浸出藥物與中藥制劑

1、第一節(jié) 概 述 一、概 念二、種 類三、中藥材中的化學(xué)成分四、特 點(diǎn)一、概 念v 浸出制劑系指采用適宜的溶劑和方法，從藥材中浸出有效成分所制成的制劑。主要供內(nèi)服，也可供制備其它制劑。 二、種 類v 水浸出制劑：一定條件下，以水為溶劑從藥材中浸出有效成分所制得的浸出制劑，湯劑、中藥合劑。 v 醇浸出制劑：一定條件下，以不同濃度的乙醇為溶劑，從藥材中浸出有效成分而得的浸出制劑，酊劑、酒劑、流浸膏劑和浸膏劑。v 含糖浸出制劑：蔗糖、蜂蜜或其它賦形劑制成，內(nèi)服糖漿劑、煎膏劑、膏劑及顆粒劑。v 精制浸出制劑：注射劑、片劑、氣霧劑等。三、中藥材中所含成分（按作用分類）v 有效成分：能起主要藥效的物質(zhì)，如生

2、物堿、甙類、揮發(fā)油等；v 輔助成分：本身沒有特殊療效，但能增強(qiáng)或緩和有效成分作用的物質(zhì)，如皂甙、有機(jī)酸或蛋白質(zhì)等；v 無效成分：本身無效甚至有害成分，如脂肪、糖、淀粉、蛋白質(zhì)、樹脂、粘液質(zhì)及果膠等；v 組織物：構(gòu)成藥材細(xì)胞或其它不溶性物質(zhì)，如纖維素、栓皮等。四、特 點(diǎn) v 具有藥材各浸出成分綜合作用，有利于發(fā)揮某些有效成分的有效性；v 藥效緩和持久，毒性低；v 提高了有效成分的濃度，減少了劑量，便于服用。第二節(jié) 浸出原理及浸出的影響因素一、浸出前處理：v 帶極性基團(tuán)的物質(zhì)：糖類、蛋白質(zhì)等，易被極性溶劑所潤濕。v 含多量脂肪油或蠟質(zhì)的藥材：須先行脫脂或脫蠟處理后方可用水或乙醇浸出。v 非極性溶劑

3、浸出時(shí)，先將藥材水分干燥后才能用非極性溶劑浸出(特別是含水量多時(shí))。二、浸出過程概括起來是固液相間的萃取問題，即可溶性物質(zhì)從藥材固相轉(zhuǎn)移到液相中的傳質(zhì)過程，系以擴(kuò)散原理為基礎(chǔ)。v 浸出過程：利用適當(dāng)?shù)娜軇┖头椒ǎ瑥乃幉?包括動(dòng)植物)中提取可溶性有效成分的過程。v 浸出液w 直接制成供內(nèi)服或外用的液體藥物制劑，如湯劑、浸膏、流浸膏；w 作為原料制備其它制劑，如丸劑、片劑、糖漿劑、軟膏劑、注射劑等。藥材的浸出過程在各種中藥制劑的制備過程中是非常重要的基礎(chǔ)操作。1. 浸潤、滲透階段v 當(dāng)浸出溶劑加入到藥材中時(shí)，首先溶劑附著于藥材表面使之潤濕，然后通過毛細(xì)管或細(xì)胞間隙滲入細(xì)胞內(nèi)。w 浸出的首要條件：溶

4、劑對藥材的潤濕。 溶劑的界面張力或接觸角越小，藥材易被潤 濕，反之亦然。w 故溶劑中加入表面活性劑 以降低界面張力，是提高藥材潤濕性的有效方法之一。2解吸、溶解階段解吸：有效成分-溶劑間的親和力 有效成分-植物組織間的親和力v 選用溶劑：應(yīng)具有解吸作用，如乙醇。v 適量的堿、甘油或表面活性劑 可助解吸。v 溶劑不同，可溶解的對象也不同。w 水：浸出液中多含膠體物質(zhì)呈膠體型溶液w 乙醇：浸出液中則含有較少的膠質(zhì)w 非極性溶劑：浸出液中不含膠質(zhì)3擴(kuò)散階段 水(滲透壓差)有效成分(濃度差)細(xì)胞內(nèi)溶解大量可溶性物質(zhì)，溶液濃度顯著增高，具有較高滲透壓，從而細(xì)胞內(nèi)外出現(xiàn)較高的濃度差和滲透壓差。v 有效成分

5、從高濃度向低濃度移動(dòng)時(shí)，首先必須通過“細(xì)胞壁 ”的障礙(與化學(xué)藥品的擴(kuò)散溶解不同)。v 死亡的藥材細(xì)胞壁是透性膜，借助藥材組織毛細(xì)管的作用使細(xì)胞內(nèi)部的高濃度浸出液流到表面形成一層薄膜，稱為擴(kuò)散“邊界層”。浸出成分最終通過此邊界層向四周的溶液中擴(kuò)散。 擴(kuò)散方程v 溶質(zhì)在邊界層內(nèi)擴(kuò)散速度可用 Ficks 方程 來描述：擴(kuò)散系數(shù)：CCs x粘度小，物質(zhì)的分子量小，提高系統(tǒng)溫度，則擴(kuò)散系數(shù) D 大，擴(kuò)散速度就快。4置換浸出階段v 根據(jù)Ficks方程，提高溶質(zhì)的濃度梯度是提高擴(kuò)散速率的有效方法之一。v 在浸出過程中，用新鮮溶劑或低濃度浸出液隨時(shí)置換藥材周圍的浸出液 以降低浸出溶劑的濃度 是保持溶質(zhì)的最大

6、濃度梯度，提高浸出效果與浸出速度的有效措施。C C C C三、影響浸出的因素(一) 浸出溶劑的影響v 浸出溶劑應(yīng)達(dá)到的要求本身無藥理作用應(yīng)能最大限度地溶解和浸出有效成分，而盡量避免浸出無效成分或有害物質(zhì)；經(jīng)濟(jì)、易得、使用安全等不與藥材中有效成分發(fā)生不應(yīng)有的化學(xué)反應(yīng)，不影響含量測定（一）浸出溶劑的影響1水v 最常用的溶劑：蒸餾水或去離子水。v 可浸出：生物堿鹽類、甙、苦味質(zhì)、有機(jī)酸鹽、鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、糖、樹膠、色素、多糖類以及酶和少量的揮發(fā)油等。v 缺點(diǎn)：浸出范圍廣，選擇性差，容易浸出大量無效成分，給制劑帶來不良影響，易霉變、水解，不宜儲(chǔ)存等。2乙 醇v 常用溶劑之一，半極性溶劑v 溶解水溶性的某

7、些成分：如生物堿、鹽類、甙類及糖類等；v 溶解非極性溶劑所能溶解的一些成分：如樹脂、揮發(fā)油、醇、內(nèi)酯、芳香化合物、少量脂肪等；v 乙醇與水的不同比例混合物：有利于不同有效成分的浸出。如乙醇含量在 90% 以上時(shí)，適于浸出揮發(fā)油、有機(jī)酸、內(nèi)酯、樹脂等。乙醇含量在 50% 70% 時(shí)，適于浸取生物堿及甙類等。v 乙醇的缺點(diǎn)是有藥理作用，價(jià)格較貴，易燃。3. 浸出輔助劑的應(yīng)用v 用酸：促進(jìn)生物堿的浸出；v 用堿：促進(jìn)某些有機(jī)酸的浸出； v 表面活性劑：提高浸出溶劑的浸出效果；v 乙醚、氯仿、丙酮、石油醚等：中藥材的脫脂，然后用水或乙醇浸出有效成分。（二）藥材的性質(zhì)v 藥材的粉碎粒度：粒度變小，表面積

8、增大，浸出速度加快。v 粉碎程度應(yīng)適中，不能過細(xì)w 過度粉碎會(huì)使大量細(xì)胞破壞，浸出過程變?yōu)橐浴跋礈旖觥睘橹鳎S多不溶性物質(zhì)進(jìn)入浸出液中，給浸出液與藥渣的分離帶來困難；w 過細(xì)的粉末給浸出操作帶來困難，如用滲漉法浸提時(shí)空隙太小，溶劑流動(dòng)阻力大，易造成堵塞。（三）浸出溫度v 提高浸出溫度的優(yōu)點(diǎn)w 藥材中可溶性成分的溶解度提高；w 擴(kuò)散系數(shù) D 變大，加快擴(kuò)散速度等；w 使細(xì)胞蛋白質(zhì)凝固、酶破壞，利于浸出制劑的穩(wěn)定性；w 在沸騰狀態(tài)浸出時(shí)，固液兩相間具有較高的相對運(yùn)動(dòng)速度，擴(kuò)散邊界層更薄或邊界層更新較快，有利于加速浸出過程。（四）濃度差v 濃度差：藥材組織內(nèi)的濃度與藥材周圍溶液的差值。v 濃度差越

9、大，藥物的擴(kuò)散推動(dòng)力越大v 提高濃度差的方法w 浸出過程中不斷攪拌 或經(jīng)常更換新鮮溶劑。（五）操作壓力v 提高操作壓力，加快浸潤速度，不影響擴(kuò)散速度。特別對藥材組織堅(jiān)實(shí)、溶劑較難浸潤時(shí)有利于潤濕，可較早發(fā)生溶質(zhì)的擴(kuò)散過程。v 較高壓力對某些細(xì)胞壁產(chǎn)生破壞，有利于浸出成分的溶解。v 加大壓力對組織松軟，容易潤濕的藥材的浸出則影響不大。（六）藥材與溶劑的相對運(yùn)動(dòng)v 提高藥材與溶劑的相對運(yùn)動(dòng)的方法： 攪拌、滲漉、沸騰 等。v 加大相對運(yùn)動(dòng)速度使擴(kuò)散邊界層變薄或邊界層更新加快，濃度梯度增大，從而加快浸出。v 藥材與溶劑的相對運(yùn)動(dòng)速度過快，會(huì)增加溶劑耗用量。四、浸出方法及設(shè)備（一） 浸出方法1. 煎煮法

10、煎煮法系在藥材中加水煎煮取汁的方法。 傳統(tǒng)、古老、有效方法之一。 常用水，有時(shí)用酒浸出。煎煮法操作過程：煎煮法適用于有效成分能溶于水，對濕、熱均較穩(wěn)定。操作簡單易行，能煎出大部分有效成分；缺點(diǎn)：煎出液中雜質(zhì)較多，容易變霉、腐敗，不耐熱及揮發(fā)性成分易被破壞或揮發(fā)而損失。2. 浸漬法v 浸漬法是將藥材用適當(dāng)?shù)娜軇┰诔鼗驕責(zé)釛l件下浸泡而浸出有效成分的一種方法。v 浸漬法的特點(diǎn)是方法簡便，適用于：w 粘性無組織結(jié)構(gòu)的藥材，如安息香、沒藥等； w 新鮮及易于膨脹的藥材，如大蒜、鮮橙皮等；w 遇熱易揮發(fā)或易破壞的藥材。v 缺點(diǎn)：浸出溶劑用量較大、操作時(shí)間長、往往浸出效率差，不易完全浸出等，故不適用于貴重

11、藥材和有效成分含量低的藥材的浸取。浸漬法操作過程根據(jù)藥材性質(zhì)不同，所需浸漬溫度和時(shí)間及次數(shù)也不同。藥酒浸漬時(shí)間較長，常溫浸漬多在14 d以上；熱浸漬(4060)時(shí)間可縮短，一般為 3 7 d。3. 滲漉法v 滲漉法是將藥材粉末裝于滲漉器內(nèi)，浸出溶劑從滲漉器上部添加，溶劑滲過藥材層往下流動(dòng)過程中浸出有效成分的方法。所得浸出液叫“滲漉液”。 滲漉筒裝置圖 操作：先將藥材(6070%)溶劑充分潤濕(膨脹)，裝入滲漉筒內(nèi)壓緊，放玻璃球、石塊等防止加溶劑時(shí)漂浮，將溶劑自上部加入，待出口處溶劑流出，關(guān)閉出口旋塞，浸漬 24 48 h，滲漉時(shí)，溶劑或較稀浸液自上而下流過時(shí)推動(dòng)濃浸出液下流，置換其位置，造成良

12、好的細(xì)胞壁內(nèi)外的濃度差，使擴(kuò)散較好地自然進(jìn)行。 特點(diǎn)：v 提取較完全，省去分離浸出液的時(shí)間和操作，多數(shù)藥物可用此法浸出。 例外：乳香、松香、蘆薈等非組織藥材因遇溶劑易軟化成團(tuán)，堵塞空隙而不易用滲漉法。v 但滲漉法對藥材粒度及工藝條件要求較高，操作不當(dāng)，影響滲漉效率，甚至影響正常操作。 4. 新技術(shù)的應(yīng)用v 大孔樹脂吸附分離技術(shù)：采用特殊的吸附劑，從中藥復(fù)方煎藥中有選擇地吸附其中的有效成分，去除無效成分的一種提取精制新工藝。v 超臨界萃?。簽榕R界流體狀態(tài)下提取有效成分的新興技術(shù)。 （二） 浸出工藝及設(shè)備1. 單級浸出工藝與間歇式提取器v 單級浸出系將藥材和溶劑一次加入提取器中，經(jīng)一定時(shí)間提取后收

13、集浸出液，排出藥渣的操作。v 水浸時(shí)一般采用煎煮法。v 乙醇浸取時(shí)可采用浸漬法或滲漉法。多功能提取器示意圖該設(shè)備的主要特點(diǎn)：v 提取時(shí)間短；v 應(yīng)用范圍廣；v 采用氣壓自動(dòng)排渣快而凈；v 操作方便、安全、可靠；v 設(shè)有集中控制臺(tái)控制各項(xiàng)操作，便于中藥廠實(shí)現(xiàn)機(jī)械化、自動(dòng)化生產(chǎn)。2. 多級浸出工藝v 多級浸出(重浸漬)：藥材置于各個(gè)浸出罐中，將一定量的溶劑分次加入進(jìn)行浸出的操作。v 多級浸出工藝的特點(diǎn)：w 有效地利用固液兩相的濃度梯度，浸出效率高，能獲得較高濃度的浸出液；w 溶劑消耗量小，減輕下一道濃縮工序的負(fù)擔(dān)，亦盡可能地減少了濃渣吸收浸出液所造成的有效成分的損失等。3. 連續(xù)逆流浸出工藝與設(shè)備

14、v 將藥材與溶劑在浸出器中連續(xù)逆流接觸提取的操作。 v 與單級浸出相比具有如下優(yōu)點(diǎn)：w 浸出效率高；w 浸出液濃度較高，單位重量浸出液濃縮時(shí)消耗的熱能較少；w 浸出速度快。連續(xù)逆流浸出具有穩(wěn)定的濃度梯度，且固液兩相處于運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，使兩相界面的邊界層變薄或邊界層更新快，從而加快浸出速度。五、浸出液的蒸發(fā)與干燥將浸出液通過蒸發(fā)與干燥等過程來獲得小體積的濃縮液或固體產(chǎn)物，以利于制備其它劑型。（一） 浸出液的蒸發(fā)1蒸發(fā)概念v 蒸發(fā)(evaporation)系指借加熱作用使溶液中的溶劑氣化并除去，從而提高溶液濃度的工藝操作。v 由于溶劑中的溶質(zhì)通常是不揮發(fā)性的，所以蒸發(fā)是一種揮發(fā)性溶劑與不揮發(fā)性溶質(zhì)分離的

15、過程。v 用于蒸發(fā)的設(shè)備叫做蒸發(fā)器。2蒸發(fā)方式v 蒸發(fā)方式：自然蒸發(fā) 與 沸騰蒸發(fā)。w 自然蒸發(fā)：溶劑在低于沸點(diǎn)下氣化，因此氣化只有在溶液的表面進(jìn)行，且溶劑的蒸氣壓很低，蒸發(fā)速率很慢，如海鹽的曬制。w 沸騰蒸發(fā)：溶劑在沸騰條件下氣化，因此氣化不僅在溶液表面，而且?guī)缀踉谌芤焊鱾€(gè)部分同時(shí)發(fā)生氣化，且蒸氣壓高，所以蒸發(fā)速率快。w 生產(chǎn)中多采用沸騰蒸發(fā)。3. 影響蒸發(fā)的因素蒸發(fā)過程是傳熱和傳質(zhì)同時(shí)發(fā)生的過程。w 傳熱溫差 蒸發(fā)時(shí)傳熱溫差系加熱蒸氣與溶液的沸點(diǎn)之差。提高加熱蒸氣壓或降低蒸發(fā)室的壓力是提高溫差的有效措施。 w 藥液的蒸發(fā)面積 面積越大蒸發(fā)越快。薄膜蒸發(fā)是提高蒸發(fā)面積的有效措施之一。3. 影

16、響蒸發(fā)的因素w 傳熱系數(shù) 提高傳熱系數(shù)的主要途徑有減少熱阻(及時(shí)排除加熱蒸氣側(cè)不凝性氣體；及時(shí)排除溶液側(cè)污垢層；加強(qiáng)溶液層循環(huán)或攪拌)。w 蒸氣濃度 蒸發(fā)速度與蒸發(fā)時(shí)液面上大氣中的蒸氣濃度成反比。及時(shí)排除液面的蒸氣，以加速蒸發(fā)的順利進(jìn)行。w 液體表面的壓力 減壓蒸發(fā)可提高蒸發(fā)效率。（二） 浸膏的干燥v 傳統(tǒng)的中藥制劑：湯劑、散劑、丸劑等。v 近年來用浸膏液制備等效的固體中藥制劑如顆粒劑、膠囊劑、片劑等，取得了一定成效。v 浸膏中含有多糖類、糖類、鞣質(zhì)、甙類、有機(jī)酸等各種成分，給干燥操作帶來很大麻煩。 v 目前常用噴霧干燥 和冷凍干燥 得到較滿意的浸膏粉末，然后根據(jù)需要制備各種不同制劑。常用的浸

17、膏的干燥方法v 常壓干燥：將稠浸膏置于盤中進(jìn)行常壓干燥的方法。優(yōu)點(diǎn)是簡單易行；缺點(diǎn)是干燥時(shí)間長、易過熱、干燥后結(jié)硬塊，較難粉碎。v 減壓干燥：在負(fù)壓下干燥的方法。優(yōu)點(diǎn)是可減少空氣對產(chǎn)品的影響，溫度較低，產(chǎn)品質(zhì)松較易于粉碎，適合于熱敏性成分的干燥時(shí)。v 噴霧干燥：直接將浸出液噴霧干燥成粉狀或顆粒狀。該方法可得到松脆的空心顆粒，溶解性能好，廣泛應(yīng)用于中藥浸出液的固體化制劑生產(chǎn)。v 冷凍干燥：在低溫、真空下進(jìn)行干燥，能防止熱敏物料的分解；干燥制品泡松，易于溶解，特別適合含熱敏成分的浸膏液的干燥。第三節(jié) 常用浸出制劑及制備一、湯劑 (Decoction)二、中藥合劑 (Mixture)三、酒劑 (Me

18、dicinal liquor)四、酊劑 (Tincture)五、流浸膏與浸膏劑 (Fluid extracts and extracts)六、煎膏劑 (Electuary)七、顆粒劑 (沖劑, Granules) 一、湯 劑(一) 概念v 湯劑是指用中藥材加水煎煮，去渣取汁的液體劑型，亦稱“煎劑”。(二) 湯劑的制備v 常用煎煮法制備。v 一般加適量水浸泡中藥飲片或粗粉，然后加水覆蓋藥面。加熱沸騰后，保持微沸一定時(shí)間，濾取煎出液，藥渣依法重復(fù)操作12次，合并煎出液，即得 【實(shí)例分析】 麻黃湯的制備【處方】 麻黃 9 g 桂枝 6 g 甘草 3 g 杏仁 9 g【制法】二、中藥合劑v

19、定義：多種藥材-浸取-濃縮-液體制劑v 制法：有精加工程序；每服劑量 30 60 ml三、酒 劑 (一) 概念v 酒劑又名藥酒，系用蒸餾酒浸出中藥材成分而制得的澄清液體制劑，60 70%酒精度。v 多供內(nèi)服，為矯味著色可加適量糖或蜂蜜。(二) 酒劑的制備v 冷浸法、熱浸法、滲漉法、回流提取法。四、酊 劑 (一) 概念v 酊劑系指藥物用規(guī)定濃度的乙醇提取或溶解制成的澄清液體制劑，亦可用流浸膏稀釋制成。酊劑多數(shù)供內(nèi)服，少數(shù)供外用。v 一般藥材制成酊劑濃度：20 g 藥材 100 ml 酊劑。v 含毒劇藥物酊劑濃度：10 g 藥材 100 ml 酊劑。(二) 酊劑的制備方法v 溶解法、稀釋法；v 浸漬法：一般用冷浸法制酊劑；v 滲漉法：該法是制備酊劑最常用的方法?！緦?shí)例分析】 橙 皮 酊【處方】 橙皮(粗粉) 20 g 70% 乙醇 適量 共制 100 ml【制法】五、流浸膏劑與浸膏劑 (一) 流浸膏劑v 定義：藥材用適宜的溶劑提取，蒸去部分溶劑，調(diào)整濃度至規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)而制成的液體制劑。v 除另有規(guī)定外，流浸膏劑每 1 ml 相當(dāng)于原有藥材