藥劑學(xué)第十九章生物技術(shù)藥物制劑

1、第十九章第十九章 生物技術(shù)藥物制劑生物技術(shù)藥物制劑第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述生物技術(shù)（生物技術(shù)（Biotechnology）是應(yīng)用生）是應(yīng)用生物體（包括微生物、動(dòng)物細(xì)胞、植物細(xì)物體（包括微生物、動(dòng)物細(xì)胞、植物細(xì)胞）或其組成部分（細(xì)胞器和酶），在胞）或其組成部分（細(xì)胞器和酶），在最適條件下，生產(chǎn)有價(jià)值的產(chǎn)物或進(jìn)行最適條件下，生產(chǎn)有價(jià)值的產(chǎn)物或進(jìn)行有益過程的技術(shù)。現(xiàn)代生物技術(shù)主要包有益過程的技術(shù)?，F(xiàn)代生物技術(shù)主要包括：基因工程、細(xì)胞工程、酶工程，此括：基因工程、細(xì)胞工程、酶工程，此外還有發(fā)酵工程、生化工程、蛋白質(zhì)工外還有發(fā)酵工程、生化工程、蛋白質(zhì)工程、程、 抗體工程等?？贵w工程等。一、生物技術(shù)的基本

2、概念生物技術(shù)藥物是指采用現(xiàn)代生物技術(shù)，生物技術(shù)藥物是指采用現(xiàn)代生物技術(shù)，借助某些微生物、植物或動(dòng)物來生產(chǎn)所借助某些微生物、植物或動(dòng)物來生產(chǎn)所需的藥品。采用需的藥品。采用DNA重組技術(shù)或其他生重組技術(shù)或其他生物技術(shù)研制的蛋白質(zhì)或核酸類藥物，也物技術(shù)研制的蛋白質(zhì)或核酸類藥物，也稱為生物技術(shù)藥物。稱為生物技術(shù)藥物。二、生物技術(shù)藥物的研究概況二、生物技術(shù)藥物的研究概況生物技術(shù)藥物產(chǎn)品，目前國內(nèi)外已批準(zhǔn)生物技術(shù)藥物產(chǎn)品，目前國內(nèi)外已批準(zhǔn)上市的約上市的約4040多種，正在研究的數(shù)百種之多種，正在研究的數(shù)百種之多，這些藥物均屬肽類與蛋白質(zhì)類藥物。多，這些藥物均屬肽類與蛋白質(zhì)類藥物。生物技術(shù)產(chǎn)品多為多肽和蛋白

3、質(zhì)類，性生物技術(shù)產(chǎn)品多為多肽和蛋白質(zhì)類，性質(zhì)很不穩(wěn)定，極易變質(zhì)；這類藥物對酶質(zhì)很不穩(wěn)定，極易變質(zhì)；這類藥物對酶敏感又不易穿透胃腸粘膜，故只能注射敏感又不易穿透胃腸粘膜，故只能注射給藥，使用很不方便。給藥，使用很不方便。運(yùn)用制劑手段將這類藥物制成口服制劑運(yùn)用制劑手段將這類藥物制成口服制劑或通過其他途徑給藥，以提高藥物的穩(wěn)或通過其他途徑給藥，以提高藥物的穩(wěn)定性和患者使用的順應(yīng)性。定性和患者使用的順應(yīng)性。三、生物技術(shù)藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與理化性質(zhì)三、生物技術(shù)藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與理化性質(zhì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)可分為一、二、三、四級(jí)結(jié)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)可分為一、二、三、四級(jí)結(jié)構(gòu)：構(gòu)： 一級(jí)結(jié)構(gòu)為初級(jí)結(jié)構(gòu)，指蛋白質(zhì)多一級(jí)結(jié)構(gòu)為初級(jí)結(jié)構(gòu)

4、，指蛋白質(zhì)多肽鏈中的氨基酸排列順序，包括肽鏈數(shù)肽鏈中的氨基酸排列順序，包括肽鏈數(shù)目和二硫鍵位置。目和二硫鍵位置。 二、三、四級(jí)結(jié)構(gòu)為二、三、四級(jí)結(jié)構(gòu)為高級(jí)結(jié)構(gòu)或空間結(jié)構(gòu)，高級(jí)結(jié)構(gòu)和二硫高級(jí)結(jié)構(gòu)或空間結(jié)構(gòu)，高級(jí)結(jié)構(gòu)和二硫鍵與蛋白質(zhì)的生物活性有重要關(guān)系。鍵與蛋白質(zhì)的生物活性有重要關(guān)系。（一）蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)（一）蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)1.蛋白質(zhì)的組成和一般結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)的組成和一般結(jié)構(gòu)2.蛋白質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu) 蛋白質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)包括二級(jí)，三級(jí)與四蛋白質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)包括二級(jí)，三級(jí)與四級(jí)結(jié)構(gòu)：級(jí)結(jié)構(gòu)： 二級(jí)結(jié)構(gòu)指蛋白質(zhì)分子中多肽鏈骨架的二級(jí)結(jié)構(gòu)指蛋白質(zhì)分子中多肽鏈骨架的折疊方式，即肽鏈主鏈有規(guī)律的空間排

5、折疊方式，即肽鏈主鏈有規(guī)律的空間排布，一般有布，一般有螺旋結(jié)構(gòu)與螺旋結(jié)構(gòu)與折疊形式。折疊形式。 三級(jí)結(jié)構(gòu)是指一條螺旋肽鏈，即已折疊三級(jí)結(jié)構(gòu)是指一條螺旋肽鏈，即已折疊的肽鏈在分子中的空間構(gòu)型，即分子中的肽鏈在分子中的空間構(gòu)型，即分子中的三維空間排列或組合的方式，系一條的三維空間排列或組合的方式，系一條多肽鏈中所有原子的空間排部。多肽鏈中所有原子的空間排部。 四級(jí)結(jié)構(gòu)是指具有三級(jí)結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)的四級(jí)結(jié)構(gòu)是指具有三級(jí)結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)的各亞基聚合而成的大分子蛋白質(zhì)。各亞基聚合而成的大分子蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)示意圖蛋白質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)示意圖（二）蛋白質(zhì)的理化性質(zhì)（二）蛋白質(zhì)的理化性質(zhì)（1）旋光性）旋光性（2）紫外

6、吸收）紫外吸收（3）蛋白質(zhì)兩性本質(zhì)與電學(xué)性質(zhì)）蛋白質(zhì)兩性本質(zhì)與電學(xué)性質(zhì)1. 蛋白質(zhì)的一般理化性質(zhì)蛋白質(zhì)的一般理化性質(zhì)2.蛋白質(zhì)的不穩(wěn)定性蛋白質(zhì)的不穩(wěn)定性（1）由于共價(jià)鍵引起的不穩(wěn)定性）由于共價(jià)鍵引起的不穩(wěn)定性 1）蛋白質(zhì)的水解）蛋白質(zhì)的水解 2）蛋白質(zhì)的氧化）蛋白質(zhì)的氧化 3）外消旋作用（）外消旋作用（racemization） 4）二硫鍵斷裂及其交換）二硫鍵斷裂及其交換（2）由非共價(jià)鍵引起的不穩(wěn)定性）由非共價(jià)鍵引起的不穩(wěn)定性引起蛋白質(zhì)不可逆失活作用的主要類型即引起蛋白質(zhì)不可逆失活作用的主要類型即聚集（聚集（aggregation)，宏觀沉淀，和表面，宏觀沉淀，和表面吸附與蛋白質(zhì)變性，這些都是

7、由于與空間吸附與蛋白質(zhì)變性，這些都是由于與空間構(gòu)象有關(guān)的非共價(jià)鍵引起。構(gòu)象有關(guān)的非共價(jià)鍵引起。 非共價(jià)的靜電力，氫鍵，疏水鍵的相互作非共價(jià)的靜電力，氫鍵，疏水鍵的相互作用以及蛋白質(zhì)的水化，可以因溫度與用以及蛋白質(zhì)的水化，可以因溫度與pH而發(fā)生改變。而發(fā)生改變。（三）蛋白質(zhì)類藥物的評(píng)價(jià)方法（三）蛋白質(zhì)類藥物的評(píng)價(jià)方法1.液相色譜法液相色譜法2.光譜法光譜法3.電泳電泳4.生物活性測定與免疫測定生物活性測定與免疫測定第二節(jié)第二節(jié) 蛋白質(zhì)類藥物制劑的處方與工藝蛋白質(zhì)類藥物制劑的處方與工藝一、一、 蛋白質(zhì)類藥物的一般處方組成蛋白質(zhì)類藥物的一般處方組成 目前臨床上應(yīng)用的蛋白質(zhì)類藥物注射劑，目前臨床上應(yīng)用

8、的蛋白質(zhì)類藥物注射劑，一為溶液型注射劑，另一種是冷凍干燥一為溶液型注射劑，另一種是冷凍干燥型注射劑。溶液型使用方便，但需在低型注射劑。溶液型使用方便，但需在低溫（溫（28C C）下保存。冷凍干燥型比較）下保存。冷凍干燥型比較穩(wěn)定，但工藝較為復(fù)雜。穩(wěn)定，但工藝較為復(fù)雜。二、液體劑型中蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)定化二、液體劑型中蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)定化在液體劑型中蛋白質(zhì)藥物的穩(wěn)定化方法分為兩類：在液體劑型中蛋白質(zhì)藥物的穩(wěn)定化方法分為兩類：改造其結(jié)構(gòu)；加入適宜輔料。改造其結(jié)構(gòu)；加入適宜輔料。蛋白類藥物的穩(wěn)定劑有以下幾類：蛋白類藥物的穩(wěn)定劑有以下幾類： 1. 緩沖液緩沖液 2. 表面活性劑表面活性劑 6. 大分子化

9、合物大分子化合物 3. 糖和多元醇糖和多元醇 7. 組氨酸、甘氨酸、組氨酸、甘氨酸、 4. 鹽類鹽類 谷氨酸和賴氨酸的鹽酸鹽谷氨酸和賴氨酸的鹽酸鹽等等 5. 聚乙二醇聚乙二醇 8. 金屬離子金屬離子三、固體狀態(tài)蛋白質(zhì)藥物的穩(wěn)定性與工藝三、固體狀態(tài)蛋白質(zhì)藥物的穩(wěn)定性與工藝在一些蛋白質(zhì)藥物不能采用溶液型制劑在一些蛋白質(zhì)藥物不能采用溶液型制劑時(shí)，往往用冷凍干燥與噴霧干燥的工藝時(shí)，往往用冷凍干燥與噴霧干燥的工藝解決這類制劑的穩(wěn)定性問題，這兩種工解決這類制劑的穩(wěn)定性問題，這兩種工藝均可用于熱敏感藥物的脫水以延緩溶藝均可用于熱敏感藥物的脫水以延緩溶液中常見的分解作用。液中常見的分解作用。(一一)冷凍干燥蛋

10、白質(zhì)藥物制劑冷凍干燥蛋白質(zhì)藥物制劑冷凍干燥制備蛋白質(zhì)類藥物制劑主要考冷凍干燥制備蛋白質(zhì)類藥物制劑主要考慮兩個(gè)問題：慮兩個(gè)問題： 一是選擇適宜的輔料，優(yōu)化蛋白質(zhì)藥物一是選擇適宜的輔料，優(yōu)化蛋白質(zhì)藥物在干燥狀態(tài)下的長期穩(wěn)定性。在干燥狀態(tài)下的長期穩(wěn)定性。 二是考慮輔料對冷凍干燥過程一些參數(shù)二是考慮輔料對冷凍干燥過程一些參數(shù)的影響，如最高與最低干燥溫度，干燥的影響，如最高與最低干燥溫度，干燥時(shí)間，冷凍干燥產(chǎn)品的外觀等。時(shí)間，冷凍干燥產(chǎn)品的外觀等。（二）噴霧干燥蛋白質(zhì)藥物制劑（二）噴霧干燥蛋白質(zhì)藥物制劑噴霧干燥的特點(diǎn)是所得產(chǎn)品可以控制顆粒噴霧干燥的特點(diǎn)是所得產(chǎn)品可以控制顆粒大小與形狀，生產(chǎn)出流動(dòng)性很好的

11、球狀顆大小與形狀，生產(chǎn)出流動(dòng)性很好的球狀顆粒。此項(xiàng)工藝對制備蛋白質(zhì)類藥物的控釋粒。此項(xiàng)工藝對制備蛋白質(zhì)類藥物的控釋制劑特別是發(fā)展新的給藥系統(tǒng)是很有用的。制劑特別是發(fā)展新的給藥系統(tǒng)是很有用的。 在噴霧干燥過程中也可加入穩(wěn)定劑。在噴霧干燥過程中也可加入穩(wěn)定劑。 噴噴霧干燥的缺點(diǎn)是操作過程中損失大，特別霧干燥的缺點(diǎn)是操作過程中損失大，特別是小規(guī)模生產(chǎn)，水分含量高。是小規(guī)模生產(chǎn)，水分含量高。第三節(jié)第三節(jié) 蛋白質(zhì)類藥物新的給藥系統(tǒng)蛋白質(zhì)類藥物新的給藥系統(tǒng)要延長蛋白質(zhì)藥物在體內(nèi)血漿半衰期就需要改變要延長蛋白質(zhì)藥物在體內(nèi)血漿半衰期就需要改變蛋白質(zhì)的體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，可以對蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)的體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)

12、，可以對蛋白質(zhì)的分子進(jìn)行化學(xué)修飾以抑制其藥理清除，或通過控分子進(jìn)行化學(xué)修飾以抑制其藥理清除，或通過控制蛋白質(zhì)進(jìn)入血流的釋放速度，從而達(dá)到延長蛋制蛋白質(zhì)進(jìn)入血流的釋放速度，從而達(dá)到延長蛋白質(zhì)類藥物血漿半衰期的目的。這方面的研究有白質(zhì)類藥物血漿半衰期的目的。這方面的研究有控釋微球制劑與脈沖式給藥系統(tǒng)?？蒯屛⑶蛑苿┡c脈沖式給藥系統(tǒng)。一、新型注射（植入）給藥系統(tǒng)一、新型注射（植入）給藥系統(tǒng)（一）控釋微球制劑（一）控釋微球制劑為了達(dá)到蛋白質(zhì)類藥物控制釋放，可將為了達(dá)到蛋白質(zhì)類藥物控制釋放，可將其制成生物可降解的微球制劑，目前已其制成生物可降解的微球制劑，目前已經(jīng)實(shí)際應(yīng)用的生物可降解材料有聚乳酸經(jīng)實(shí)際應(yīng)用

13、的生物可降解材料有聚乳酸（PLAPLA）或聚丙交酯）或聚丙交酯- -乙交酯（乙交酯（PLGAPLGA，聚，聚乳酸乙醇共聚物），改變丙交酯與乙交乳酸乙醇共聚物），改變丙交酯與乙交酯的比例或分子量，可得到不同時(shí)間生酯的比例或分子量，可得到不同時(shí)間生物降解性質(zhì)的材料。物降解性質(zhì)的材料。常用于制備多肽、蛋白質(zhì)等生物大分子常用于制備多肽、蛋白質(zhì)等生物大分子藥物微球的方法：藥物微球的方法： 1、噴霧干燥法、噴霧干燥法 2、復(fù)乳液干燥法、復(fù)乳液干燥法 3、低溫噴霧干燥法、低溫噴霧干燥法 4、超臨界萃取法、超臨界萃取法肝炎、破傷風(fēng)、白喉等疾病所用預(yù)防藥物即疫苗或肝炎、破傷風(fēng)、白喉等疾病所用預(yù)防藥物即疫苗或類毒

14、素均為抗原蛋白，其中乙肝疫苗已能用生物技類毒素均為抗原蛋白，其中乙肝疫苗已能用生物技術(shù)制造。使用這些疫苗全程免疫至少進(jìn)行三次接種，術(shù)制造。使用這些疫苗全程免疫至少進(jìn)行三次接種，才能確證免疫效果，由于種種原因，全世界不能完才能確證免疫效果，由于種種原因，全世界不能完成全程免疫接種而發(fā)生輟種率達(dá)成全程免疫接種而發(fā)生輟種率達(dá)70%，因此為了提，因此為了提高免疫接種的覆蓋率，減少一些重大疾病的死亡率，高免疫接種的覆蓋率，減少一些重大疾病的死亡率，世界衛(wèi)生組織疫苗發(fā)展規(guī)化主要目標(biāo)之一，就是將世界衛(wèi)生組織疫苗發(fā)展規(guī)化主要目標(biāo)之一，就是將多劑疫苗發(fā)展為單劑疫苗，其中之一就是研制成脈多劑疫苗發(fā)展為單劑疫苗，其

15、中之一就是研制成脈沖式給藥系統(tǒng)。此項(xiàng)研究，目前正在研究中。沖式給藥系統(tǒng)。此項(xiàng)研究，目前正在研究中。(二二)脈沖式給藥系統(tǒng)脈沖式給藥系統(tǒng)二、非注射途徑新的給藥系統(tǒng)二、非注射途徑新的給藥系統(tǒng)蛋白質(zhì)和多肽類藥物非注射途徑包括鼻腔、蛋白質(zhì)和多肽類藥物非注射途徑包括鼻腔、口服、直腸、口腔、透皮、眼內(nèi)和肺部給口服、直腸、口腔、透皮、眼內(nèi)和肺部給藥，其中鼻腔似乎最有前景，然而口服給藥，其中鼻腔似乎最有前景，然而口服給藥是目前最受歡迎的給藥途經(jīng)。藥是目前最受歡迎的給藥途經(jīng)。 蛋白質(zhì)類蛋白質(zhì)類藥物非注射途經(jīng)系統(tǒng)存在的主要問題是藥藥物非注射途經(jīng)系統(tǒng)存在的主要問題是藥物穿透粘膜能力差，易受酶的降解，以至物穿透粘膜能

16、力差，易受酶的降解，以至生物利用度很低。生物利用度很低。為了提高這類藥物制劑的生物利用度，一為了提高這類藥物制劑的生物利用度，一般采用以下方法：般采用以下方法： (1) 對藥物進(jìn)行化學(xué)修飾或制成前體藥物；對藥物進(jìn)行化學(xué)修飾或制成前體藥物； (2) 應(yīng)用吸收促進(jìn)劑；應(yīng)用吸收促進(jìn)劑； (3) 使用酶抑制劑；使用酶抑制劑； (4) 采用離子電滲法皮膚給藥。采用離子電滲法皮膚給藥。 吸收促進(jìn)劑作用機(jī)制：吸收促進(jìn)劑作用機(jī)制：(1)增強(qiáng)藥物的熱力學(xué)運(yùn)動(dòng)，使藥物不易增強(qiáng)藥物的熱力學(xué)運(yùn)動(dòng)，使藥物不易聚集，溶解性增加，易于吸收；聚集，溶解性增加，易于吸收； (2)改變上皮細(xì)胞的體積，使細(xì)胞間轉(zhuǎn)運(yùn)改變上皮細(xì)胞的體

17、積，使細(xì)胞間轉(zhuǎn)運(yùn)更易進(jìn)行；更易進(jìn)行；(3)增加生物膜的流動(dòng)性，使藥物容易穿增加生物膜的流動(dòng)性，使藥物容易穿過，或引起膜磷酯排列的混亂或是促過，或引起膜磷酯排列的混亂或是促進(jìn)膜中蛋白的瀝濾；進(jìn)膜中蛋白的瀝濾； (4)抑制藥物的水解。抑制藥物的水解。(一一)鼻腔給藥系統(tǒng)鼻腔給藥系統(tǒng)鼻腔給藥對多肽蛋白質(zhì)藥物在非注射劑型中是一鼻腔給藥對多肽蛋白質(zhì)藥物在非注射劑型中是一個(gè)較有希望的給藥途經(jīng)。由于鼻腔粘膜中動(dòng)靜脈個(gè)較有希望的給藥途經(jīng)。由于鼻腔粘膜中動(dòng)靜脈和毛細(xì)淋巴管分布十分豐富，鼻腔呼吸區(qū)細(xì)胞表和毛細(xì)淋巴管分布十分豐富，鼻腔呼吸區(qū)細(xì)胞表面具有大量微小絨毛，鼻腔粘膜的穿透性較高而面具有大量微小絨毛，鼻腔粘膜

18、的穿透性較高而酶相對較少，對蛋白質(zhì)類藥物的分解作用比胃腸酶相對較少，對蛋白質(zhì)類藥物的分解作用比胃腸道粘膜為低，因而有利于藥物的吸收并直接進(jìn)入道粘膜為低，因而有利于藥物的吸收并直接進(jìn)入體內(nèi)血液循環(huán)。體內(nèi)血液循環(huán)。 為了提高蛋白質(zhì)類藥物鼻腔給藥為了提高蛋白質(zhì)類藥物鼻腔給藥的生物利用度，可采用吸收促進(jìn)劑。的生物利用度，可采用吸收促進(jìn)劑。鼻腔給藥常用吸收促進(jìn)劑有：鼻腔給藥常用吸收促進(jìn)劑有：(1)膽酸鹽類：甘膽酸鹽、膽酸鹽、去氧膽膽酸鹽類：甘膽酸鹽、膽酸鹽、去氧膽酸鹽、牛磺膽酸鹽、葡萄糖膽酸鹽、鵝去酸鹽、?；悄懰猁}、葡萄糖膽酸鹽、鵝去氧膽酸鹽、烏索去氧膽酸鹽等。氧膽酸鹽、烏索去氧膽酸鹽等。 (2)脂肪酸

19、及其酯類：癸酸酯、辛酸酯、月脂肪酸及其酯類：癸酸酯、辛酸酯、月桂酸酯等。桂酸酯等。 (3)其它：十二烷基硫酸鈉、檸檬烯、?；瞧渌菏榛蛩徕c、檸檬烯、?；请p氫褐霉素鈉、殼聚糖等。雙氫褐霉素鈉、殼聚糖等。(二二)口服給藥系統(tǒng)口服給藥系統(tǒng)蛋白質(zhì)類口服給藥主要存在的問題：蛋白質(zhì)類口服給藥主要存在的問題： (1)在胃內(nèi)酸催化降解；在胃內(nèi)酸催化降解； (2)在胃腸道內(nèi)的酶水解；在胃腸道內(nèi)的酶水解； (3)對胃腸道粘膜的透過性差；對胃腸道粘膜的透過性差； (4)在肝的首過效應(yīng)。在肝的首過效應(yīng)。蛋白質(zhì)類口服給藥主要?jiǎng)┬停旱鞍踪|(zhì)類口服給藥主要?jiǎng)┬停?(1)微乳制劑；微乳制劑； (2)納米囊；納米囊； (3

20、)腸溶軟膠囊；腸溶軟膠囊； (4)微球制劑；微球制劑； (5)脂質(zhì)體等。脂質(zhì)體等。(三三)直腸給藥系統(tǒng)直腸給藥系統(tǒng)直腸內(nèi)水解酶活性比胃腸道低，直腸內(nèi)水解酶活性比胃腸道低，pH接近中性，接近中性，且藥物吸收后可基本上避免肝的首過效應(yīng)。且藥物吸收后可基本上避免肝的首過效應(yīng)。直腸給藥常用吸收促進(jìn)劑有：直腸給藥常用吸收促進(jìn)劑有： 水楊酸、水楊酸、5-甲氧甲氧基水楊酸、去氧膽酸鈉、基水楊酸、去氧膽酸鈉、DL-苯基苯胺乙醚乙酸苯基苯胺乙醚乙酸乙酯乙酯(DL-phenylalanine ethyl acetoacetate)、聚、聚氧乙烯氧乙烯(PEO-9-月桂基醚月桂基醚)、烯胺類、烯胺類(enamine)衍衍生物如生物如D-甘氨酸鈉、甘氨酸鈉、 D-亮氨酸鈉、亮氨酸鈉、 D-苯丙氨酸苯丙氨酸鈉等。鈉等。(四四)口腔粘膜給藥系統(tǒng)口腔粘膜給藥系統(tǒng)口腔粘膜較鼻腔粘膜厚，但無角質(zhì)層，口腔粘膜較鼻腔粘膜厚，但無角質(zhì)層，面頰部血管豐富，藥物吸收后可經(jīng)頸靜面頰部血管豐富，藥物吸收后可經(jīng)頸靜脈、上腔靜脈直接進(jìn)入全身，可胃腸消脈、上腔靜脈直接進(jìn)入全身，可胃腸消化液降解和肝的首過效應(yīng)?；航到夂透蔚?/p>