神經(jīng)退行性疾病有效治療藥物

1、神經(jīng)退行性疾病有效治療藥神經(jīng)退行性疾病有效治療藥物物 一組以原發(fā)性神經(jīng)元變性為基礎(chǔ)的慢一組以原發(fā)性神經(jīng)元變性為基礎(chǔ)的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要包括：性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要包括： 帕金森病、阿爾茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬帕金森病、阿爾茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬化癥。化癥。 又稱震顫麻痹（又稱震顫麻痹（Paralysis Agitans），），是一種多發(fā)生于老年人的慢性、進(jìn)行性神是一種多發(fā)生于老年人的慢性、進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。臨床表現(xiàn)為經(jīng)典的三聯(lián)經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。臨床表現(xiàn)為經(jīng)典的三聯(lián)征：靜止性震顫、肌肉強(qiáng)直和運(yùn)動遲緩，征：靜止性震顫、肌肉強(qiáng)直和運(yùn)動遲緩，并伴有知覺、識別和記憶障礙。并伴有知覺、識別

2、和記憶障礙。1817年年James Pakinson首先描述該病因而得首先描述該病因而得名。名。 病變發(fā)生在錐體外系黑質(zhì)紋狀體多巴胺病變發(fā)生在錐體外系黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路上，能神經(jīng)通路上，PD患者黑質(zhì)致密區(qū)的多患者黑質(zhì)致密區(qū)的多巴胺能神經(jīng)元嚴(yán)重受損，神經(jīng)細(xì)胞明顯變巴胺能神經(jīng)元嚴(yán)重受損，神經(jīng)細(xì)胞明顯變性或減少，甚至完全消失。從而導(dǎo)致紋狀性或減少，甚至完全消失。從而導(dǎo)致紋狀體區(qū)域神經(jīng)末梢體區(qū)域神經(jīng)末梢DA明顯不足。明顯不足。 病病 因因 紋狀體內(nèi)的紋狀體內(nèi)的DA為抑制性遞質(zhì)，為抑制性遞質(zhì)，ACh為興為興奮性遞質(zhì)，在帕金森病患者中，由于紋狀奮性遞質(zhì)，在帕金森病患者中，由于紋狀體中的體中的DA合

3、成減少，導(dǎo)致紋狀體中的合成減少，導(dǎo)致紋狀體中的DA含量顯著下降，而含量顯著下降，而ACh含量不變，破壞了含量不變，破壞了二者之間的平衡，導(dǎo)致肌張力亢進(jìn)等的運(yùn)二者之間的平衡，導(dǎo)致肌張力亢進(jìn)等的運(yùn)動障礙。動障礙。 研究證實(shí)，患者腦內(nèi)其他神經(jīng)遞質(zhì)如去甲研究證實(shí)，患者腦內(nèi)其他神經(jīng)遞質(zhì)如去甲腎上腺素腎上腺素(NE)、5-羥色胺羥色胺(5-HT)、-氨基氨基丁酸丁酸(GABA)等也與等也與PD有關(guān)。有關(guān)。 目前沒有能夠有效減慢帕金森病神經(jīng)退行目前沒有能夠有效減慢帕金森病神經(jīng)退行性病變的治療藥物，仍是對癥治療，包括性病變的治療藥物，仍是對癥治療，包括通過一種或者多種途徑來替代紋狀體中通過一種或者多種途徑來替

4、代紋狀體中DA缺失：缺失： 1）增加腦內(nèi)）增加腦內(nèi)DA合成；合成； 2）刺激突觸前）刺激突觸前DA釋放；釋放； 3）直接激動）直接激動DA受體；受體； 4）減少突觸前）減少突觸前DA再攝取；再攝??； 5）減少）減少DA分解。分解?？古两鹕∷幬锟古两鹕∷幬?1、多巴胺替代物（、多巴胺替代物（dopamine replacers） 2、外周脫羧酶抑制劑（、外周脫羧酶抑制劑（peripheral decarboxylase inhibitors） 3、多巴胺釋放劑（、多巴胺釋放劑（dopamine releasers） 4、多巴胺受體激動劑（、多巴胺受體激動劑（dopamine receptor

5、 stimulants） 5、單胺氧化酶、單胺氧化酶-B（MAO-B）抑制劑）抑制劑 6、兒茶酚、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑）抑制劑 7、輔助治療藥，包括：抗膽堿藥（、輔助治療藥，包括：抗膽堿藥（anticholinergics） 抗組胺藥（抗組胺藥（antihistamines） 抗抑郁藥（抗抑郁藥（antidepressents） NH2COOHOHL-酪氨酸THNH2COOHOHL-多巴HODCNH2OH多巴胺HONH2OHH3CO3-甲氧基酪胺COMTDBHAD,MAOCOOHOHH3CO3,4-二羥基苯乙酸COOHOHHO3-甲氧基-4-羥基苯乙酸NH2OH

6、HOHO去甲腎上腺素TH：酪氨酸羥化酶，DC：芳香L-氨基酸脫羧酶，DBH：多巴胺 -羥基化酶COMT：兒茶酚胺-O-甲基轉(zhuǎn)移酶，MAO：單胺氧化酶，AD：醛脫氫酶COMT 由于多巴胺堿性較強(qiáng)，在體內(nèi)由于多巴胺堿性較強(qiáng)，在體內(nèi) pH 條件下條件下以質(zhì)子化形式存在，不能透過血腦屏障進(jìn)以質(zhì)子化形式存在，不能透過血腦屏障進(jìn)入中樞，因此不能直接供藥用。入中樞，因此不能直接供藥用。 大劑量口服消旋多巴可有效改進(jìn)帕金森病大劑量口服消旋多巴可有效改進(jìn)帕金森病患者的狀況，其左旋體左旋多巴患者的狀況，其左旋體左旋多巴（Levodopa，L-多巴）更為安全有效。多巴）更為安全有效。 左旋多巴左旋多巴（Levodo

7、pa）HOHOOOHNH2 左旋多巴在體內(nèi)透過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，左旋多巴在體內(nèi)透過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化為多巴胺發(fā)揮藥效?？诜螅?jīng)代謝轉(zhuǎn)化為多巴胺發(fā)揮藥效?？诜?，95%以上被外周組織的脫羧酶轉(zhuǎn)化為以上被外周組織的脫羧酶轉(zhuǎn)化為DA，后者不能通過血腦屏障，無治療作用，因后者不能通過血腦屏障，無治療作用，因此引起不良反應(yīng)。實(shí)際上口服的左旋多巴此引起不良反應(yīng)。實(shí)際上口服的左旋多巴只有不到只有不到1%能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。 臨床應(yīng)用時(shí)，需口服大劑量左旋多巴以克臨床應(yīng)用時(shí)，需口服大劑量左旋多巴以克服在外周組織中代謝引起的損耗，也可與服在外周組織中代謝引起的損耗，也可與外周脫羧酶

8、抑制劑如卡比多巴外周脫羧酶抑制劑如卡比多巴（Carbidopa）和芐絲肼（）和芐絲肼（Benserazide）合用，使進(jìn)入腦內(nèi)的左旋多巴顯著增加，合用，使進(jìn)入腦內(nèi)的左旋多巴顯著增加，減小外周不良反應(yīng)。減小外周不良反應(yīng)。 由于維生素由于維生素 B6 是多巴脫羧酶輔酶，如是多巴脫羧酶輔酶，如與左旋多巴同服，則會增加多巴脫羧酶的與左旋多巴同服，則會增加多巴脫羧酶的活性，從而在外周形成多巴胺的增加，減活性，從而在外周形成多巴胺的增加，減少左旋多巴進(jìn)入腦組織，減低藥效而增加少左旋多巴進(jìn)入腦組織，減低藥效而增加了外周的不良反應(yīng)。因此不能與左旋多巴了外周的不良反應(yīng)。因此不能與左旋多巴合用。合用。 安定、酚噻

9、嗪類藥物、氟哌啶醇、利血平安定、酚噻嗪類藥物、氟哌啶醇、利血平等均對左旋多巴有對抗作用，應(yīng)慎用或不等均對左旋多巴有對抗作用，應(yīng)慎用或不用。用。 用于帕金森癥主要療效用于帕金森癥主要療效: 震顫麻痹，對輕、中度病情者效果較震顫麻痹，對輕、中度病情者效果較好，重度或老年病人較差。好，重度或老年病人較差。 肝昏迷，可使病人清醒，癥狀改善。肝昏迷，可使病人清醒，癥狀改善。 肝昏迷可能與中樞遞質(zhì)多巴胺異常有關(guān)，肝昏迷可能與中樞遞質(zhì)多巴胺異常有關(guān)，服用后，可改善中樞功能而奏效。亦有認(rèn)服用后，可改善中樞功能而奏效。亦有認(rèn)為左旋多巴可提高大腦對氨的耐受性。為左旋多巴可提高大腦對氨的耐受性。 卡比多巴卡比多巴

10、（Carbidopa）和芐絲肼和芐絲肼 （Benserazide）是外是外周脫羧酶抑制劑周脫羧酶抑制劑，不易進(jìn)入中樞不易進(jìn)入中樞，它們抑制外，它們抑制外周多巴胺脫羧酶，阻止左旋多巴在外周降解，周多巴胺脫羧酶，阻止左旋多巴在外周降解，使循環(huán)中的左旋多巴的量增加使循環(huán)中的左旋多巴的量增加510倍，促使倍，促使DA進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用。進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用。 與左旋多巴合用，既可減少其用量，又可降低與左旋多巴合用，既可減少其用量，又可降低對心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)。對心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)。HOHOCOOHH3CNH-NH2H2OOHOHOHNHHNONH2HO卡卡比比多多巴巴芐絲肼三、多巴胺

11、三、多巴胺D受體激動劑受體激動劑(Dopamine receptor stimulants) DA神經(jīng)元釋放出來的神經(jīng)元釋放出來的DA和左旋多巴在紋和左旋多巴在紋狀體內(nèi)經(jīng)酶作用脫羧形成的狀體內(nèi)經(jīng)酶作用脫羧形成的DA，必須與，必須與DA受體結(jié)合才能發(fā)揮生理作用。受體結(jié)合才能發(fā)揮生理作用。 DA受體可分為受體可分為D1和和D2兩個(gè)家族，兩個(gè)家族， D1家族家族受體包括受體包括D1和和D5 2個(gè)亞型，主要位于突觸個(gè)亞型，主要位于突觸后；后； D2受體家族包括受體家族包括 D2 、D 3和和D4 3個(gè)亞個(gè)亞型，分別位于突觸前和突觸后。型，分別位于突觸前和突觸后。 多巴胺受體激動劑能選擇性地激動多巴胺多

12、巴胺受體激動劑能選擇性地激動多巴胺受體，特別是選擇性地激動受體，特別是選擇性地激動D2受體，從受體，從而發(fā)揮作用。而發(fā)揮作用。 該類藥物有該類藥物有 : 溴隱亭（溴隱亭（bromocriptine） 培高利特（培高利特（pergolide） 阿撲嗎啡（阿撲嗎啡（apomorphine） 普拉克索（普拉克索（pramipexole） 羅匹尼羅（羅匹尼羅（ropinirole） 阿撲嗎啡為嗎啡的酸重排產(chǎn)物，原用作催阿撲嗎啡為嗎啡的酸重排產(chǎn)物，原用作催吐藥，脂溶性大，可透過血腦屏障，為強(qiáng)吐藥，脂溶性大，可透過血腦屏障，為強(qiáng)效的效的D1、D2激動劑。激動劑。 其抗帕金森病作用與其抗帕金森病作用與L-d

13、opa相當(dāng)。相當(dāng)。 OHHONH2OHHONH2多巴胺( trans- 旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體 )多巴胺(trans- 旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)NHOHHOCH3阿撲嗎啡鹽酸羅匹尼羅鹽酸羅匹尼羅（Ropinirole Hydrochloride）HNNH3CH3COHClHNNH3CH3COHCl 一種強(qiáng)效的選擇性、非麥角堿類多巴胺一種強(qiáng)效的選擇性、非麥角堿類多巴胺 D2受體激動劑。用于治療受體激動劑。用于治療PD。它作用于。它作用于紋狀體內(nèi)突觸后受體，補(bǔ)償紋狀體內(nèi)突觸后受體，補(bǔ)償DA的不足，的不足，提高交感神經(jīng)緊張性。提高交感神經(jīng)緊張性。 本品還可選擇性地與多巴胺本品還可選擇性地與多巴胺 D3 受體結(jié)受體結(jié)合，對合

14、，對 D3 受體的激動作用可治療記受體的激動作用可治療記憶或性功能不良癥和憶或性功能不良癥和PD。 本品口服后吸收迅速而完全，首過效本品口服后吸收迅速而完全，首過效應(yīng)嚴(yán)重，生物利用度為應(yīng)嚴(yán)重，生物利用度為50%，血藥濃，血藥濃度達(dá)到峰值時(shí)間約為。度達(dá)到峰值時(shí)間約為。 本品主要通過本品主要通過N-脫丙基化和氧化代謝脫丙基化和氧化代謝失活。失活。 本品耐受性良好，大多數(shù)不良反應(yīng)與本品耐受性良好，大多數(shù)不良反應(yīng)與它的外周它的外周DA能活性有關(guān)。能活性有關(guān)。鹽酸普拉克索鹽酸普拉克索（Pramipexole Dihydrochloride）NSHNNH2H3CH2O2HClNSHNNH2H3CH2O2H

15、Cl 普拉克索是非麥角堿類衍生物，高度選擇普拉克索是非麥角堿類衍生物，高度選擇性地作用于多巴胺性地作用于多巴胺D2受體，可以單獨(dú)使受體，可以單獨(dú)使用治療早期用治療早期PD，也可與，也可與DA合用治療晚期合用治療晚期癥狀。癥狀。 還可有效地治療腿多動綜合征（還可有效地治療腿多動綜合征（restless leg syndrome,RLS），而且對），而且對DA神經(jīng)有神經(jīng)有保護(hù)作用。口服后，普拉克索迅速吸收，保護(hù)作用?？诜?，普拉克索迅速吸收，2h內(nèi)達(dá)到峰濃度，絕對生物利用度約為內(nèi)達(dá)到峰濃度，絕對生物利用度約為90。 在老年人中消除半衰期為在老年人中消除半衰期為12h，90的藥的藥物以原型通過尿液排

16、泄。物以原型通過尿液排泄。四、其它酶抑制劑四、其它酶抑制劑（Other Enzymers Inhibitors） 多巴胺體內(nèi)代謝主要通過單胺氧化酶多巴胺體內(nèi)代謝主要通過單胺氧化酶-B（MAO-B）、兒茶酚）、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）和多巴胺）和多巴胺-羥基化酶進(jìn)行。羥基化酶進(jìn)行。 抑制這三種酶，能夠降低腦內(nèi)多巴胺代謝，抑制這三種酶，能夠降低腦內(nèi)多巴胺代謝，從而提高腦內(nèi)多巴胺水平，對帕金森病具從而提高腦內(nèi)多巴胺水平，對帕金森病具有治療作用。有治療作用。四、其它酶抑制劑四、其它酶抑制劑（Other Enzymers Inhibitors） 司來吉蘭（司來吉蘭（Selegilin

17、e，Eldepryl） 雷沙吉蘭（雷沙吉蘭（Rasagiline） 均為高選擇性的均為高選擇性的MAO-B抑制劑抑制劑 鐮孢菌素（鐮孢菌素（Fusaric acid）多巴胺多巴胺-羥基化羥基化酶的強(qiáng)效抑制劑酶的強(qiáng)效抑制劑 兒茶酚兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑：甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑：恩他卡朋（恩他卡朋（Entacapone）和托卡朋）和托卡朋（Tolcapone） 近年上市的治療帕金森病的藥物。托卡朋近年上市的治療帕金森病的藥物。托卡朋能夠在外周和中樞同時(shí)起能夠在外周和中樞同時(shí)起COMT抑制作抑制作用。用。 作為左旋多巴的輔助用藥，抑制機(jī)體對左作為左旋多巴的輔助用藥，抑制機(jī)體對左旋多巴的代謝，從而提高

18、進(jìn)入腦的左旋多旋多巴的代謝，從而提高進(jìn)入腦的左旋多巴的量，增強(qiáng)其抗帕金森病療效。巴的量，增強(qiáng)其抗帕金森病療效。 CH3NH3CCHNCOOHH3COCH3HOHONO2HOHONO2CNONCH3CH3HHNCH司來吉蘭雷沙吉蘭鐮孢菌素托卡朋恩他卡朋五、谷氨酸受體拮抗劑五、谷氨酸受體拮抗劑（NMDA receptor antagonists） 谷氨酸受體亞型谷氨酸受體亞型N-甲基甲基-D-天冬氨酸（天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，通過拮抗海馬和大腦皮層中較多受體拮抗劑，通過拮抗海馬和大腦皮層中較多的興奮性氨基酸受體的興奮性氨基酸受體NMDA受體，防止谷受體，防止谷氨酸的神經(jīng)毒性作用，損害黑質(zhì)氨

19、酸的神經(jīng)毒性作用，損害黑質(zhì)-紋狀體紋狀體DA神神經(jīng)元，而起治療經(jīng)元，而起治療PD的作用。的作用。 金剛烷胺（金剛烷胺（Amantadine）能調(diào)節(jié)）能調(diào)節(jié)NMDA受體的受體的敏感性。敏感性。 美金剛（美金剛（Memantine）和利魯唑（）和利魯唑（Riluzole）為）為谷氨酸受體拮抗劑。谷氨酸受體拮抗劑。六、其它藥物六、其它藥物(Other Drugs) 1. 抗膽堿藥抗膽堿藥 常用的抗膽堿藥有：常用的抗膽堿藥有： 阿托品、東莨菪堿有抗震顫麻痹作用，但因外阿托品、東莨菪堿有抗震顫麻痹作用，但因外周抗膽堿作用引起的副作用大，因而合成了中周抗膽堿作用引起的副作用大，因而合成了中樞性抗膽堿藥物以

20、供藥用。樞性抗膽堿藥物以供藥用。 鹽酸苯海索（鹽酸苯海索（benzhexol hydrochloride） 環(huán)丙定（環(huán)丙定（procyclidine，開馬特靈，開馬特靈，kemadrin） 比哌立登（比哌立登（biperiden） 苯扎托品（苯扎托品（benztropineOHNHClOHN鹽酸苯海索環(huán)丙定NOH比哌立登ONCH3CH3SO3H苯扎托品NH2CH3CH3美金剛利魯唑SNNH2OF3C 2. 抗抑郁藥抗抑郁藥 阿米替林（阿米替林（amitriptyline） 單胺氧化酶單胺氧化酶-A的抑制劑苯乙肼的抑制劑苯乙肼（phenelzine）、反苯環(huán)丙胺）、反苯環(huán)丙胺（tranylcyp

21、romine）和異卡波肼）和異卡波肼（isocarboxazid）等）等 CHCHNNNNCH3OOC2H5C2H5伊曲茶堿OCH3OCH3N CH3CH3HNNH2NH2HNNHONOH3C阿米替林苯乙肼異卡波肼反苯環(huán)丙胺 3. 腺苷受體拮抗劑腺苷受體拮抗劑 伊曲茶堿（伊曲茶堿（Istradefylline，KW6002）是）是選擇性的腺苷選擇性的腺苷 A2a 受體拮抗劑，能通過受體拮抗劑，能通過改變神經(jīng)元的活動而改善改變神經(jīng)元的活動而改善 PD病人的運(yùn)動病人的運(yùn)動機(jī)能，臨床用于治療機(jī)能，臨床用于治療PD和改善和改善PD初期的初期的運(yùn)動障礙。運(yùn)動障礙。 ONHNF沙立佐坦 4、 5-羥色胺激

22、動劑羥色胺激動劑 沙立佐坦（沙立佐坦（Sarizotan )臨床用于治療臨床用于治療PD和左旋多巴治療引起的運(yùn)動徐緩和左旋多巴治療引起的運(yùn)動徐緩 N C(CH3)3布地品 5. 多巴胺再攝取抑制劑多巴胺再攝取抑制劑:布地品（布地品（budipine） Anti-Alzheimers Disease Drugs老年癡呆癥老年癡呆癥 一種由器質(zhì)性腦損傷導(dǎo)致的智能障礙，表現(xiàn)為一種由器質(zhì)性腦損傷導(dǎo)致的智能障礙，表現(xiàn)為記憶力、判斷力、抽象思維能力的喪失。老年記憶力、判斷力、抽象思維能力的喪失。老年癡呆癥主要分為腦血管性老年癡呆、阿爾茨海癡呆癥主要分為腦血管性老年癡呆、阿爾茨海默型癡呆、二者并存的混合型癡

23、呆。默型癡呆、二者并存的混合型癡呆。 阿爾茨海默?。ò柎暮Ｄ。ˋlzheimerdisease,AD）是老年）是老年癡呆的最常見形式，約占老年癡呆癥的癡呆的最常見形式，約占老年癡呆癥的5070%。AD是老年人中最常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性是老年人中最常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。疾病。 臨床特點(diǎn)隱襲起病，逐漸出現(xiàn)記憶力減退、認(rèn)臨床特點(diǎn)隱襲起病，逐漸出現(xiàn)記憶力減退、認(rèn)知功能障礙、行為異常和社交障礙。通常病情知功能障礙、行為異常和社交障礙。通常病情呈進(jìn)行性加重，逐漸喪失獨(dú)立生活能力，發(fā)病呈進(jìn)行性加重，逐漸喪失獨(dú)立生活能力，發(fā)病后后1020年因并發(fā)癥而死亡。年因并發(fā)癥而死亡。 發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 尚不完全清

24、楚，目前存在多種學(xué)說，以膽尚不完全清楚，目前存在多種學(xué)說，以膽堿能損傷學(xué)說和堿能損傷學(xué)說和A異常沉積學(xué)說影響力異常沉積學(xué)說影響力最大。最大。 膽堿能損傷學(xué)說膽堿能損傷學(xué)說 AD病理過程時(shí)出現(xiàn)基底前腦區(qū)的膽堿能病理過程時(shí)出現(xiàn)基底前腦區(qū)的膽堿能神經(jīng)元丟失，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶和乙酰膽堿神經(jīng)元丟失，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶和乙酰膽堿酯酶活性下降，導(dǎo)致乙酰膽堿的運(yùn)輸、合酯酶活性下降，導(dǎo)致乙酰膽堿的運(yùn)輸、合成、釋放、攝取減少，學(xué)習(xí)和記憶力衰退，成、釋放、攝取減少，學(xué)習(xí)和記憶力衰退，被認(rèn)為是衰老老年癡呆癥的重要病因。被認(rèn)為是衰老老年癡呆癥的重要病因。 A異常沉積學(xué)說認(rèn)為：異常沉積學(xué)說認(rèn)為： A 由由淀粉樣蛋白前體水解產(chǎn)生

25、淀粉樣蛋白前體水解產(chǎn)生 正常情況下，正常情況下，A的產(chǎn)生和降解是平衡的。的產(chǎn)生和降解是平衡的。 當(dāng)出現(xiàn)如當(dāng)出現(xiàn)如APP（淀粉樣前體蛋白）基因突變或（淀粉樣前體蛋白）基因突變或過表達(dá)的特殊狀況會引起過表達(dá)的特殊狀況會引起A的異常沉積，引起的異常沉積，引起神經(jīng)元細(xì)胞膜破壞，細(xì)胞通透性增加，大量神經(jīng)元細(xì)胞膜破壞，細(xì)胞通透性增加，大量Ca 2+涌入細(xì)胞內(nèi)，依次激活鈣依賴性激酶、蛋白涌入細(xì)胞內(nèi)，依次激活鈣依賴性激酶、蛋白酶、脂肪酶、細(xì)胞內(nèi)自由基生成，從而導(dǎo)致細(xì)酶、脂肪酶、細(xì)胞內(nèi)自由基生成，從而導(dǎo)致細(xì)胞損傷乃至死亡。胞損傷乃至死亡。 A的沉積導(dǎo)致老年斑的形成。的沉積導(dǎo)致老年斑的形成。 AD治療藥物可以分成

26、以下幾類：治療藥物可以分成以下幾類： 1、抑制、抑制A形成和沉積藥物、膽堿能系統(tǒng)形成和沉積藥物、膽堿能系統(tǒng)改善藥物改善藥物 2、NMDA（ N-甲基-D-天冬氨酸）受體拮抗受體拮抗劑劑 3、抗氧化藥物、抗氧化藥物 4、抗炎藥物、抗炎藥物 5、神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)藥物、神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)藥物 6、鈣離子拮抗劑和代謝增強(qiáng)藥物。、鈣離子拮抗劑和代謝增強(qiáng)藥物。一、抑制一、抑制A形成和沉積的藥物形成和沉積的藥物 (Drugs of Inhibiting A formation and Deposition)FMeHCOOHR-氟比洛芬OHOH2NOHNONHNH2OHNOOHOHNNHOOHOHNOOHOOM99-2

27、抑制抑制A形成和沉積的藥物已經(jīng)成為目前形成和沉積的藥物已經(jīng)成為目前AD治療藥物的研究熱點(diǎn)治療藥物的研究熱點(diǎn)臨床已經(jīng)使用的抗炎藥物臨床已經(jīng)使用的抗炎藥物R氟比洛芬（氟比洛芬（R-flurbiprofen），顯示出），顯示出分分泌酶抑制活性，已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段（老藥新用）泌酶抑制活性，已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段（老藥新用）二、膽堿能系統(tǒng)改善藥物二、膽堿能系統(tǒng)改善藥物(Drugs of Improving Cholinergic System) 1. 乙酰膽堿前體藥物乙酰膽堿前體藥物 卵磷脂和膽堿卵磷脂和膽堿 2. 乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI) 乙酰膽堿酯酶乙酰膽堿酯酶(acety

28、lcholinesterase, AChE) 他克林（他克林（Tacrine） 石杉堿甲（石杉堿甲（Huperzine A） 氫溴酸加蘭他敏氫溴酸加蘭他敏（Galanthamine, Hydrobromide） NNH2NH2NOHNOOHOHBr他克林石杉堿甲氫溴酸加蘭他敏鹽酸多奈哌齊鹽酸多奈哌齊（Donepezil Hydrochloride） OH3COH3CONHCl 鹽酸多奈哌齊是芐基哌啶類衍生物，為高鹽酸多奈哌齊是芐基哌啶類衍生物，為高選擇性、可逆的乙酰膽堿酯酶抑制劑，對選擇性、可逆的乙酰膽堿酯酶抑制劑，對腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶的抑制作用比外周的丁腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶的抑制作用比外周的丁酰膽

29、堿酯酶的抑制作用強(qiáng)酰膽堿酯酶的抑制作用強(qiáng)1000倍，半衰期倍，半衰期為為70-80h。 對輕至中度對輕至中度AD的治療顯示，在為期超過的治療顯示，在為期超過24周的治療中，有周的治療中，有60-80%的患者認(rèn)知和的患者認(rèn)知和腦功能得到改善。持續(xù)治療腦功能得到改善。持續(xù)治療2年以上，治年以上，治療的療的AD患者精神量表評分持續(xù)高于未治患者精神量表評分持續(xù)高于未治療者。療者。 與他克林相比，沒有肝毒性，而且不良反與他克林相比，沒有肝毒性，而且不良反應(yīng)也較少。應(yīng)也較少。 利凡斯的明利凡斯的明(Rivastigmine，利伐司替明利伐司替明 )ONOCH3H3CNCH3CH3CH3 利伐司替明是氨基甲

30、酸酯類化合物，它的利伐司替明是氨基甲酸酯類化合物，它的結(jié)構(gòu)與結(jié)構(gòu)與ACh類似，類似，AChE的絲氨酸殘基上的絲氨酸殘基上的羥基容易親核進(jìn)攻氨基甲酸酯部分，生的羥基容易親核進(jìn)攻氨基甲酸酯部分，生成氨基甲?；某砂被柞；腁ChE，它的水解速率比，它的水解速率比乙?；囊阴；腁ChE慢得多，半衰期是后者的慢得多，半衰期是后者的上千萬倍，呈擬似不可逆抑制。上千萬倍，呈擬似不可逆抑制。 它具有良好的中樞選擇性，尤其在皮層及它具有良好的中樞選擇性，尤其在皮層及海馬區(qū)顯示出高活性（阿爾茨海默病的病海馬區(qū)顯示出高活性（阿爾茨海默病的病理部位）。理部位）。 與多奈哌齊不同，本品不僅抑制腦內(nèi)的乙與多奈哌齊不同，本品不僅抑制腦內(nèi)的乙酰膽堿酯酶活性，并且對腦內(nèi)丁酰膽堿酯酰膽堿酯酶活性，并且對腦內(nèi)丁酰膽堿酯酶也顯出高的抑制活性，而對紋狀體和心酶也顯出高的抑制活性，而對紋狀體和心臟中的丁酰膽堿酯酶抑制力很小。臟中的丁