糖尿病腎病防治專家共識(shí)

1、糖尿病腎病防治專家共識(shí)（糖尿病腎病防治專家共識(shí)（2014版）版）沂水縣人民醫(yī)院腎內(nèi)科 張慶釗 糖尿病腎病是糖尿病最主要的微血管并發(fā)癥之一，是目前引起終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）的首要原因。早期診斷、預(yù)防與延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展對(duì)提高糖尿病患者存活率，改善其生活質(zhì)量具有重要意義。一、糖尿病腎病的定義與診斷一、糖尿病腎病的定義與診斷 糖尿病腎病是由糖尿病引起的腎臟損傷，以往用DN（diabetic nephropathy）表示，2007年美國腎臟病基金會(huì)（NKF）制定了腎臟病生存質(zhì)量指導(dǎo)指南，簡(jiǎn)稱NKF/KDOQI。該指南建議用DKD（diabetic

2、kidney disease）取代DN。 2014年美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）與NKF達(dá)成共識(shí)，認(rèn)為DKD（diabetic kidney disease）是指由糖尿病引起的慢性腎病，主要包括腎小球?yàn)V過率（GFR）低于60 mlmin-11.73 m2或尿白蛋白/肌酐比值（ACR）高于30 mg/g持續(xù)超過3個(gè)月。糖尿病性腎小球腎?。╠iabetic glomerulopathy）專指經(jīng)腎臟活檢證實(shí)的由糖尿病引起的腎小球病變。 糖尿病腎病的診斷分為病理診斷和臨床診斷。腎臟病理被認(rèn)為是診斷金標(biāo)準(zhǔn)。糖尿病主要引起腎小球病變，表現(xiàn)為腎小球系膜增生、基底膜增厚和K-W（Kimmelstiel-Wilso

3、n）結(jié)節(jié)等，是病理診斷的主要依據(jù)。糖尿病還可引起腎小管間質(zhì)、腎微血管病變，如腎間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮、出球動(dòng)脈透明變性或腎微血管硬化等，這些改變亦可由其他病因引起，在診斷時(shí)僅作為輔助指標(biāo)。 目前糖尿病腎病臨床診斷的依據(jù)有尿白蛋白和糖尿病視網(wǎng)膜病變。糖尿病腎病早期可表現(xiàn)為尿白蛋白陰性，癥狀不明顯，易被忽略，但目前仍缺乏比尿微量白蛋白更可靠敏感的糖尿病腎病早期檢測(cè)指標(biāo)。（一）糖尿病腎病臨床診斷依據(jù) 1. 尿白蛋白：微量白蛋白尿是糖尿病腎病早期的臨床表現(xiàn)，也是診斷糖尿病腎病的主要依據(jù)。 其評(píng)價(jià)指標(biāo)為尿白蛋白排泄率（UAE/AER）或ACR。個(gè)體間UAE的差異系數(shù)接近40%，與之相比ACR更加穩(wěn)定且檢

4、測(cè)方法方便，只需要檢測(cè)單次隨機(jī)晨尿即可，故推薦使用ACR。 尿白蛋白排泄異常的定義見表1，因尿白蛋白排泄受影響因素較多，需在3-6個(gè)月內(nèi)復(fù)查，3次結(jié)果中至少2次超過臨界值，并且排除影響因素如24h內(nèi)劇烈運(yùn)動(dòng)、感染、發(fā)熱、充血性心力衰竭、明顯高血糖、懷孕、明顯高血壓、尿路感染，可做出診斷。然而，尿白蛋白對(duì)診斷2型糖尿病腎病的特異性不足，對(duì)預(yù)測(cè)病情的轉(zhuǎn)歸也存在局限性。長期觀察結(jié)果發(fā)現(xiàn)，微量白蛋白尿的患者在 10年中僅有30%-45%轉(zhuǎn)變?yōu)榇罅堪椎鞍啄颍?0%轉(zhuǎn)變?yōu)槟虬椎鞍钻幮?，該現(xiàn)象在2型糖尿病患者中更為顯著。 因此，尿白蛋白作為診斷依據(jù)時(shí)需進(jìn)行長期隨訪、多次檢測(cè)，結(jié)果重復(fù)時(shí)方可做出判定，且需排

5、除其他可引起白蛋白尿的病因。 2. 糖尿病視網(wǎng)膜病變：糖尿病視網(wǎng)膜病變常早于糖尿病腎病發(fā)生，大部分糖尿病腎病患者患有糖尿病視網(wǎng)膜病變，但在透析的糖尿病腎病患者中，糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病率反而減少，糖尿病視網(wǎng)膜病變被NKF/KDOQI指南作為2型糖尿病患者糖尿病腎病的診斷依據(jù)之一。 2007年NKF指南薈萃大量研究后指出，在大量白蛋白尿者中，糖尿病視網(wǎng)膜病變對(duì)糖尿病性腎小球腎病的陽性預(yù)測(cè)值為67%-100%，陰性預(yù)測(cè)值為20%-84%，靈敏度為26%-85%，特異度為13%-100%；在微量白蛋白尿者中，陽性預(yù)測(cè)值為45%左右，但陰性預(yù)測(cè)值接近100%，靈敏度為100%，特異度為46%-62%。

6、Meta分析結(jié)果表明糖尿病視網(wǎng)膜病變預(yù)測(cè)2型糖尿病腎病的靈敏度為0.65（95%CI：0.62-0.68），特異度為0.75（95%CI：0.73-0.78），陽性預(yù)測(cè)值為0.72（95%CI：0.68-0.75），陰性預(yù)測(cè)值為0.69（95%CI：0.67-0.72），提示糖尿病視網(wǎng)膜病變是2型糖尿病腎病診斷和篩查的有用指標(biāo)。 近來，發(fā)現(xiàn)一些因子對(duì)糖尿病腎病的診斷有價(jià)值，如轉(zhuǎn)化生長因子1（TGF-1）、免疫球蛋白G（IgG）、轉(zhuǎn)鐵蛋白（TRF）、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）、腎損傷分子1（Kim-1）及中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）。 利用糖尿病腎病的患者血清蛋白質(zhì)指紋圖譜的比較中篩選

7、到22個(gè)上調(diào)、24個(gè)下調(diào)的蛋白質(zhì)或多肽，并建立診斷決策樹模型，盲法驗(yàn)證模型的敏感性90.9%，特異性89.3%。上述檢測(cè)方法被認(rèn)為比微量白蛋白尿能更早地發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病，可能作為糖尿病腎病早期診斷的工具，但其可靠性、特異性、敏感性仍需更多研究證實(shí)，目前尚未作為診斷依據(jù)。（二）糖尿病腎病的篩查和腎功能評(píng)價(jià) 腎功能改變是糖尿病腎病的重要表現(xiàn)，反映腎功能的主要指標(biāo)是GFR，根據(jù)GFR和其他腎臟損傷證據(jù)可進(jìn)行慢性腎?。–KD）的分期（表2）。橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示，部分糖尿病患者無尿白蛋白排泄異常，但已經(jīng)存在GFR下降，提示尿白蛋白陰性者也可能存在腎病，GFR可作為糖尿病腎病的診斷依據(jù)之一。 GFR的評(píng)估方

8、法分為外源性標(biāo)志物的腎清除率測(cè)定法（如同位素稀釋質(zhì)譜法）和內(nèi)源性標(biāo)志物估算法。后者更經(jīng)濟(jì)實(shí)用，更適合于臨床應(yīng)用。估算GFR最常用的指標(biāo)是血清肌酐，基于血清肌酐的腎小球?yàn)V過率的常用計(jì)算公式有CG（Cockcroft-Gault）公式和腎臟飲食修正公式（MDRD），2009年又提出了CKD-EPI公式，被認(rèn)為比CG公式和MDRD公式能更準(zhǔn)確地估算2型糖尿病患者的GFR，但存在爭(zhēng)議。本共識(shí)推薦使用2006年我國預(yù)估腎小球?yàn)V過率（eGFR）協(xié)作組制定的適用于中國人的改良MDRD公式：eGFR（mlmin-11.73 m-2）=175血清肌酐（SCr）-1.234 年齡-0.179（如果是女性0.79）

9、。 血清肌本酐在估算GFR中存在靈敏度不足，受個(gè)體肌肉量、蛋白質(zhì)攝入、體內(nèi)代謝水平、溶血、脂血等因素干擾等局限性。近年來，胱抑素C（Cys C）被認(rèn)為在預(yù)測(cè)2型糖尿病腎病進(jìn)展為ESRD的作用上比血清肌酐更好，CysC是由有核細(xì)胞以恒速產(chǎn)生的，可自由濾過，被腎小管上皮細(xì)胞重吸收和細(xì)胞內(nèi)降解，但不會(huì)被腎小管上皮細(xì)胞分泌，可更準(zhǔn)確地反映腎功能，但其檢測(cè)的準(zhǔn)確性尚未得到保障。一些學(xué)者提出了基于Cys C的eGFR計(jì)算公式和CKD分期。目前有研究提出，聯(lián)合使用血清肌酐與CysC公式比單獨(dú)使用基于其中一項(xiàng)指標(biāo)的公式更好。 由于尿白蛋白和GFR對(duì)糖尿病腎病的重要性，對(duì)這兩項(xiàng)的檢測(cè)是目前糖尿病腎病的篩檢項(xiàng)目，

10、一旦確診糖尿病，應(yīng)每年都進(jìn)行篩檢：（1）所有2型糖尿病患者應(yīng)從確診時(shí)和1型糖尿病患者病程超過5年時(shí)每年檢查1次以評(píng)估UAE/AER。（2）所有成人糖尿病患者，不管UAE/AER如何，每年應(yīng)至少檢查1次血清肌酐，并用血清肌酐估計(jì)GFR。如果有CKD，需進(jìn)行分期。（三）糖尿病腎病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病腎病的國外診斷標(biāo)準(zhǔn)有美國腎臟基金會(huì)（NKF）腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議（K/DOQI）指南標(biāo)準(zhǔn)（2007年）和英國國民醫(yī)療服務(wù)（NHS）標(biāo)準(zhǔn)（2010年）。我國目前仍無統(tǒng)一的糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)，本共識(shí)推薦采用表3診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合任何一項(xiàng)者可考慮為糖尿病腎臟病變（適用于1型及2型糖尿?。?診斷時(shí)，出現(xiàn)以下情況之一

11、的應(yīng)考慮其CKD是由其他原因引起的： （1）無糖尿病視網(wǎng)膜病變；（2）GFR較低或迅速下降；（3）蛋白尿急劇增多或有腎病綜合征；（4）頑固性高血壓；（5）尿沉渣活動(dòng)表現(xiàn)；（6）其他系統(tǒng)性疾病的癥狀或體征；（7）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類藥物開始治療后2-3個(gè)月內(nèi)腎小球?yàn)V過率下降超過30%。 根據(jù)NKF-K/DOQI指南、NHS等標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)白蛋白尿是2型糖尿病腎臟病變?cè)\斷的必要依據(jù)，但不能涵蓋正常白蛋白尿的糖尿病腎病，忽略了GFR的診斷價(jià)值。考慮到ADA指南建議每年檢測(cè)CKD，本共識(shí)提出糖尿病視網(wǎng)膜病變并CKD任何一期的診斷標(biāo)準(zhǔn)，避免遺漏那些白蛋白尿正常

12、但eGFR下降的糖尿病腎病。（四）糖尿病腎病的臨床分期和病理分級(jí) 1987年Mogensen建議，根據(jù)糖尿病腎病的病理生理特點(diǎn)和演變過程，將1型糖尿病患者的糖尿病腎病分為5期。 期：急性腎小球高濾過期，腎小球入球小動(dòng)脈擴(kuò)張，腎小球內(nèi)壓增加，GFR升高，伴或不伴腎體積增大； 期：正常白蛋白尿期，UAE正常（20g/min或30mg/24h）（如休息時(shí)），或呈間歇性微量白蛋白尿（如運(yùn)動(dòng)后、應(yīng)激狀態(tài)），病理檢查可發(fā)現(xiàn)腎小球基底膜輕度增厚； 期：早期糖尿病腎病期（UAE 20-200g/min或30-300 mg/24h），以持續(xù)性微量白蛋白尿?yàn)闃?biāo)志，病理檢查腎小球基底膜（GBM）增厚及系膜進(jìn)一步增寬

13、；期：臨床（顯性）糖尿病腎病期，進(jìn)展性顯性白蛋白尿，部分可進(jìn)展為腎病綜合征，病理檢查腎小球病變更重，如腎小球硬化，灶性腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化； 期：腎衰竭期。2型糖尿病患者的糖尿病腎病可參考以上標(biāo)準(zhǔn)分期。 病理活檢被認(rèn)為是糖尿病腎病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，不能依據(jù)臨床病史排除其他腎臟疾病時(shí)，需考慮進(jìn)行腎穿刺以確診。 2010年，腎臟病理學(xué)會(huì)研究委員會(huì)首次提出了糖尿病腎病病理分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，在1型和2型糖尿病患者中均適用。根據(jù)腎臟組織光鏡、電鏡及免疫熒光染色的改變對(duì)腎小球損害和腎小管/腎血管損傷分別進(jìn)行分級(jí)、分度。腎小球損傷分為4級(jí)：級(jí)：GBM增厚；a 級(jí)：輕度系膜增生；b級(jí)：重度系膜增生；級(jí)：一個(gè)以上結(jié)節(jié)性硬

14、化（K-W結(jié)節(jié)）；級(jí)：晚期糖尿病腎小球硬化。腎小管間質(zhì)用間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮、間質(zhì)炎癥的程度評(píng)分，腎血管損傷按血管透明變性和大血管硬化的程度評(píng)分。二、糖尿病腎病的防治二、糖尿病腎病的防治 糖尿病腎病的防治分為三個(gè)階段。第一階段為糖尿病腎病的預(yù)防，對(duì)重點(diǎn)人群進(jìn)行糖尿病篩查，發(fā)現(xiàn)糖耐量受損或空腹血糖受損的患者，采取改變生活方式、控制血糖等措施，預(yù)防糖尿病及糖尿病腎病的發(fā)生。第二階段為糖尿病腎病早期治療，出現(xiàn)微量白蛋白尿的糖尿病患者，予以糖尿病腎病治療，減少或延緩大量蛋白尿的發(fā)生。 第三階段為預(yù)防或延緩腎功能不全的發(fā)生或進(jìn)展，治療并發(fā)癥，出現(xiàn)腎功能不全者考慮腎臟替代治療。糖尿病腎病的治療以控制血糖

15、、控制血壓、減少尿蛋白為主，還包括生活方式干預(yù)、糾正脂質(zhì)代謝紊亂、治療腎功能不全的并發(fā)癥、透析治療等。（一）生活方式指導(dǎo) 改變生活方式包括飲食治療、運(yùn)動(dòng)、戒酒、戒煙、控制體重，有利于減緩糖尿病腎病進(jìn)展，保護(hù)腎功能。近期研究證明控制多種危險(xiǎn)因素（降糖、降脂、降壓并注意生活干預(yù)后）糖尿病腎病發(fā)展至腎功能衰竭的比例明顯下降，生存率明顯增加。 1.醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療：醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療應(yīng)強(qiáng)調(diào)飲食結(jié)構(gòu)合理，包括對(duì)碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪、鈉、鉀、磷等營養(yǎng)素的管理。 每日攝入的總熱量應(yīng)使患者維持接近理想體重，肥胖者可適當(dāng)減少熱量，消瘦者可適當(dāng)增加熱量。高蛋白攝入（超過總熱量20%）與輕度腎損傷糖尿病患者中腎功能的下降

16、、糖尿病合并高血壓患者中微量白蛋白尿的發(fā)展相關(guān)聯(lián)。因此糖尿病腎病患者應(yīng)避免高蛋白飲食，嚴(yán)格控制蛋白質(zhì)每日攝入量，不超過總熱量的15%，微量白蛋白尿者每千克體重應(yīng)控制在0.8-1.0g，顯性蛋白尿者及腎功能損害者應(yīng)控制在0.6-0.8 g。 有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的meta分析表明，低蛋白飲食治療對(duì)蛋白尿的控制有益，但對(duì)GFR或內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）的改善無顯著作用。由于蛋白質(zhì)的攝入減少，攝入的蛋白質(zhì)應(yīng)以生物學(xué)效價(jià)高的優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)為主，可從家禽、魚、大豆及植物蛋白等中獲得。有研究表明，ARB/ACEI類藥物在低鈉飲食下對(duì)糖尿病腎病及心血管疾病的改善作用更明顯，但在高鈉飲食下則可能存在危害，因此應(yīng)限制鈉鹽

17、攝入，每日攝入量控制在2000-2400mg，高血壓者可配合降壓藥物治療。尚無明確證據(jù)表明富含纖維的蔬菜的攝入對(duì)糖尿病腎病有益。與執(zhí)業(yè)營養(yǎng)師一起完成營養(yǎng)控制目標(biāo)，可改善糖尿病腎病患者的預(yù)后。 2.運(yùn)動(dòng)：體力活動(dòng)可誘導(dǎo)糖尿病腎病早期的尿蛋白暫時(shí)升高，長期規(guī)律的運(yùn)動(dòng)可通過提高胰島素敏感性、改善糖耐量，減輕體重，改善脂質(zhì)代謝，改善內(nèi)皮功能，控制血糖、血壓，減緩糖尿病及糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。 糖尿病控制和并發(fā)癥防治試驗(yàn)（DCCT）的回顧分析卻表明運(yùn)動(dòng)對(duì)1型糖尿病微血管病變的預(yù)后無改善作用，但無證據(jù)表明運(yùn)動(dòng)帶來危害，故仍建議1型糖尿病患者運(yùn)動(dòng)。FinnDiane研究結(jié)果顯示，低頻率低強(qiáng)度體育鍛煉的1型糖

18、尿病患者發(fā)生糖尿病腎病的比例更高。因此糖尿病腎病患者運(yùn)動(dòng)的頻率和強(qiáng)度應(yīng)達(dá)到一定的要求?；颊呙恐軕?yīng)至少進(jìn)行150 min以上中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)（運(yùn)動(dòng)時(shí)心率達(dá)到最高值的50%-70%），每周至少運(yùn)動(dòng)3 d，每周至少安排2次對(duì)抗性訓(xùn)練。 不適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)可因胰島素水平不足誘發(fā)酮癥，也可因過度耗能誘發(fā)低血糖，因而運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間、頻率、項(xiàng)目的選擇都要個(gè)體化，建議糖尿病腎病患者在專業(yè)人士的指導(dǎo)下制定合理的運(yùn)動(dòng)方案，或參加運(yùn)動(dòng)計(jì)劃，提高依從性，減少運(yùn)動(dòng)不良后果的發(fā)生。對(duì)于進(jìn)展至ESRD的糖尿病腎病患者，每周2-3次以上的有氧運(yùn)動(dòng)、對(duì)抗性運(yùn)動(dòng)有利于控制血壓、減輕炎癥、改善生活質(zhì)量，但證據(jù)大多來自小樣本試驗(yàn)。

19、3.戒煙：吸煙是糖尿病腎病患者蛋白尿及腎功能進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，戒煙或減少吸煙是糖尿病患者預(yù)防或控制糖尿病腎病進(jìn)展的重要措施。（二）控制血糖 DCCT及其后續(xù)的糖尿病干預(yù)和并發(fā)癥流行病學(xué)研究（EDIC）、英國2型糖尿病前瞻性研究（UKPDS）及美國退伍軍人合作研究（VAC）分別驗(yàn)證了在1型糖尿病和2型糖尿病患者中，嚴(yán)格控制血糖可減少糖尿病腎病的發(fā)生或延緩其病程進(jìn)展。 1.血糖控制目標(biāo)：糖尿病腎病患者的血糖控制應(yīng)遵循個(gè)體化原則。血糖控制目標(biāo)：糖化血紅蛋白（HbA1c）不超過7%。對(duì)中老年患者，HbA1c控制目標(biāo)適當(dāng)放寬至不超過7%-9%。由于CKD患者的紅細(xì)胞壽命縮短，HbA1c可能被低估。在CKD

20、 4-5期的患者中，用果糖胺或糖化血清白蛋白反映血糖控制水平更可靠。 2.抗高血糖藥物的選擇：包括雙胍類、磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類、-糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶（DPP-4）抑制劑、胰高血糖素樣肽1（GLP-1）類似物及胰島素。某些在腎臟代謝或排泄的藥物，在糖尿病腎病尤其是腎功能不全的患者中，經(jīng)腎排泄減少或其活性代謝產(chǎn)物的清除減少，可引起低血糖等不良反應(yīng)，這些藥物在GFR低于60 mlmin-11.73 m-2時(shí)需酌情減量或停藥（圖1）。 （1）雙胍類：目前，二甲雙胍被推薦作為2型糖尿病控制血糖的一線用藥，首選用于單純飲食控制或體育鍛煉無效的2型糖尿病，尤其適用于肥胖患者，也與胰島素聯(lián)合用

21、于1型和2型糖尿病。 其主要藥理作用是通過減少肝糖輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖，二甲雙胍可以使HbA1c降低1%-2%，并可減輕體重且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。UKPDS研究顯示，二甲雙胍可降低伴有肥胖的2型糖尿病患者的心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病結(jié)果預(yù)防試驗(yàn)（ADOPT）研究顯示，二甲雙胍可延緩糖尿病患者微量白蛋白尿的進(jìn)展。二甲雙胍不經(jīng)肝臟代謝，直接以原形經(jīng)腎臟排泄，當(dāng)腎功能受損時(shí)，易發(fā)生二甲雙胍和乳酸在體內(nèi)堆積，增加乳酸性酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。 因此二甲雙胍用于CKD 3a期以上的患者時(shí)應(yīng)減少劑量，eGFR45 mlmin-11.73 m-2時(shí)停用。腎功能受損的患者應(yīng)用二甲雙胍時(shí)應(yīng)注意腎功能變化，每年

22、至少檢查一次腎功能。 （2）磺脲類：第一代磺脲類藥物（如氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲）的藥物原型及其活性代謝產(chǎn)物主要依賴腎臟排泄，應(yīng)用于CKD患者時(shí)半衰期延長，低血糖風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，因此禁用于該類患者，目前此類藥物在臨床上已基本被淘汰。 第二代磺脲類藥物包括格列本脲、格列吡嗪、格列奇特、格列喹酮和格列美脲等。格列本脲和格列美脲的代謝產(chǎn)物仍有降糖活性，尤其是格列本脲的半衰期較長，其活性代謝產(chǎn)物可在CKD患者體內(nèi)積聚，可能引起嚴(yán)重的低血糖反應(yīng)，且持續(xù)時(shí)間可超過24 h。 因而格列本脲僅可用于CKD 1-2期的患者；格列美脲用于CKD 3-4期的患者時(shí)，應(yīng)從小劑量開始用藥，即起始劑量為每日1mg；由

23、于還未積累關(guān)于透析患者的用藥經(jīng)驗(yàn)，在透析患者禁用。格列吡嗪和格列齊特的代謝產(chǎn)物均無降糖活性，雖然主要經(jīng)腎臟排泄，但低血糖風(fēng)險(xiǎn)小于前兩者。格列喹酮的代謝產(chǎn)物無降糖作用且大部分從糞便排泄，僅5%由腎臟排泄，受腎功能影響較小。因而格列吡嗪、格列齊特和格列喹酮于CKD 1-3期患者無需調(diào)整劑量。 （3）格列奈類：格列奈類藥物是非磺脲類胰島素促泌劑，其具有葡萄糖依賴性，需餐前服用。由于其對(duì)基礎(chǔ)胰島素分泌物無明顯刺激作用，其引起低血糖的風(fēng)險(xiǎn)和程度較磺脲類藥物輕。其他不良反應(yīng)有過敏反應(yīng)、胃腸道不適、眼睛異常、肝功能損害等，均較罕見。 格列奈類的主要代表藥物有那格列奈和瑞格列奈。瑞格列奈及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)肝臟

24、代謝，僅50 mlmin-11.73 m-2的CKD患者時(shí)無需調(diào)整劑量，當(dāng)GFR在30-50 mlmin-11.73 m-2時(shí)減量至50 mg 每日1次，GFR 30 mlmin-11.73 m-2或透析的患者可減量至每日25mg，但相關(guān)的臨床經(jīng)驗(yàn)尚不豐富。沙格列汀和維格列汀可用于CKD 1-2期患者，用于中重度腎功能不全患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)有限，不推薦用于3-5期患者，僅有利格列汀在CKD 4-5期時(shí)無需減量。 （8）胰島素：胰島素是糖尿病的基礎(chǔ)用藥，適用于1型糖尿病、有急性并發(fā)癥或嚴(yán)重合并癥或處于應(yīng)激狀態(tài)或口服降糖藥物療效不佳或有口服降糖藥禁忌的2型糖尿病、妊娠糖尿病、繼發(fā)于嚴(yán)重胰腺疾病的糖

25、尿病、嚴(yán)重營養(yǎng)不良等。不良反應(yīng)主要有低血糖發(fā)作、體重增加、治療初期的外周組織水腫、過敏反應(yīng)等。腎功能受損者胰島素的排泄減少，故CKD 3期以上的患者胰島素用量需減少。（三）控制血壓 血壓升高不僅是加速糖尿病腎病進(jìn)展的重要因素，也是決定患者心血管病預(yù)后的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。在2型糖尿病腎病患者中，血壓對(duì)腎功能的影響更加突出，收縮壓超過140 mmHg（1mmHg=0.133 kPa）的患者，其腎功能下降速度為每年13.5%，而收縮壓140 mmHg者每年腎功能下降的速度是1%。 UKPDS研究顯示，在處于糖尿病早期的糖尿病患者中采用強(qiáng)化的血壓控制，不但可以顯著減少糖尿病大血管病變發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，還顯著減少

26、了微血管病變發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。大量臨床觀察也證實(shí)，嚴(yán)格控制高血壓能明顯減少糖尿病腎病患者尿蛋白水平，延緩腎功能損害的進(jìn)展。強(qiáng)化血壓控制還可使心血管病終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)下降20%-30%。 1. 血壓控制目標(biāo)：糖尿病患者的血壓控制目標(biāo)為140/90 mmHg，對(duì)年輕患者或合并腎病者的血壓控制目標(biāo)為130/80 mmHg。 2. 降壓藥物的選擇：ACEI或ARB在糖尿病腎病中有控制血壓、減少蛋白尿、延緩腎功能進(jìn)展的作用，是目前治療糖尿病腎病的藥物中臨床證據(jù)最多的，被推薦作為治療糖尿病腎病的一線藥物。 糖尿病腎病或糖尿病合并高血壓的患者首選使用其中一種，不能耐受時(shí)以另一種替代，使用期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血清肌酐及血鉀水平

27、。ACEI或ARB降壓效果不理想時(shí)，可聯(lián)合使用鈣通道阻滯劑（CCB）、噻嗪類或袢利尿劑、受體阻滯劑等降壓藥物。 ACEI及ARB應(yīng)用于糖尿病腎病的一級(jí)預(yù)防治療存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究將伴有高血壓的2型DM患者分為群多普利組、維拉帕米組、群多普利聯(lián)合維拉帕米組及安慰劑組，發(fā)現(xiàn)群多普利組及群多普利+維拉帕米組兩組患者微量白蛋白尿的出現(xiàn)明顯延遲，提示ARB對(duì)2型糖尿病患者微量白蛋白尿的發(fā)生可能具有一級(jí)預(yù)防作用。糖尿病視網(wǎng)膜坎地沙坦臨床試驗(yàn)-腎臟研究（DIRECT-Renal）和腎素-血管緊張素系統(tǒng)研究（RASS）的結(jié)果卻表明ACEI或ARB改善微量白蛋白尿、保護(hù)腎臟的作用并不明顯。 因此，本共識(shí)暫

28、不推薦應(yīng)用該類藥物作為糖尿病腎病的一級(jí)預(yù)防。 （1）ACEI：ACEI主要藥理作用是抑制血漿及組織中的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，減少血管緊張素的生成，減少血管收縮和醛固酮的分泌。 在用藥過程中需要注意觀察患者腎功能及血鉀的變化，對(duì)伴有腎動(dòng)脈狹窄的患者要慎用或禁用。有報(bào)道顯示該藥物在妊娠早期可能對(duì)胎兒有害（新生兒急性腎損傷、肺毒性作用、先天心血管系統(tǒng)畸形、中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形、腎臟畸形、頭顱發(fā)育不全等）。 培哚普利在糖尿病及腎功能減退患者中無不良代謝作用，但在透析中可被清除，中重度腎功能損害患者應(yīng)根據(jù)腎小球?yàn)V過率變化調(diào)整劑量，起始劑量2mg/d，最大劑量不超過8mg/d，在透析患者中培哚普利清除率同腎功能正

29、常患者?？ㄍ衅绽谀I功能嚴(yán)重減退患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。 貝那普利的藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度在輕中度腎功能不全中不受影響，重度腎功能不全患者需減量，透析對(duì)貝那普利的濃度無影響，透析后無需補(bǔ)充藥物。 雷米普利在中度腎功能不全患者中需減量，且不能應(yīng)用于聚丙烯腈或甲基烯丙基硫化鈉高通量濾膜或血液透析。 福辛普利在腎功能不全患者中應(yīng)減量或停藥，它在透析中不可清除，但在高流量透析膜進(jìn)行血液透析時(shí)較易引起類過敏反應(yīng)。 賴諾普利在嚴(yán)重的腎功能不全患者中半衰期可達(dá)40 h以上，可在體內(nèi)發(fā)生蓄積，蓄積的原藥可在透析中去除。 （2）ARB：ARB通過雙重方式降低血壓：其一是阻斷血管緊張素（Ang）與血管緊張素1型受體（A

30、T1R）結(jié)合，從而直接或間接抑制血管收縮，減少血管加壓素和醛固酮釋放，減少腎臟水鈉重吸收；其二是促使Ang與AT2R結(jié)合，使血管舒張，抑制細(xì)胞分化生長，抑制鈉水重吸收和交感神經(jīng)活性。 氯沙坦在腎功能不全患者中無需調(diào)整劑量，纈沙坦在腎功能減退的大部分患者中都無需調(diào)整用藥，但在嚴(yán)重腎功能不全患者中用藥經(jīng)驗(yàn)不足，應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。替米沙坦及坎地沙坦在輕中度腎功能不全患者中無需調(diào)整用量，重度腎功能不全患者禁用。厄貝沙坦在腎功能不全及血液透析的患者中可能需要調(diào)整劑量。 （3）CCB：非二氫吡啶類鈣拮抗劑地爾硫?和維拉帕米能夠減少蛋白尿；二氫吡啶類鈣拮抗劑能維持和增加腎血流量，改善Ccr和GFR；可以抑制內(nèi)皮素

31、對(duì)腎臟的影響以及預(yù)防腎臟肥大。 國際拜新同抗高血壓干預(yù)研究（INSIGHT）證明，與利尿劑相比，硝苯地平胃腸控釋系統(tǒng)能顯著提高腎小球?yàn)V過率，保護(hù)腎功能。一般認(rèn)為，CCB延緩高血壓患者的腎功能進(jìn)展的機(jī)制，主要是通過降低血壓減輕了體循環(huán)對(duì)腎小球內(nèi)壓力的傳導(dǎo)，從而改善腎小球內(nèi)高濾過、高灌注狀態(tài)。 在腎功能受損時(shí)，長效鈣通道阻滯劑無需減低劑量，尤其適用于合并冠心病、腎動(dòng)脈狹窄、重度腎功能不全、存在ACEI或ARB使用禁忌的患者。CCB是治療CKD合并高血壓最常用的選擇之一，但若尿蛋白持續(xù)增多，需加用ACEI或ARB藥物才能達(dá)到保護(hù)腎功能的作用。 有臨床研究表明，二氫吡啶類CCB氨氯地平聯(lián)合貝那普利在降

32、低糖尿病患者心血管事件及延緩腎病進(jìn)展方面優(yōu)于貝那普利與噻嗪類利尿劑組合，非二氫吡啶CCB類藥物在降低糖尿病腎病患者尿蛋白水平，延緩腎病進(jìn)程方面明顯優(yōu)于ACEI及受體阻滯劑，且不受血壓控制的影響。 （4）利尿劑：60%-90%糖尿病腎病合并高血壓的患者使用噻嗪類或袢利尿劑。 GUARD臨床研究表明ACEI與氫氯噻嗪聯(lián)合用藥在降低患者尿蛋白水平方面優(yōu)于ACEI與CCB組合。對(duì)收縮期高血壓患者應(yīng)用聯(lián)合治療以預(yù)防心血管事件（ACCOMPLISH）臨床研究的結(jié)果卻表明，在糖尿病高血壓高?；颊咧?，ACEI與氫氯噻嗪聯(lián)合用藥對(duì)減緩患者腎小球?yàn)V過率下降的作用不及 ACEI與CCB組合。 雖然噻嗪類或袢利尿劑作

33、為聯(lián)合用藥是否強(qiáng)于CCB存在爭(zhēng)議，多數(shù)糖尿病腎病合并高血壓的患者，尤其血壓高于130/80mmHg者需要一種以上藥物控制血壓，故推薦噻嗪類或袢利尿劑作為聯(lián)合用藥。氫氯噻嗪促進(jìn)鉀鈉排泄，造成低鈉血癥時(shí)可引起反射性腎素和醛固酮分泌，在無尿或腎功能損害患者的效果差，大劑量使用易導(dǎo)致藥物蓄積，增加毒性，故其慎用于該類患者，應(yīng)從小劑量每日25 mg開始。 （5）受體阻滯劑：盡管ACEI在降低糖尿病患者蛋白尿方面較受體阻滯劑更有優(yōu)勢(shì)，但兩種藥物均可延緩患者腎功能的衰退。UKPDS研究亦認(rèn)為ACEI與受體阻滯劑在降低2型糖尿病患者微血管和大血管并發(fā)癥方面臨床價(jià)值相當(dāng)。受體阻滯劑可作為降壓治療的聯(lián)合用藥。 第

34、一類為非選擇性受體阻滯劑，主要代表藥物是普萘洛爾，目前已較少使用。第二類主要作用于1受體，代表藥物有美托洛爾、比索洛爾。美托洛爾主要經(jīng)肝臟代謝，5%以原型經(jīng)腎排泄，用于腎功能損害者劑量無需調(diào)整。 比索洛爾50%通過肝臟代謝為無活性的代謝產(chǎn)物然后從腎臟排出，剩余50%以原形藥的形式從腎臟排出，輕中度腎功能不全患者劑量不需調(diào)整，當(dāng)GFR3.38 mmol/L（130 mg/dl），甘油三酯（TG）2.26 mmol/L（200mg/dl）。治療目標(biāo)：LDL-C水平降至2.6 mmol/L以下（并發(fā)冠心病將至1.86 mmol/L以下），TG降至1.5 mmol/L以下。 2. 降脂藥物的選擇：研究

35、表明他汀類藥物可減少糖尿病血管疾病的發(fā)生率和腎功能減退，建議所有糖尿病患者均應(yīng)首選口服他汀類藥物，以TG升高為主時(shí)可首選貝特類降脂藥。 2型糖尿病患者常見混合性高脂血癥。單一降脂藥大劑量時(shí)不良反應(yīng)增加，為了提高調(diào)脂治療的達(dá)標(biāo)率，往往需不同類別調(diào)脂藥聯(lián)合應(yīng)用。他汀類和貝特類聯(lián)用：混合性高脂血癥經(jīng)單用他汀類或貝特類未達(dá)標(biāo)者，可考慮兩藥聯(lián)合治療。盡管目前有證據(jù)表明兩藥合理聯(lián)用是安全的（ACCORD已經(jīng)證明是安全的），但除非特別嚴(yán)重的混合性血脂異常，一般應(yīng)單藥治療；必要時(shí)謹(jǐn)慎聯(lián)合，但劑量應(yīng)?。粌伤幏珠_時(shí)間服用；他汀類和貝特類聯(lián)用時(shí)，首選非諾貝特。 有以下特殊情況者慎用，包括老年、嚴(yán)重肝腎疾病、甲狀腺功

36、能減退等，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)和隨訪，一旦發(fā)現(xiàn)異常，及時(shí)停藥。他汀類和依折麥布聯(lián)用：?jiǎn)斡盟☆愓{(diào)脂藥治療后LDL-C仍未達(dá)標(biāo)者，可考慮他汀類和依折麥布聯(lián)用?，F(xiàn)有證據(jù)表明依折麥布和小劑量他汀類聯(lián)合應(yīng)用比單獨(dú)增加他汀類劑量能更好地改善血脂紊亂，且安全性好。 （1）三羥基三甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑（他汀類）：抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成早期階段的限速酶即HMG-CoA還原酶，造成細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇減少，并通過反饋性上調(diào)細(xì)胞表面LDL受體的表達(dá)，因而使細(xì)胞LDL-C受體數(shù)目增多及活性增強(qiáng)，加速了循環(huán)極低密度脂蛋白（VLDL）殘?；蛑虚g密度脂蛋白（IDL）和LDL-C的清除。 輕至中度腎功能患者無需調(diào)整辛伐他汀、氟伐他汀等他汀類的藥物用量，但在重度腎功能不全（如Ccr30 ml/min）時(shí)需減量或禁用。腎臟疾病不影響阿托伐他汀的血漿濃度和其降低LDL-C的效果，故腎功能不全患者均無需調(diào)整其用藥劑量，同時(shí)，由于阿托伐他汀與血漿蛋白的廣泛結(jié)合，血液透析并不能顯著提高其清除率，但目前由于缺乏其在透析患者中的用