糖尿病的藥物治療

1、啟東市人民醫(yī)院急診科蔡衛(wèi)兵l降低血糖，糾正體內(nèi)代謝紊亂。l保持正常體力、保證兒童正常發(fā)育。l控制癥狀，預(yù)防及減少并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展，降低死亡率。 l降血糖藥 胰島素 胰島素促泌劑:（SU,格列奈） l抗高血糖藥 改善胰島素敏感性藥物:（雙胍類,噻唑烷二酮類） 一糖苷酶抑制劑 治療原則治療原則 治療前須強(qiáng)調(diào)如下基礎(chǔ)治療。病人教育 飲食調(diào)整 適當(dāng)體力活動(dòng)血糖和尿糖監(jiān)測(cè) 經(jīng)上述基礎(chǔ)治療，2周后仍未達(dá)標(biāo)者，可予以藥物治療。 腸道對(duì)葡萄糖的吸收增加肝糖產(chǎn)生增加外周組織對(duì)葡萄糖的利用下降胰島素分泌減少胰島素抵抗 種類l 第一代： 始于50年代，主要有甲磺丁脲（常用量0.5 3.0gd）和氯磺丙脲，后者現(xiàn)已

2、不用。l第二代： 始于60年代末，主要有格列苯脲（優(yōu)降糖2.515mgd），格列齊特或達(dá)美康 80160mgd，格列吡嗪（美吡噠2.530mgd）、瑞怡寧（510mgd），格列喹酮（糖適平）30180mgd，格列波脲（克糖利）2550mgd。l第三代:格列美脲（亞莫利） 半衰期(h) 強(qiáng)度 規(guī)格 (mg) 每日劑量(mg)甲磺丁脲 48 + 500 500-3000格列本脲 1016 + 2.5 2.5-15格列齊特 12 + 80 80-240格列吡嗪 36 + 5 2.5-30格列喹酮 13 + 30 30-180格列美脲 9 1 1-6 磺酰脲類藥物與細(xì)胞上的磺酰脲類受體（140kDa，

3、65kDa亞單位）蛋白結(jié)合，關(guān)閉細(xì)胞上ATP依賴的K離子通道（該通道也存在于心肌細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞上），使細(xì)胞膜去極化，Ca離子通道開放，Ca離子內(nèi)流，胞內(nèi)Ca離子濃度升高，觸發(fā)胰島素分泌。 有格列美脲（亞莫利），作用于胰腺，促進(jìn)胰島素分泌（為早時(shí)相促胰島素分泌劑），但對(duì)B細(xì)胞上ATP依賴的K離子通道的選擇性較強(qiáng)，對(duì)心肌細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞上的該類通道結(jié)合較弱，對(duì)心血管副作用較少。此外，有更強(qiáng)的胰外作用（刺激GLUT4胞漿內(nèi)向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)移，增加GLUT4的數(shù)量及在骨骼肌的表達(dá)）。l服藥后23小時(shí)血藥濃度達(dá)高峰，T1/2約9小時(shí)，24小時(shí)后，其血藥濃度仍然能夠維持在最小有效血藥濃度之上，故一天只

4、需給藥一次，且不受餐時(shí)影響。l有較強(qiáng)的胰外增加胰島素作用，而胰島素分泌相對(duì)較少，故不增加體重。l與B細(xì)胞上的磺酰脲類受體65kDa亞單位蛋白結(jié)合，能夠快速結(jié)合與減離，低血糖發(fā)生較少。自小劑量開始，16mgd。l低血糖：大多見于劑量過大、不定時(shí)進(jìn)飲食、大量飲酒、年老體弱或消瘦者及肝腎功能損害者。l高胰島素血癥和體重增加。l消化道反應(yīng)：藥物性肝損害較少見。l過敏反應(yīng)：以皮膚為主。l可能有潛在的心血管副作用。 經(jīng)飲食和運(yùn)動(dòng)治療24周以上，血糖尚未控制的2型病人，可單獨(dú)或與其他口服抗糖尿病藥(OAD)或與胰島素聯(lián)合使用。 l1型糖尿病。l糖尿病并發(fā)酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸性酸中毒。l已有明顯心、腦

5、、肝、腎、眼部并發(fā)癥者。l2型糖尿病病人伴應(yīng)激狀態(tài)者（如感染、手術(shù)、創(chuàng)傷、妊娠、分娩等）。 綜合考慮藥物的作用強(qiáng)度、作用時(shí)間長(zhǎng)短、代謝與排泄途徑、不良反應(yīng)、病人年齡、活動(dòng)強(qiáng)度等。l長(zhǎng)效：優(yōu)降糖（作用最強(qiáng)）、氯磺丙脲（已不用）、瑞怡寧、格列美脲。l中效：達(dá)美康、克糖利。l短效：美吡達(dá)、 D860、糖適平（對(duì)腎臟影響較輕）。l原發(fā)失效：當(dāng)接受足量藥物治療4-6周，空腹血糖14mmolL。l繼發(fā)失效：治療達(dá)年，開始有明顯降糖， 最近月內(nèi)，口服藥使用量已達(dá)日最大劑量，服用足量藥物，在合理的飲食和運(yùn)動(dòng)下，空腹血糖mmolL。作用機(jī)理：l抗高血糖作用：增加外周組織胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用，促進(jìn)肌肉的無(wú)氧酵解

6、，抑制肝糖異生，降低腸道葡萄糖吸收。降低高血糖，但不引起低血糖。l改善胰島素敏感性和控制體重。l調(diào)脂作用：MF可抑制小腸的HMG-CoA還原酶，抑制膽固醇合成，也可減少VLDL合成。 l胃腸道不良反應(yīng)：胃液分泌增加與腸動(dòng)力增強(qiáng)，惡心，嘔吐。l乳酸性酸中毒：每年10萬(wàn)人中約有3人發(fā)病。 l以2型糖尿病病人為主，也可配合胰島素用于1型患者。l可單獨(dú)用于肥胖的糖尿病病人，可使血糖和體重下降，降低VLDL、TG與膽固醇。l可與SU或以-糖苷酶抑制劑合用。 l肝、腎功能損害者。l妊娠時(shí)。l低血氧狀態(tài)：如心衰、休克、慢性肺功能不全等，脫水、嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、新近心肌梗死等。l酗酒者。l活動(dòng)性潰瘍病。

7、l一糖苷酶（-GD ）主要位于小腸上部絨毛膜細(xì)胞處，主要作用是使淀粉、糊精、麥芽糖和蔗糖等降解為單糖。l一糖苷酶抑制劑（拜唐平、倍欣）對(duì)糖苷酶有高度親和性，從而抑制該酶活性，延遲碳水化合物分解吸收，使餐后血糖上升幅度減弱。同時(shí)提高靶器官胰島素受體的敏感性。倍欣為雙糖酶抑制劑，主要抑制雙糖（麥芽糖和蔗糖）的吸收。 可用于1型、2型糖尿病病人，可以單用，也可以與其他OAD或胰島素聯(lián)合應(yīng)用，主要降低餐后血糖，對(duì)于空腹血糖也有間接下降作用。-GDI主要對(duì)碳水化合物起作用，對(duì)蛋白質(zhì)和脂肪餐無(wú)作用。不會(huì)增加體重，不引起低血糖。 l肝功能異常者。l腸道炎癥、慢性腸道疾病或消化不良、腸梗阻、腹水等。l急性感染

8、發(fā)熱者。l孕婦、兒童。l酗酒者。 l宜小劑量（半片）開始，每隔12周后漸遞增，宜在用餐時(shí)嚼碎吞服。拜唐平50100mg，倍欣0.20.4mg，每日三次，可獲良好效果。l不良反應(yīng)： 胃腸道脹氣、腸鳴，有時(shí)有腹痛、輕瀉。倍欣此反應(yīng)相對(duì)較少。1.Repaglinide（瑞格列奈）：為甲基甲胺苯甲酸（CMBA）家族的第一個(gè)衍生物，其結(jié)構(gòu)與傳統(tǒng)的SU不同，與-細(xì)胞上的結(jié)合部位也與SU不同（36kDa6kDa亞單位蛋白亞單位蛋白結(jié)合）結(jié)合），但其作用也通過ATP敏感的鉀通道關(guān)閉和鈣通道的開放，增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度而刺激胰島素釋放。瑞格列奈 口服后30分鐘即出現(xiàn)促胰島素分泌反應(yīng)（恢復(fù)胰島素第一時(shí)相分泌），1

9、小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，后血漿濃度迅速下降，46小時(shí)內(nèi)被清除，故不增加胰島細(xì)胞負(fù)擔(dān)。通常在進(jìn)餐前服用（不進(jìn)餐不服藥），劑量因血糖水平而異，一般為一餐一次，每次0.5-1mg。92%經(jīng)糞膽排出，不損傷肝、腎功能，嚴(yán)重腎功能不全者仍可使用。發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)性降低2.8倍 。2.那格列奈(Nateglinide) ：本品是一種D-苯丙氨酸衍生物，本品具有“快開-快閉”的作用機(jī)制，通過與胰腺細(xì)胞膜上的ATP敏感性鉀通道(KATP)偶聯(lián)受體相互作用，刺激胰島素分泌。起效迅速，與受體的結(jié)合時(shí)間只有2秒，快速解離，作用短暫。 3.胰升糖樣肽-1（GLP-1）：系小腸促胰島素激素，是一種強(qiáng)降血糖肽，通過與一種位于

10、-細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合，它具有促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰升糖素釋放，抑制胃排空，增加-細(xì)胞數(shù)量等作用。對(duì)無(wú)刺激的胰島素分泌幾乎沒有影響，故無(wú)低血糖發(fā)生。GLP-1類似物缺點(diǎn)是半衰期很短，必須注射。已上市有 exenatide(Byetta) 二肽基肽酶(DDP-)抑制劑：阻斷體內(nèi)GLP-1的分解，在臨床研究中DDP-抑制劑顯示出良好的治療效果，而且，此藥似乎不會(huì)引起患者體重增加，其導(dǎo)致低血糖的風(fēng)險(xiǎn)也非常小，口服依從性好?，F(xiàn)有sitagliptin phosphate( Januvia )和vildagliptin，前者已上市。 噻唑烷二酮類（TZD）：該類藥物能直接與PPAR-r配體結(jié)合，增強(qiáng)

11、靶組織對(duì)胰島素的敏感性，即促進(jìn)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用，主要通過影響胰島素受體的酶（酪氨酸激酶）活性及胰島素受體(IRS-1)磷酸化，胰島素受體數(shù)量及肝糖輸出，從而增加胰島素的效應(yīng)，改善糖尿病患者的胰島素抵抗，但不增加胰島素分泌，所以稱作胰島素增敏劑 l 可能是抑制脂肪細(xì)胞產(chǎn)生TNF-，并促進(jìn)GLUT4在骨骼肌的表達(dá)。臨床應(yīng)用的有曲格列酮（因有肝損害，現(xiàn)已停用）、吡格列酮與羅格列酮。如無(wú)胰島素存在，TZD不降血糖。TZD與胰島素、SU或二甲雙胍合用，可進(jìn)一步改善2型糖尿病病人的血糖控制，TZD也可使IGT恢復(fù)正常，延遲IGT患者向糖尿病發(fā)展。服藥期間，注意肝功能。羅格列酮?jiǎng)┝?4mg，每日1-2

12、次，吡格列酮1530mg，每日1次。 l通過改善胰島素敏感性逆轉(zhuǎn)發(fā)病原因。l保護(hù)胰島B細(xì)胞功能，延緩疾病進(jìn)展。l控制血糖而不引起低血糖。l保護(hù)心血管作用：改善血脂紊亂(TG降低、HDL升高）降低微量白蛋白尿、降低血壓、增加血栓溶解功能。l增加外周皮下脂肪的量，而減少肝臟和內(nèi)臟脂肪的量。l胰島素抵抗：TZD與MF或SU合用可改善2型糖尿病病人的胰島素敏感性，也可改善-細(xì)胞功能。l2型糖尿病病人每日使用胰島素40單位，而HbA1C85者。lIGT病人。l代謝綜合征病人。l 服藥期間定期注意肝功能改變。lTZD能引起水腫和血液稀釋，紅細(xì)胞和血紅蛋白降低。l體重增加。 l動(dòng)物胰島素l人胰島素l胰島素類

13、似物l速效胰島素類似物速效胰島素類似物門冬胰島素門冬胰島素賴脯胰島素賴脯胰島素l雙相預(yù)混胰島素類似物雙相預(yù)混胰島素類似物諾和銳諾和銳3030賴脯胰島素賴脯胰島素25/7525/75l長(zhǎng)效胰島素類似物長(zhǎng)效胰島素類似物諾和平（諾和平（DetemirDetemir）甘精胰島素（甘精胰島素（GlargienGlargien）氨基酸氨基酸 B28B28 B29B29 T T50%50% 人胰島素人胰島素 ProProLysLys2hour2hour門冬胰島素門冬胰島素 AspAspLysLys1 hour1 hour賴脯胰島素賴脯胰島素 LysLysProPro1 hour1 hour 諾和平（諾和平（

14、DetemirDetemir）脂肪酸鏈接作用形成六聚體二聯(lián)體白蛋白結(jié)合所有個(gè)體，包括單體，雙體和六聚體甘精胰島素（甘精胰島素（GlargienGlargien）lNH2端增加2個(gè)精氨酸(arg),致等電點(diǎn)由5.4提高到6.7l 在A鏈A21位置電荷中性的甘氨酸(gly)取代天冬氨酸(asn)，致六聚體更加穩(wěn)定l 少量鋅(30mg/L)加入配方，導(dǎo)致在皮下形成結(jié)晶，延緩吸收l(shuí)在微酸環(huán)境內(nèi)(pH4.0)可溶，但在電中性的皮下組織內(nèi)沉淀，從而延緩吸收l(shuí)速效胰島素類似物可以達(dá)到更好的餐后血糖的控制并提供更方便靈活的給藥時(shí)間l預(yù)混胰島素類似物保留了速效胰島素類似物的快速起效和對(duì)餐后血糖有效控制的特點(diǎn)，更

15、少的夜間及嚴(yán)重低血糖發(fā)生率，同時(shí)提供基礎(chǔ)胰島素分泌l可溶性長(zhǎng)效胰島素可提供平穩(wěn)的基礎(chǔ)胰島素水平 專家共識(shí)中的10個(gè)關(guān)鍵建議l達(dá)到良好血糖控制的目標(biāo),定義為HbA1C6.5%*。 l除定期進(jìn)行自我血糖監(jiān)測(cè)外,每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次HbA1C。l將積極控制血糖、血脂和血壓置于同等重要的位置,以期獲得最佳預(yù)后。l 建議將所有新診斷的糖尿病患者,盡可能地推薦到有糖尿病專業(yè)診療知識(shí)的組織中去。l 治療包括胰島素抵抗在內(nèi)的根本的病理生理異常。l 強(qiáng)化治療,以期在診斷后的6個(gè)月內(nèi)達(dá)到HbA1C6.5%*的目標(biāo)。l3個(gè)月后,如患者沒有達(dá)到HbA1C6.5%*的目標(biāo),應(yīng)考慮聯(lián)合治療。l 所有診斷時(shí)HbA1C9%的患者,都應(yīng)立即開始聯(lián)合治療或注射胰島素。 l 聯(lián)合使用作用機(jī)制互補(bǔ)的口服抗糖尿病藥物治療。l 運(yùn)用多學(xué)科和學(xué)科間的協(xié)作進(jìn)行糖尿病治療,鼓勵(lì)患者接受疾病教育和自我護(hù)理,共同