骨髓增生異常綜合征的輸血與鐵超負(fù)荷

1、骨髓增生異常綜合征的輸血與鐵超負(fù)荷骨髓增生異常綜合征(MDS)代表了一組異質(zhì)性髓系腫瘤，特點(diǎn)是髓系細(xì)胞分化/成熟異常、造血功能衰竭及因遺傳不穩(wěn)定而導(dǎo)致的高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血病（AML）轉(zhuǎn)化。約有30%患者轉(zhuǎn)化為AML，而其他患者死于骨髓衰竭所致的血細(xì)胞減少癥。對(duì)MDS的治療分兩類：改變自然病程或治愈MDS，包括造血干細(xì)胞移植、化療、免疫抑制、去甲基化及免疫調(diào)節(jié)等；支持治療，改善血細(xì)胞減少所致的癥狀和體征，提高患者的生活質(zhì)量（quality of life, QOL）。治療的選擇主要依患者的類型、預(yù)后分組、年齡和機(jī)體狀況而定。目前，MDS的治療中僅異基因造血干細(xì)胞移植能夠治愈患者，最終多數(shù)患者必

2、然進(jìn)展到輸血依賴。因此，輸血在MDS中占很重要地位。近來(lái)的研究表明，輸血依賴和輸血后鐵超負(fù)荷的MDS者轉(zhuǎn)白率增加，且生存率下降，輸血不僅僅是簡(jiǎn)單的支持治療。故本文對(duì)目前關(guān)于MDS的輸血和鐵超負(fù)荷研究現(xiàn)狀做一綜述。一、MDS的輸血依賴約60%80%MDS會(huì)發(fā)生貧血，其中80%90%需要輸血。MDS的國(guó)際預(yù)后指數(shù)積分系統(tǒng)（IPSS）依據(jù)骨髓中原始細(xì)胞比例、染色體核型和血細(xì)胞減少情況預(yù)測(cè)MDS的生存期和轉(zhuǎn)白率，將MDS分為：低危組、中危1組、中危2組、高危組。各組MDS發(fā)生輸血依賴的可能性見表11。隨著臨床治療進(jìn)步，更多的MDS存活更長(zhǎng)的時(shí)間，也意味著輸血可能更為普遍。表1 IPSS分組中輸血依賴M

3、DS可能比例IPSS類型比例（%）低危中危1組中危2組高危組39506379雖然慢性貧血很少是致命性的危害，但它使機(jī)體處于慢性病狀態(tài)中，明顯影響患者生活質(zhì)量。除MDS自身疾病原因?qū)е仑氀酝?，其他多種因素可加重貧血，如營(yíng)養(yǎng)不良、出血、溶血和感染等。在改善貧血中，這些因素均應(yīng)得到處理。紅細(xì)胞輸注可以提高患者血紅蛋白（Hb）水平，從而提高患者的QOL，維持較好的機(jī)體功能和精神狀態(tài)。一般建議MDS在出現(xiàn)顯性貧血癥狀即輸血，但開始輸注紅細(xì)胞的Hb水平尚無(wú)定論，主要是因?yàn)楦骰颊叩木唧w情況不同，包括年齡、共患病、生活方式和工作環(huán)境等。雖然多數(shù)患者在Hb維持于8g/dl水平基本無(wú)貧血癥狀2，但仍有部分不緩解

4、，比如感覺虛弱，可能至Hb12g/dl才能夠緩解和有較好的QOL。在國(guó)內(nèi)，以輸血維持到這樣水平，顯然是很難。二、鐵超負(fù)荷體重70kg男性成人機(jī)體平均總鐵含量為3 g3.5 g。機(jī)體中絕大多數(shù)的鐵是用于制造血紅蛋白，骨髓中的紅系造血前體細(xì)胞和其他組織需要的鐵主要通過衰老的紅細(xì)胞中鐵的循環(huán)再利用提供。一般每天只從飲食中吸收12mg鐵，以補(bǔ)充機(jī)體丟失的量。目前人體中還沒有發(fā)現(xiàn)去除鐵的機(jī)制，鐵平衡主要依賴對(duì)鐵吸收的負(fù)調(diào)節(jié)。hepcidin是一個(gè)含25個(gè)氨基酸的短肽，主要在肝臟合成，在循環(huán)鐵的負(fù)性調(diào)節(jié)中起著重要的作用。hepcidin基因缺陷的小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的鐵超負(fù)荷，大量的鐵沉積在肝臟和胰腺。而hepc

5、idin 在肝臟高表達(dá)則導(dǎo)致嚴(yán)重的缺鐵性貧血。膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ferroportin）在細(xì)胞鐵的輸出中起重要作用，它在成熟的十二指腸絨毛上皮細(xì)胞基底面、脾和肝的巨噬細(xì)胞、胎盤的合體滋養(yǎng)層細(xì)胞等都有表達(dá)。hepcidin對(duì)機(jī)體系統(tǒng)鐵流動(dòng)的調(diào)節(jié)通過與膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合而實(shí)現(xiàn)，hepcidin影響膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的內(nèi)化、溶酶體的降解，減少鐵向胞漿內(nèi)運(yùn)輸。在鐵飽和時(shí)，hepcidin阻止鐵從巨噬細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞輸出，從而降低循環(huán)鐵。在鐵缺乏和貧血時(shí)，貧血、缺氧和增高的Epo可以降低hepcidin水平，使通過腸上皮細(xì)胞在飲食中吸收的鐵增加，從巨噬細(xì)胞和肝細(xì)胞中動(dòng)員的鐵增加，以便更多的鐵用于紅系的造血。由于機(jī)體

6、排出鐵的能力有限，因此，輸血依賴性貧血會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的鐵超負(fù)荷。每1U紅細(xì)胞含鐵200mg至250mg，每月輸注2U紅細(xì)胞（每200ml紅細(xì)胞為1個(gè)U）1年蓄積的鐵將達(dá)到5g至6g。貧血同時(shí)還會(huì)使機(jī)體持續(xù)增加鐵吸收，這樣慢性貧血患者蓄積鐵的量會(huì)更多。大概在1020次輸注后患者出現(xiàn)鐵超負(fù)荷，一般1年后或輸注紅細(xì)胞50次后需要開始除鐵治療。長(zhǎng)期輸血導(dǎo)致的鐵超負(fù)荷，出現(xiàn)實(shí)質(zhì)組織，如肝臟、心臟，纖維化和功能損害，則為血色病，若僅組織含鐵血黃素沉著，為含鐵血黃素沉著癥。發(fā)生輸血后血色病通常輸血量在10000ml以上，累及的組織有心臟、肝臟、胰腺及其他內(nèi)分泌腺、皮膚，導(dǎo)致心力衰竭、肝纖維化、肝硬化、肝癌、糖尿

7、病，不育及生長(zhǎng)抑制。鐵超負(fù)荷和長(zhǎng)期慢性貧血對(duì)心功能影響，使心臟受損較常見。有證據(jù)表明，鐵超負(fù)荷造成的靶器官損傷主要是沉積在這些器官的非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵（non-transferrin bound iron, NTBI）導(dǎo)致的。正常情況下，循環(huán)中的鐵主要以鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵的形式存在，過多的鐵可以與其他蛋白，比如白蛋白結(jié)合，但結(jié)合力低。循環(huán)中各種形式NTBI的比例反映了鐵超負(fù)荷的程度。在病理狀態(tài)下，NTBI這部分鐵以不被調(diào)節(jié)形式穿過細(xì)胞膜，導(dǎo)致肝臟、心臟、胰腺及其他內(nèi)分泌腺等器官鐵過度積蓄，而胞漿鐵（plasma iron, LPI）是不穩(wěn)定的，細(xì)胞內(nèi)滲透的鐵以Fenton佐劑形式催化Habe

8、r-Weiss氧化-還原反應(yīng)，產(chǎn)生的大量活性氧分子產(chǎn)物，氧化脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸，對(duì)組織造成損傷3?？傊?，NTBI以非功能利用鐵形式進(jìn)入細(xì)胞，引發(fā)活性氧分子產(chǎn)生。在MDS，NTBI也可以做為無(wú)效造血的標(biāo)志，體外研究分析發(fā)現(xiàn)，NTBI與MDS紅系無(wú)效造血和調(diào)亡相關(guān)。三、輸血依賴與預(yù)后對(duì)于IPSS低危組和中危-1組患者，過去認(rèn)為貧血不影響自然病程，主要以改善血細(xì)胞減少導(dǎo)致的癥狀、低強(qiáng)度治療，包括輸血支持為主，但目前發(fā)現(xiàn)在MDS發(fā)展過程中，雖然多數(shù)患者最終貧血進(jìn)展到輸血依賴，但輸血所致的鐵超負(fù)荷，不僅引起臟器并發(fā)癥，而且增加了白血病轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)。美國(guó)Pavia MDS數(shù)據(jù)庫(kù)4回顧性分析了467例以WHO

9、標(biāo)準(zhǔn)診斷分型的原發(fā)性MDS的預(yù)后因素，發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞輸注依賴是影響低危MDS生存獨(dú)立的預(yù)后不良因素，輸血依賴者的總生存率（overall survival, OS）（HR，2.16，P0.01）和無(wú)白血病生存率（leukemia-free survival, LFS）（HR，2.02，P=0.01）較非輸血者顯著降低。以非白血病死亡為終點(diǎn)，MDS的死亡原因依次為：心衰（51%）、感染（31%）、出血（8%）和肝纖維化（8%），在無(wú)原始細(xì)胞增多的MDS亞型中包括RA/RAS和del(5q)輸血依賴者因心衰致死更多。平均每月輸注的紅細(xì)胞量對(duì)RA/RAS和del(5q)患者的OS也有明顯影響（HR，1.

10、54；P0.01），RCMD/RCMD-RAS亦如此（HR，1.45，P=0.03）。對(duì)于預(yù)后相對(duì)良好的低危組和中危-1組MDS患者，生存期相對(duì)長(zhǎng)，故輸血量相對(duì)增加，鐵超負(fù)荷風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加，輸血依賴與鐵超負(fù)荷所致的危險(xiǎn)因素會(huì)更大。以血清鐵蛋白達(dá)1000ng/ml作為輕度的和有臨床意義的鐵超負(fù)荷界限（達(dá)到此值的中位紅細(xì)胞輸注量為21U，輸血依賴至發(fā)生鐵超負(fù)荷的中位時(shí)間為10.8月），每升高500ng/ml則OS顯著下降（HR，1.36，P0.01）4。日本的資料也表明血清鐵蛋白達(dá)1000ng/ml有病理意義，在對(duì)292例輸血依賴的再生障礙性貧血（48%）和MDS（52%）的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在75例

11、死亡患者中，24.0%死于心衰，6.7%死于肝功能衰竭；檢測(cè)了血清鐵蛋白者中，1000ng/ml（49%）的顯著多于1000ng/ml者（1%）5。異基因造血干細(xì)胞移植前的血清鐵蛋白升高亦與總生存率和無(wú)病生存率下降顯著相關(guān)6。對(duì)590例異基因造血干細(xì)胞移植者隨訪，依移植前血清鐵蛋白水平分為4個(gè)區(qū)間，各自的5年OS為：0231ng/ml者54%（95%可信區(qū)間45%63%）；232930ng/ml者50%（95%可信區(qū)間41%59%）；9312034ng/ml者37%（95%可信區(qū)間27%46%）；2034ng/ml者27%（95%可信區(qū)間18%36%）（P0.01）6。對(duì)各類疾病分析發(fā)現(xiàn)，血清

12、鐵蛋白的水平對(duì)生存率的影響主要限于急性白血病和MDS，而MDS者OS下降主要是因?yàn)橐浦蚕嚓P(guān)死亡率升高，鐵蛋白超過2515ng/ml者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（HR，2.6；P=0.003），治療相關(guān)死亡率也顯著增高（HR，3.2；P0.0002）6。紅細(xì)胞輸注增加降低總生存率和無(wú)白血病生存率，提示貧血是一個(gè)重要變量，其限定了低危MDS患者的良好自然病程。因此，MDS的貧血首先應(yīng)積極治療，盡可能恢復(fù)自身造血，然后才是輸血。有效恢復(fù)紅系造血，減少輸血，減輕鐵超負(fù)荷，可以減少鐵對(duì)機(jī)體器官損傷，能延長(zhǎng)生存期，提高生活質(zhì)量；同時(shí)，此類患者的紅系造血反應(yīng)也可能提示其內(nèi)在生物學(xué)特性相對(duì)的非侵襲性，生存率較高，白血病

13、轉(zhuǎn)化率低。四、恢復(fù)紅系造血與除鐵治療（一）恢復(fù)紅系造血治療MDS低危組患者的轉(zhuǎn)白率很低，治療主要目的是防止血細(xì)胞減少所致的早期死亡而不是白血病轉(zhuǎn)化，治療主要是改善血細(xì)胞減少和提高生活質(zhì)量，以低強(qiáng)度治療為主，而對(duì)于高危組則以高強(qiáng)度治療（強(qiáng)烈化療和造血干細(xì)胞移植）為主，爭(zhēng)取改變自然病程。MDS紅系祖細(xì)胞克隆生長(zhǎng)受損，對(duì)造血生長(zhǎng)因子反應(yīng)不良，過度凋亡使紅系生理性終末分化減少，過度生成的炎癥因子通過造血負(fù)調(diào)控信號(hào)擴(kuò)大了MDS紅系祖細(xì)胞成熟障礙作用，并進(jìn)一步降低了其紅系細(xì)胞產(chǎn)生和生存潛能?；謴?fù)紅系有效造血的治療策略包括：促紅系生成治療、免疫調(diào)節(jié)、免疫抑制劑抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（ATG）和環(huán)孢素及表觀基因

14、組修飾，可能影響患者自然病程。（1）促紅系生成藥物（ESAs）Epo是低危MDS、輸血依賴者主要的初始治療。非選擇性病例有效率在15%30%，而選擇組在40%70%，但經(jīng)Epo治療能脫離輸血的MDS很少。可給予Epo 1萬(wàn)U/天，加用G-CSF可以增加紅系反應(yīng)。聯(lián)合G-CSF治療(G-CSF劑量從75 g/天開始，每周加倍，75-150-300 g，并保持WBC維持在610109/L)，持續(xù)6周。對(duì)無(wú)反應(yīng)者，可加量Epo應(yīng)用，繼續(xù)治療6周。對(duì)治療有反應(yīng)者，一旦取得最大療效，逐漸減量G-CSF、Epo的應(yīng)用，直至用最小的劑量維持原療效。紅細(xì)胞生成刺激治療預(yù)示反應(yīng)指標(biāo)：低內(nèi)源性紅細(xì)胞生成素水平（5

15、00U/L）、低輸注量（2U/月）、骨髓原始細(xì)胞10%。MDS對(duì)紅細(xì)胞生成刺激治療中位治療反應(yīng)時(shí)間12年，反應(yīng)時(shí)間與低骨髓原始細(xì)胞比例、IPSS低危組或中危-1組、達(dá)到主要紅系反應(yīng)有關(guān)。對(duì)于輸血需求低者，Epo治療使其存活受益，且無(wú)促進(jìn)轉(zhuǎn)白作用，較無(wú)反應(yīng)或近用支持治療者比較，白血病轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。即低危者對(duì)ESAs有反應(yīng)，可以解除或減少其向白血病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，改善生存。不過，這是ESAs對(duì)自然病程的直接影響，還是ESAs的反應(yīng)性作為了MDS患者疾病內(nèi)在生物學(xué)特征的一個(gè)表現(xiàn)，提示其是否更具進(jìn)展性，尚不清楚。（2）表觀基因組修飾表觀遺傳學(xué)指DNA原始序列沒有改變的情況下，對(duì)染色質(zhì)的生化修飾，起到基因

16、調(diào)節(jié)的作用，特別是對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控。這些修飾可以發(fā)生在DNA水平（如DNA甲基化），或改變?nèi)旧|(zhì)蛋白架構(gòu)（如組蛋白密碼改變）。表觀基因組涉及的是一群廣泛的基因組的開與關(guān)，且各個(gè)表觀遺傳學(xué)改變不是孤立起作用，是在分子水平上協(xié)同作用，影響許多基因的表達(dá)。組蛋白密碼改變，如乙?；腿ヒ阴；^啟動(dòng)子DAN的甲基化更活躍。表觀遺傳學(xué)治療藥物主要有DNA甲基化抑制劑、組蛋白乙?；种苿?。理論上，聯(lián)合使用去甲基化藥物和組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑可能更有效。AZA和5-氮雜-2-脫氧胞苷（5-aza-deoxycytidine，DAC）是通過DNA甲基化酶抑制DNA甲基化。目前認(rèn)為DNA過度甲基化是M

17、DS的發(fā)病機(jī)制之一。包括p15、p16、降鈣素基因等在內(nèi)的一些抑癌基因在MDS患者由于過度甲基化而失活，并造成細(xì)胞周期失常、細(xì)胞增殖能力增強(qiáng)、凋亡和分化能力減弱，從而易于形成腫瘤克隆。AZA具有劑量相關(guān)的雙重效應(yīng)，高濃度時(shí)具有細(xì)胞毒作用，低濃度時(shí)具有去甲基化作用。其用于治療MDS的作用機(jī)制被認(rèn)為有：解除抑癌基因的過度甲基化；直接對(duì)異常增生的造血干細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。FDA已于2004年批準(zhǔn)以AZA 75mg/m2，皮下注射7天，每4周1療程，共4次，治療各型MDS，尤其是年齡75歲，且不適合化療或干細(xì)胞移植的高危MDS患者。AZA在低危組與高危組之間、MDS各亞型間療效無(wú)顯著差異。部分患者對(duì)AZ

18、A治療有細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)。AZA治療組患者在體能、社會(huì)心理疾病方面有明顯改善，能夠提高總生存率和無(wú)病生存率。多變量預(yù)后分析表明，提示AZA對(duì)MDS療效的因素與患者年齡、輸血史、FAB亞型、IPSS積分無(wú)相關(guān)性，而與AZA第一療程后白細(xì)胞減低與否有關(guān)。DAC 也稱為地西他濱(Decitabine)，高濃度時(shí)具有細(xì)胞毒作用，低濃度時(shí)具有去甲基化作用，抑制DNA甲基化的活性是5-氮雜胞苷的30倍。2006年FDA批準(zhǔn)地西他濱用于MDS患者的治療，包括初治和治療過的MDS、所有FAB亞型的原發(fā)和繼發(fā)MDS及IPSS評(píng)分為中危以上的MDS患者。推薦治療方案：45mg/m2/d，Q8h，靜脈滴注，時(shí)間在3h

19、以上，連續(xù)治療3d(總劑量135mg/m2)。每6周為1個(gè)療程，至少治療4療程，一旦治療有效應(yīng)繼續(xù)治療。DAC的劑量和方案的優(yōu)化正在進(jìn)行中，以探索藥物劑量、用法與去甲化動(dòng)力學(xué)和去甲基化相關(guān)細(xì)胞的分化效應(yīng)的關(guān)系，趨勢(shì)是降低劑量、減少毒性及更佳耐受性。目前認(rèn)為減小劑量也能達(dá)到DNA全面去甲基化，比如20mg/m2/d，靜脈應(yīng)用5天，總量100mg/m2，反應(yīng)率高于最初的3天方案。AZA常伴有嘔吐和皮疹，AZA與DAC均能引起骨髓抑制。去甲化治療可能致基因組穩(wěn)定性喪失而會(huì)引發(fā)第二腫瘤，但目前臨床試驗(yàn)中未能發(fā)現(xiàn)去甲化藥物致繼發(fā)性細(xì)胞基因?qū)W改變和第二腫瘤發(fā)生，但長(zhǎng)期隨訪仍然是必須的。組蛋白乙?；种苿┲?/p>

20、療MDS研究最廣泛的是丙戊酸鈉，但需要達(dá)毫摩爾濃度才能起到抑制組蛋白乙酰化作用，療效尚不滿意。目前的組蛋白乙酰化抑制劑主要是一直由類和類蛋白組成的酶，但尚沒有證據(jù)表明人類白血病中存在類和類HDAC異常。（3）免疫調(diào)節(jié)治療免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs）治療的基礎(chǔ)是觀察到這類藥物有細(xì)胞因子調(diào)節(jié)和改變骨髓微環(huán)境的作用。另外，發(fā)現(xiàn)MDS骨髓中微血管密度高、新生血管形成增多，且MDS的早期髓系細(xì)胞可以見到血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）受體表達(dá)增高。沙立度胺（thallidomide）是第一個(gè)可供評(píng)價(jià)的IMiDs，大宗的臨床研究以沙立度胺200mg/d初始，以后每周遞增50mg，每日劑量100-400mg，血液

21、學(xué)改善以紅系為主（超過10%），療效持久，但中性粒細(xì)胞和血小板改善罕見。沒能夠證實(shí)沙立度胺劑量與反應(yīng)率間的關(guān)系，且沙立度胺長(zhǎng)期應(yīng)用耐受性差，多數(shù)患者因不良反應(yīng)，如乏力、便秘、神經(jīng)毒性和嗜睡，以及疾病進(jìn)展而退出應(yīng)用?，F(xiàn)沙立度胺已很少應(yīng)用于MDS治療。沙立度胺衍生物CC5013（Lenalidomide，雷那度胺），避免沙立度胺的神經(jīng)毒性同時(shí)保留了很好的免疫調(diào)節(jié)作用，其抑制TNF-等炎癥因子和血管新生作用，促T細(xì)胞、NK細(xì)胞活化較沙立度胺更強(qiáng)。雷那度胺治療MDS特別是伴5q-的輸血依賴性MDS患者有效。多建議10mg/d連續(xù)3周后停藥1周，每4周為一療程。雷那度胺對(duì)于非5q-患者的治療作用在于促進(jìn)

22、紅系造血，而對(duì)于5q-患者則以其細(xì)胞毒性作用，抑制優(yōu)勢(shì)克隆。盡管復(fù)雜染色體改變常與更侵襲的自然病程相關(guān)，但5q-相伴的額外核型異常并未影響對(duì)雷那度胺的紅系或細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)。非5q-染色體核型異常消失同時(shí)伴有5q-克隆抑制，這提示5q-是克隆性增殖的致瘤事件中啟動(dòng)因素，其他染色體異常是繼發(fā)性亞克隆變化。雷那度胺主要不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少和血小板減少，這也是其劑量限制性毒性，但治療早期對(duì)骨髓抑制是必要的，多變量分析顯示治療開始的8周內(nèi)血小板下降50%以上，或因骨髓抑制而需終止治療是脫離輸血的獨(dú)立變量。使用G-CSF在5q-患者存在增加7-或7q-改變風(fēng)險(xiǎn)，值得關(guān)注。總的來(lái)說，雷那度胺致脫離輸血作

23、用是持久的，5q-綜合征、紅細(xì)胞輸注量少于4U/8周、IPSS低危、年齡小于70歲、ECOG積分較低，這些提示較為良性疾病的特征與較長(zhǎng)治療反應(yīng)時(shí)間有關(guān)。細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)對(duì)長(zhǎng)期存活預(yù)見性更強(qiáng)，細(xì)胞遺傳學(xué)CR或PR者較NR或NE者生存明顯延長(zhǎng)，白血病轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)下降，雷那度胺可能改變自然病程。（4）免疫抑制治療（IST）超過50%MDS發(fā)現(xiàn)有T細(xì)胞寡克隆增生，CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞可以抑制造血，但該克隆產(chǎn)生機(jī)制尚不清楚。使用抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（ATG）聯(lián)合CsA治療MDS的期報(bào)告顯示，1/3的MDS獲得造血改善，多數(shù)是低?；颊?。多變量分析顯示：年輕（60歲）、輸注周期短（6月）和HLA-DR15陽(yáng)性是

24、獨(dú)立預(yù)后因素。單用CsA治療低危MDS的成功報(bào)道也有不少。MDS是惡性血液腫瘤，故以免疫抑制治療MDS應(yīng)注意其向白血病轉(zhuǎn)化進(jìn)展的危險(xiǎn)，已有報(bào)道MDS在使用IST后出現(xiàn)疾病進(jìn)展和白血病轉(zhuǎn)化，須謹(jǐn)慎行之。（二）除鐵治療除鐵治療（iron chelation therapy, ICT）可以降低血清鐵蛋白水平、肝臟和心臟中鐵含量，治療有效與藥物使用時(shí)間、劑量、患者耐受性及同時(shí)的輸血量有關(guān)。除鐵后給予VitC可以增加去鐵胺（deferoxamine, DFO）的療效，保護(hù)心臟功能，這可能與VitC有抗氧化作用有關(guān)。在預(yù)期生存期小于1年的MDS（IPSS達(dá)2分以上），目前認(rèn)為患者一般不能從ICT中獲益，不

25、建議使用ICT。對(duì)于IPSS低危和中危-1者，預(yù)后較好，生存期可能達(dá)3至6年，ICT會(huì)使這些患者有最大的治療獲益。但是，從臨床看，也有一些高危的患者能夠持續(xù)處于穩(wěn)定狀態(tài)，不一定會(huì)早期即疾病進(jìn)展，ICT可能亦使這些患者受益。鑒于超鐵負(fù)荷對(duì)于MDS患者異基因造血干細(xì)胞移植的不良影響，可能增加肝臟的并發(fā)癥，所以擬行異基因造血干細(xì)胞移植的MDS患者應(yīng)進(jìn)行鐵負(fù)荷的評(píng)價(jià)和ICT。加拿大建議除鐵的MDS患者如下：（1）預(yù)后良好的輸血依賴的MDS：IPSS低危組或中危-1組，或WHI分型中的RA、RARS和5q-綜合征，并且：a 血清鐵蛋白超過1000ng/mlb 擬行異基因造血干細(xì)胞移植者c 或生存預(yù)期超過

26、1年者（2）預(yù)后不良的輸血依賴的高危組MDS（IPSS中危-2和高危組）：a 血清鐵蛋白超過1000ng/ml，且擬行異基因造血干細(xì)胞移植者b 血清鐵蛋白超過1000ng/ml，且生存預(yù)期超過1年者（3）輸血依賴患者ICT開始于：a 有鐵致器官損傷證據(jù)b 或血清鐵蛋白超過1000ng/ml，空腹轉(zhuǎn)鐵蛋白超過0.5，不計(jì)輸注的紅細(xì)胞量。常用藥物有去鐵胺和去鐵酮：（1）去鐵胺（deferoxamine, DFO）劑量20mg60mg/kg/d，半衰期20分鐘，由靜脈輸注，通過尿、便排泄鐵，能有效將鐵貯存量降至正常或接近正常水平，去鐵胺是目前唯一有證據(jù)證明能逆轉(zhuǎn)鐵超負(fù)荷所致的心衰的藥物。每3月測(cè)定鐵

27、蛋白水平，每年評(píng)價(jià)肝臟鐵含量。去鐵胺有眼、耳及骨毒性，每年應(yīng)進(jìn)行眼科檢查和聽力測(cè)試。10歲后每年評(píng)估心肌鐵含量。（2）去鐵酮（deferiprone）劑量50mg100mg/kg/d，半衰期23小時(shí)，口服，通過尿排泄鐵，去心肌鐵作用更強(qiáng)，而去鐵胺去肝臟鐵更優(yōu)，故可以聯(lián)合使用去鐵胺和去鐵酮。去鐵酮有致粒細(xì)胞缺乏癥風(fēng)險(xiǎn)，建議每周檢測(cè)血象，進(jìn)行白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)。去鐵酮還可能引起胃腸道反應(yīng)、關(guān)節(jié)癥狀和短暫的ALT升高。用藥后最初36月，每月測(cè)定ALT，之后每6月測(cè)定一次。每3月測(cè)定鐵蛋白水平，每年評(píng)價(jià)肝臟鐵含量。10歲后每年評(píng)估心肌鐵含量。在75mg/kg/d的劑量以下，所有患者達(dá)不到負(fù)鐵平衡。（3）地

28、拉羅司（deferasirox），商品名Exjade，劑量20mg30mg/kg/d，半衰期816小時(shí)，口服，通過糞便排泄鐵。由于半衰期長(zhǎng)，每日服用1次即可，用于2歲以上的輸血后鐵超負(fù)荷患者。常見的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、皮疹，但多不必停止治療。既往報(bào)道有使用后血肌酐升高，但一般不超過正常上限2倍。地拉羅司的缺點(diǎn)是上市時(shí)間短，缺乏長(zhǎng)期數(shù)據(jù)，而且即使使用建議的最大劑量也不能達(dá)到負(fù)鐵平衡。近來(lái)FDA警告deferasirox上市后的監(jiān)測(cè)顯示，有些患者使用該藥后發(fā)生急性腎衰（部分是致死性的），大部分死亡病例有多種共存病，并處于血液病的晚期。還有報(bào)告表明，部分患者發(fā)生血細(xì)胞減少癥，包括粒細(xì)胞缺乏癥、中性

29、粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥，一些患者死亡。這些事件與deferasirox治療的關(guān)系尚不確定。對(duì)于并發(fā)癥危險(xiǎn)增加的患者（有腎功能障礙、年老、有共存病者，或正在用的藥物有抑制腎功能者）應(yīng)定期監(jiān)測(cè)其血肌酐水平和血細(xì)胞計(jì)數(shù)。（三）除鐵治療能否改善MDS的造血和生存在1個(gè)小的單中心報(bào)告中7，對(duì)11例輸血依賴的MDS患者使用DFO進(jìn)行近1年半的除鐵治療，發(fā)現(xiàn)可以改善造血，減少甚至脫離輸血。64%患者輸血需要減少50%以上，5例（46%）脫離輸血，64%血小板數(shù)量增加，7例中性粒細(xì)胞上升，5例患者的全血細(xì)胞減少得到改善。在最初IPSS評(píng)分系統(tǒng)出來(lái)時(shí)進(jìn)行的Cox回歸分析就發(fā)現(xiàn)IPSS評(píng)分和除鐵治療是僅有預(yù)后

30、意義的參數(shù)8。在99例低危和中危-1的MDS患者中，接受ICT者和未使用者的中位生存期為160月和40月（P0.03）8。當(dāng)然，需要指出的是，在該群MDS中ICT僅用于了預(yù)期生存超過5年者，因此還需要前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究看。近來(lái)法國(guó)報(bào)道了對(duì)于MDS患者ICT的多中心前瞻性對(duì)照結(jié)果9。來(lái)自18個(gè)中心，共170例輸血依賴性MDS入組，隨訪時(shí)間從2005年1月至2007年5月15日。ICT組中位生存期115月，優(yōu)于未治療組的51月（P0.0001）。研究還同時(shí)發(fā)現(xiàn)，標(biāo)準(zhǔn)劑量的ICT較低劑量者更佳（中位生存期129月69月；P0.0001）。可惜的是該研究未能進(jìn)行隨機(jī)分組，還值得進(jìn)一步探索。參考文獻(xiàn)1

31、. Brechi gnac S, Hellsrom-Lindberg E, Bowen DT, et al. Quality of life and economic impact of red blood cell (RBC) transfusion on patients woth myelodysplastic syndromes (MDS). Blood, 2004, 104: Abs 4716.2. NCCN Practice Guidelines in Oncolog-v.2. 2008. Myelodysplastic syndromes.3. Le Lan C, Loreal O, Cohen T, et al. Redox active plasma iron in C282Y/C282Y hemochromatosis. Blood, 2005, 105: 4527-4531.4. Malcovari L, Della Porta MG, Pascutto C, et al. Prognostic factors and life expectancy in myelodysplastic syndromes classified according