致畸敏感期毒性試驗(yàn)簡(jiǎn)要描述動(dòng)物、劑量組別（與藥效學(xué)劑量及臨床擬用量 的倍數(shù)關(guān)系）、給藥途徑及時(shí)期、觀察指標(biāo)及試驗(yàn)結(jié)果等。83圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)簡(jiǎn)要描述動(dòng)物、劑量組別（與藥效學(xué)劑量及臨床擬用量 的倍數(shù)關(guān)系）、給藥

10、途徑及時(shí)期、觀察指標(biāo)及試驗(yàn)結(jié)果等。9 .致癌試驗(yàn)9 . 1.短期致癌試驗(yàn)簡(jiǎn)要描述不同的試驗(yàn)項(xiàng)目（如哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn) 化試驗(yàn)、小鼠肺腫瘤誘發(fā)短期試驗(yàn)）的細(xì)胞或動(dòng)物、劑量組 別、對(duì)照組（包括空白對(duì)照、溶媒對(duì)照、陽(yáng)性對(duì)照）、給藥 方式（與細(xì)胞接觸時(shí)間及培養(yǎng)時(shí)間，給藥途徑及時(shí)間）及試9 . 2 .長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)簡(jiǎn)要描述動(dòng)物、劑量組別、對(duì)照組（包括溶媒或賦形劑 對(duì)照，空白對(duì)照）、給藥途徑、給藥時(shí)間及試驗(yàn)結(jié)果等。對(duì)上述毒理學(xué)研究結(jié)果，建議將試驗(yàn)結(jié)果以列表形式表 示（參見(jiàn)表3），也可自行設(shè)計(jì)表格。表3毒理學(xué)研究總結(jié)試驗(yàn)項(xiàng)目動(dòng)物選擇給藥情況劑量 途徑 頻次/時(shí)間與藥效學(xué)起效劑量/臨床擬用量的關(guān)系主要研究結(jié)

11、果急性毒性試驗(yàn)長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)特殊安全性試驗(yàn)刺激性血管刺激性肌肉刺激性皮膚刺激性溶血性過(guò)敏性全身主動(dòng)皮膚被動(dòng)依賴性試驗(yàn)致突變?cè)囼?yàn)回復(fù)突變?nèi)旧w畸變微核試驗(yàn)致畸試驗(yàn)一般生殖毒致畸敏感期圍產(chǎn)期致癌試驗(yàn)短期致癌長(zhǎng)期致癌注：根據(jù)所進(jìn)行的試驗(yàn)項(xiàng)目對(duì)表中內(nèi)容進(jìn)行填寫(xiě)，未進(jìn)行的 試驗(yàn)不必列出。10 .動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)簡(jiǎn)要描述在不同種屬動(dòng)物（如嚙齒類(lèi)及非嚙齒類(lèi)）所進(jìn) 行的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，包括動(dòng)物、劑量組別、給藥途徑、動(dòng) 物受試狀態(tài)（麻醉或清醒）、生物樣本測(cè)定方法、方法學(xué)確 證（特異性、靈敏度、精密度、準(zhǔn)確度、穩(wěn)定性等，標(biāo)準(zhǔn)曲 線，方法學(xué)質(zhì)控情況等）。簡(jiǎn)要描述受試物和/或活性代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)主要結(jié)果：吸收（生物

12、利用度）、分布（血漿 蛋白結(jié)合率、主要分布的組織或臟器）、代謝（主要代謝產(chǎn) 物，原形藥排泄率50%的受試物的代謝研究情況）、排泄（主要途徑、排泄率、排泄量及各排泄途徑的總排泄量）及 是否為線性動(dòng)力學(xué)過(guò)程，并提供以下主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)： 消除半衰期（T1/2 ）、表觀分布容積（Vd ）、血藥峰濃度（C max ）、血藥達(dá)峰時(shí)間（Tmax ）、血藥濃度曲線下面積（AUC ）、清除率（ CL ）等。簡(jiǎn)要描述緩、控釋制劑中主要活性成分的藥代動(dòng)力學(xué)的 緩、控釋特性。對(duì)需要進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究的復(fù)方制劑，應(yīng)簡(jiǎn)要描述其 藥物代謝動(dòng)力學(xué)的相互作用結(jié)果。（二）分析與評(píng)價(jià)1有效性分析及評(píng)價(jià) 重點(diǎn)分析主要藥效學(xué)試驗(yàn)的

13、量效關(guān)系（如起效劑量、有 效劑量范圍等）及時(shí)效關(guān)系（如起效時(shí)間、藥效持續(xù)時(shí)間或 最佳作用時(shí)間等），并對(duì)藥理作用特點(diǎn)及其與功能主治的相 關(guān)性進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。2安全性分析及評(píng)價(jià) 結(jié)合一般藥理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果，重點(diǎn)分析急性毒性和長(zhǎng)期毒 性試驗(yàn)中的毒性劑量反應(yīng)關(guān)系 （中毒及 /或致死劑量、 安全劑 量或安全范圍）、時(shí)間反應(yīng)關(guān)系（毒性反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間、持續(xù) 時(shí)間、恢復(fù)時(shí)間）、中毒靶器官及毒性反應(yīng)的可逆程度，或 最大耐受量等。受試物在試驗(yàn)濃度和 / 或劑量下是否具有溶血性、過(guò)敏 性、局部刺激性及依賴性。分析致突變、生殖毒性及致癌試驗(yàn)中出現(xiàn)的陽(yáng)性結(jié)果的 劑量反應(yīng)關(guān)系，明確其毒性作用特點(diǎn)。綜合分析及評(píng)價(jià)各項(xiàng)安全性試驗(yàn)結(jié)果

14、之間的相關(guān)性，種 屬和性別的差異性。如急性毒性試驗(yàn)之間、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)之 間、以及急性與長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)之間的毒性反應(yīng)和靶器官的相 關(guān)性；靜脈注射的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)與過(guò)敏性、溶血性及局部刺 激性試驗(yàn)結(jié)果的相關(guān)性；體外試驗(yàn)與體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果的相關(guān) 性；嚙齒類(lèi)和非嚙齒類(lèi)動(dòng)物毒性反應(yīng)的差異性等。3藥代動(dòng)力學(xué)特征分析及評(píng)價(jià)重點(diǎn)分析受試物和 /或活性代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)特征， 如 吸收速率和程度、藥物分布的主要臟器、消除的主要途徑、 與血漿蛋白的結(jié)合程度等。評(píng)價(jià)受試物劑量與藥代動(dòng)力學(xué)參 數(shù)的關(guān)系（是否為線性動(dòng)力學(xué)過(guò)程）。分析與評(píng)價(jià)緩、控釋制劑中主要活性成分的藥代動(dòng)力學(xué) 的緩、控釋特性， 以及復(fù)方制劑的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用

15、特性。4藥理毒理綜合分析及評(píng)價(jià)分析主要藥效學(xué)起效劑量與毒理學(xué)安全劑量的倍數(shù)關(guān) 系，與臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系，初步判斷其安全范圍。分析藥效學(xué)、毒理學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果之間的相關(guān)性。 如藥效作用部位、 毒性靶器官及受試物分布和 /或消除途徑之 間的關(guān)系，吸收速率與起效時(shí)間的關(guān)系，作用維持時(shí)間與藥 物消除速率的關(guān)系。若試驗(yàn)結(jié)果之間、試驗(yàn)結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道之間相互矛盾， 應(yīng)分析其可能原因。5藥理毒理與其他專(zhuān)業(yè)間的相關(guān)性分析51與藥學(xué)研究的相關(guān)性分析 綜合分析有效性和安全性與處方、工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)之間 的關(guān)系。當(dāng)毒理學(xué)研究出現(xiàn)了與處方中藥材特點(diǎn)不相符合、而又 難以解釋的毒性反應(yīng)時(shí)，應(yīng)結(jié)合制備工藝，分析其毒性產(chǎn)生 的可能原因，并闡明工藝的合理性?？傊?，應(yīng)結(jié)合藥效學(xué)和毒理學(xué)研究結(jié)果，對(duì)所有可能影 響有效性或引起安全性方面擔(dān)憂的藥學(xué)方面的因素加以考 慮和分析。52與臨床研究的相關(guān)性分析 分析藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果與擬定的功能主治的關(guān)系，主要藥 效學(xué)有效劑量或起效劑量與擬定的臨床試驗(yàn)劑量的關(guān)系。分析毒理學(xué)安全劑量與 I 期臨床初始劑量的關(guān)系，提示 供臨床參考的毒性反應(yīng)、毒性靶器官、中毒劑量和臨床研究 期間