產(chǎn)前診斷胎兒先天性心臟病的研究進(jìn)展

1、產(chǎn)前診斷胎兒先天性心臟病的研究進(jìn)展         11-02-28 09:45:00     作者：朱華軍    編輯：studa20【關(guān)鍵詞】  先天性心臟病;產(chǎn)前診斷;超聲心動(dòng)圖;遺傳學(xué);環(huán)境因素先天性心臟病(congenital heart disease, CHD)是指胎兒時(shí)期心臟血管發(fā)育異常而致的心血管畸形，是小兒最常見的心臟病。在1000個(gè)出生存活的嬰兒中，約有8名發(fā)生本病，因此產(chǎn)前診斷很受臨床重視。目前，對(duì)先心

2、病進(jìn)行產(chǎn)前診斷的主要方法有超聲心動(dòng)圖檢查、遺傳學(xué)分析及環(huán)境因素調(diào)查，本文就產(chǎn)前診斷胎兒CHD的研究進(jìn)展予以綜述。1 胎兒超聲心動(dòng)圖的新技術(shù)1972年Winberg最早報(bào)告宮內(nèi)胎兒心臟超聲心動(dòng)圖。雖然多普勒超聲最早應(yīng)用于胎盤血流的檢測(cè)，M型超聲心動(dòng)圖對(duì)胎兒心臟的研究已有許多年，但是直到二維超聲影像和彩色多普勒超聲系統(tǒng)的出現(xiàn)，才使得胎兒心血管的檢查進(jìn)入一個(gè)嶄新的領(lǐng)域，并有了突飛猛進(jìn)的發(fā)展。目前更多的高新技術(shù)進(jìn)入胎兒心血管檢測(cè)，如組織多普勒顯像、組織速度成像、組織諧波成像、能量多普勒成像、三維超聲心動(dòng)圖等。1.1 組織多普勒成像 1992年, McDicken等首先提出了組織多普勒成像(dopple

3、r tissue imaging, DTI)技術(shù)。2003年，Tutschek等1采用DTI技術(shù)對(duì)妊娠中晚期的正常胎兒心肌活動(dòng)研究時(shí)發(fā)現(xiàn),該技術(shù)能顯示所有胎兒的心肌運(yùn)動(dòng)，對(duì)胎兒心律失常進(jìn)行分型和定位，從而對(duì)心臟整體和局部功能起監(jiān)測(cè)作用。然而，DTI技術(shù)還存在一些不足：如對(duì)胎兒運(yùn)動(dòng)非常敏感，以及受到角度的限制，它要求所檢測(cè)區(qū)域的運(yùn)動(dòng)方向與聲軸線盡可能平行。1.2 組織速度成像 組織速度成像(tissue velocity imaging, TVI)是建立在掃描線上采集和分析原始組織速度數(shù)據(jù)的新技術(shù)。Rein等采用該技術(shù)對(duì)31例妊娠1838周胎兒進(jìn)行檢查的研究表明，它在診斷各種室上性和室性心律失常

4、方面有較大優(yōu)勢(shì)，尤其是那些傳統(tǒng)技術(shù)難以診斷的心律失常。1.3 諧波成像 Paladini等2進(jìn)行了探討組織諧波成像(tissue harmonic imaging, THI)在胎兒超聲心動(dòng)圖檢查中的作用研究，表明THI的圖像質(zhì)量明顯優(yōu)于常規(guī)二維超聲心動(dòng)圖，尤其在肥胖孕婦和常規(guī)二維超聲心動(dòng)圖不能提供診斷信息時(shí)應(yīng)用最佳。1.4 能量多普勒成像 能量多普勒成像(power doppler imaging, PDI)是彩色多普勒的一項(xiàng)新技術(shù)，在評(píng)估血流動(dòng)力學(xué)時(shí)有著非常重要的作用，但是它也存在一些缺點(diǎn)，如不能顯示血流的方向、性質(zhì)和流速等。1.5 三維成像 胎兒三維超聲心動(dòng)圖經(jīng)歷了從靜態(tài)、動(dòng)態(tài)到實(shí)時(shí)的發(fā)展

5、過程，大大縮短了圖像采集時(shí)間，提高了圖像質(zhì)量和重復(fù)性，在胎兒先心病的診斷中也起著越來越重要的作用。Meyer等分別應(yīng)用三維及二維胎兒超聲心動(dòng)圖對(duì)先心病胎兒進(jìn)行對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)先心病胎兒的三維成像是可行的，且能顯示二維超聲無法獲得的切面深部的心臟結(jié)構(gòu)，從而為復(fù)雜的先心病提供了額外的診斷信息。Deng等研究證實(shí)，實(shí)時(shí)三維成像可實(shí)時(shí)顯示心臟結(jié)構(gòu)的立體形態(tài)以及動(dòng)態(tài)變化，顯示出各結(jié)構(gòu)與病變的毗鄰位置與空間關(guān)系，及早對(duì)胎兒先心病作出診斷。上述技術(shù)的綜合應(yīng)用以及新電子技術(shù)、圖像處理技術(shù)的高速進(jìn)展，使胎兒心血管結(jié)構(gòu)、血流和功能的確認(rèn)得到清晰顯示，并且可以同時(shí)獲得胎兒心血管解剖形態(tài)和血流動(dòng)力學(xué)改變的獨(dú)特診斷

6、信息，典型的心血管畸形多可依靠超聲作出診斷3，4。并且，作為一種非侵入性的診斷技術(shù)，目前仍然是產(chǎn)前診斷胎兒CHD的主要手段5，6。然而，超聲診斷受儀器檔次和操作人員技術(shù)水平的影響比較敏感，病變較小或超聲顯示不滿意時(shí)，容易漏診。2 遺傳學(xué)分析2.1 染色體異常 染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的畸變都能引起各類綜合征，如21-三體綜合征、18-三體綜合征、13-三體綜合征、5p-綜合征等,多伴有CHD，約占CHD的5%。近年來的研究表明，CHD與22q11微缺失有關(guān)。杜玉榮等7對(duì)25例不同表型的CHD患者外周血標(biāo)本進(jìn)行22q11微缺失的檢測(cè)，23例單純性CHD患者發(fā)生缺失者為4例;其余2例法洛四聯(lián)癥伴心外多發(fā)畸

7、形患者均存在22q11缺失，研究結(jié)果表明，CHD與22q11 微缺失有關(guān)，國(guó)外研究也有類似報(bào)道8。但22q11微缺失是否與單純CHD的發(fā)生有關(guān)還需要進(jìn)一步的研究，以便為今后產(chǎn)前診斷和遺傳咨詢提供更可靠的依據(jù)。2.2 單基因遺傳性疾病 由單基因突變引起的CHD約占3%，包括常染色體顯性、隱性遺傳性疾病和伴性遺傳病。如Marfan綜合征、Hurler綜合征、Ellis-Van Creveld綜合征、進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良Duchnne型等均常合并CHD。2.3 多基因遺傳 多數(shù)為單純的心血管畸形而不伴有其他畸形，占CHD的90%。臨床資料和流行病學(xué)研究表明，遺傳因素在CHD 的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，遺

8、傳率約為55%65%。因此，從分子水平上研究控制心臟發(fā)育的相關(guān)基因，對(duì)于探討心臟病變的機(jī)制及探索人類遺傳性心臟病的治療方案及手段具有重要意義。隨著分子生物學(xué)的飛速發(fā)展，可能與CHD發(fā)病有關(guān)的基因逐漸被人們所認(rèn)識(shí)。宮立國(guó)等9研究表明HOXC5基因3側(cè)翼序列的SNP位點(diǎn)A17860G等位基因可能與單純CHD發(fā)病有關(guān)，G17860基因型患CHD的危險(xiǎn)明顯高于A17860基因型。HOXC5基因3側(cè)翼序列的SNP位點(diǎn)rs2071450與單純性CHD也有明顯的相關(guān)性，具有G等位基因的人發(fā)生CHD的危險(xiǎn)性相對(duì)增高。MTHFR基因與心臟圓錐動(dòng)脈干缺損有一定關(guān)系，其677TT基因型可能是引起先天性心臟畸形的危險(xiǎn)

9、因素之一。Shaw等10也報(bào)道，NPPA T2238C等位基因的突變可能是圓錐動(dòng)脈干缺損的危險(xiǎn)因素。3 環(huán)境因素調(diào)查3.1 宮內(nèi)感染 胎兒的心臟胚胎發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期是在孕第38周，在此期間，如果母親發(fā)生病毒感染，導(dǎo)致胎兒患CHD的危險(xiǎn)性增加，說明早孕期孕婦的病毒感染與先心病的發(fā)病有密切的關(guān)系。國(guó)內(nèi)一些研究表明，CHD與孕婦早期風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、弓形體、微小病毒感染密切相關(guān)。目前，對(duì)柯薩奇病毒感染及孕早期流感還未得到肯定的答案，在一些研究中存在爭(zhēng)議。3.2 孕期用藥 孕婦在妊娠早期服用某些藥物可使胎兒患CHD的幾率明顯增高。近期國(guó)外一些研究提示，孕早期使用紅霉素類藥物、安非他明類藥物、非甾體抗

10、炎藥物和治療甲狀腺疾病的藥物可能增加發(fā)生心血管畸形的危險(xiǎn)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，VEGF和Wortmannin可以造成胚胎心臟發(fā)育異常，但還缺乏在人群中的研究11。3.3 理化因素 父母在孕前或母親在孕早期接觸染料、油漆、涂料、有機(jī)溶劑等均增加CHD發(fā)病的危險(xiǎn)，高溫可以導(dǎo)致子代患CHD 的危險(xiǎn)性增加。近幾年，由于視頻顯示終端工作人員大量增加，人們對(duì)電磁場(chǎng)暴露是否增加子代CHD患病的危險(xiǎn)尤為關(guān)心，但目前絕大多數(shù)研究顯示電磁場(chǎng)暴露對(duì)妊娠結(jié)局沒有明顯不利影響。3.4 孕婦年齡 孕婦年齡過小，胎兒與發(fā)育中的母親爭(zhēng)奪營(yíng)養(yǎng)，對(duì)母親的健康和胎兒的發(fā)育均不利。而孕婦年齡偏大，特別是35歲以上的高齡產(chǎn)婦，卵子質(zhì)量降

11、低，發(fā)生CHD等胎兒畸形的可能性增大12，發(fā)生難產(chǎn)、剖宮產(chǎn)的幾率也會(huì)增加。3.5 個(gè)人行為 孕婦在孕期吸煙和飲酒會(huì)增加胎兒CHD的危險(xiǎn)，國(guó)內(nèi)外都有相關(guān)報(bào)道。Woods等結(jié)果顯示吸煙與心血管畸形有關(guān)聯(lián)，Carmichael等13的研究指出，孕期定期飲酒可以增加CHD的發(fā)生，且其危險(xiǎn)程度隨飲酒的次數(shù)和多少的增加而增加，存在劑量反應(yīng)關(guān)系。3.6 生活環(huán)境 研究還發(fā)現(xiàn)CHD的發(fā)生與生活環(huán)境有一定的關(guān)系。高原地區(qū)的CHD的發(fā)病率高于平原地區(qū)，尤其是動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的發(fā)生率明顯升高。近期國(guó)外的一些研究顯示，生活在危險(xiǎn)的垃圾場(chǎng)周圍和一些空氣中含有有毒化學(xué)物質(zhì)的區(qū)域，CHD的發(fā)病率明顯增高14。4 展望綜上所述，

12、大多數(shù)CHD是各個(gè)危險(xiǎn)因素綜合作用的結(jié)果，需要多個(gè)學(xué)科不斷深入探討，只有進(jìn)一步弄清病因才能深入研究發(fā)病機(jī)制，提出更有效的診斷方法和預(yù)防措施。就目前的臨床診斷水平而言，CHD的產(chǎn)前檢出率不高，Yoshio Shima等15報(bào)道產(chǎn)前檢出率約20%。因此，對(duì)CHD進(jìn)行更加廣泛的流行病學(xué)研究，結(jié)合更為細(xì)化的遺傳學(xué)分析和基因檢測(cè)，將有望為各類CHD補(bǔ)充完備的遺傳學(xué)資料，以便為胎兒CHD做出準(zhǔn)確的分子遺傳學(xué)及基因診斷，進(jìn)一步提高產(chǎn)前診斷水平，達(dá)到早期治療和預(yù)防的目的?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  1 Tutschek B, Zimmermann T, Buck T, et al. Fetal tissue D

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