乙酰水楊酸的制備及思考題

1、實驗7-2 阿斯匹林的制備一、 實驗?zāi)康模?了解阿司匹林制備的反應(yīng)原理和實驗方法。2通過阿司匹林制備實驗，初步熟悉有機化合物的分離、提純等方法。3鞏固稱量、溶解、加熱、結(jié)晶、洗滌、重結(jié)晶等基本操作。 二、實驗原理水楊酸分子中含羥基（OH）、羧基（COOH），具有雙官能團。本實驗采用以強酸為硫酸1為催化劑，以乙酐為乙?；噭?，與水楊酸的酚羥基發(fā)生?；饔眯纬甚?。反應(yīng)如下：M=138.12 M=102.09 M=180.15引入?；脑噭┙絮；噭?，常用的乙?；噭┯幸阴Ｂ?、乙酐、冰乙酸。本實驗選用經(jīng)濟合理而反應(yīng)較快的乙酐作酰化劑。COOH副反應(yīng)有：O COOH COOH CO + OH OH O

2、H 水楊酰水楊酸OCOCH3COOHCOOHOCOCH3H+ COOH HO COO + 乙酰水楊酰水楊酸制備的粗產(chǎn)品不純，除上面兩副產(chǎn)品外，可能還有沒有反應(yīng)的水楊酸等雜質(zhì)。本實驗用FeCl3檢查產(chǎn)品的純度，此外還可采用測定熔點的方法檢測純度。雜質(zhì)中有未反應(yīng)完酚羥基，遇FeCl3呈紫藍(lán)色。如果在產(chǎn)品中加入一定量的FeCl3，無顏色變化，則認(rèn)為純度基本達(dá)到要求。利用阿斯匹林的鈉鹽溶于水來分離少量不溶性聚合物。三、實驗試劑水楊酸2.00g(0.015mol)，乙酸酐5mL(0.053mol)，飽和NaHCO3(aq)，4mol/L鹽酸，濃流酸，冰塊，95%乙醇，蒸餾水，1%FeCl3 。四、實驗儀

3、器150mL錐形瓶，5mL吸量管（干燥，附洗耳球），100mL、250mL、500mL燒杯各一只，加熱器，橡膠塞，溫度計，玻棒，布氏漏斗，表面皿，藥匙， 50mL量筒，烘箱。五、實驗步驟及注意事項實驗步驟實驗注意事項、實驗改進一乙酰水楊酸制備（1）稱取水楊酸1.98g于錐形瓶（150mL）；在通風(fēng)條件下用吸量管取乙酸酐5mL，加入錐形瓶，滴入5滴濃流酸，搖動使固體全部溶解，蓋上帶玻璃管的膠塞，在事先預(yù)熱的水浴中加熱約10-15min2水浴裝置：500mL燒杯中加100mL水、沸石，用溫度計控制85-90。（2）取出錐形瓶，將液體轉(zhuǎn)移至250mL燒杯并冷卻至室溫（可能會沒有晶析出）。加入50mL

4、水，同時劇烈攪拌；冰水中冷卻10min，晶體完全析出。（3）抽濾。冷水洗滌幾次，盡量抽干，固體轉(zhuǎn)移至表面皿，風(fēng)干。（1）若用3mL可減少副反應(yīng)發(fā)生，易于晶體析出，提高產(chǎn)率。n(水楊酸) :n(乙酸酐)=1:23較為合適。濃硫酸作用在于破壞水楊酸分子內(nèi)氫鍵，降低反應(yīng)溫度（150-160）到8590發(fā)生，避免高溫副反應(yīng)發(fā)生，提高產(chǎn)品純度、產(chǎn)率。濃硫酸用量要控制（V<0.2mL）。附乙酰水楊酸分解溫度：126-135水楊酸與乙酐混合后沒有及時加硫酸并加熱，會發(fā)生較多副反應(yīng)。（2）該步攪拌要激烈，否則會析出塊狀物體，影響后續(xù)實驗。（3）準(zhǔn)備干燥、干凈的抽濾瓶，用母液洗燒杯二至三次，盡量將固體都轉(zhuǎn)

5、移至漏斗。二乙酰水楊酸提純（1）粗產(chǎn)品置于100mL燒杯中緩慢加入飽和NaHCO3溶液，產(chǎn)生大量氣體，固體大部分溶解。共加入約5mL 飽和NaHCO3(aq)攪拌至無氣體產(chǎn)生。（2）用干凈的抽濾瓶抽濾，用5-10mL水洗（可先轉(zhuǎn)移溶液，后洗）。將濾液和洗滌液合并并轉(zhuǎn)移至100mL燒杯中，緩緩加入15mL 4mol/L的鹽酸。邊加邊攪拌，有大量氣泡產(chǎn)生。（3）用冰水冷卻10min后抽濾，2-3mL冷水洗滌幾次，抽干。干燥。稱量。（4）產(chǎn)品純度檢驗：取幾粒結(jié)晶，加5mL水，滴加1%FeCl3溶液。檢驗純度。（1）飽和NaHCO3溶液溶解乙酰水楊酸，不溶解水楊酸聚合物，以此提純乙酰水楊酸。（2）加入

6、鹽酸要滴加，加入過快會導(dǎo)致析出過大的晶粒影響干燥。（3）干燥步驟未取得較好方法，烘箱中801h以上會燒焦，本次用55min。產(chǎn)品秤量：1.57g，理論：2.58g。產(chǎn)率60.85%（4）為增加水楊酸和乙酰水楊酸在水中溶解度，可加入乙醇少許。 注釋：1、參考數(shù)據(jù)：名 稱分子量m.p.或b.p.水醇醚水楊酸138158(s)微易易醋酐102.09139.35(l)易溶乙酰水楊酸180.17135(s)溶、熱溶微2、注意事項1）、實驗在通風(fēng)櫥中進行，因為乙酸酐具有強烈刺激性，并注意不要粘在皮膚上。2）、儀器要全部干燥，藥品也要實現(xiàn)經(jīng)干燥處理。3）、醋酐要使用新蒸餾的，收集139140的餾分。長時間放

7、置的乙酸酐遇空氣中的水，容易分解成乙酸。4）、要按照書上的順序加樣。否則，如果先加水楊酸和濃硫酸，水楊酸就會被氧化。5）、水楊酸和乙酸酐最好的比例為1：2或1：36）、本實驗中要注意控制好溫度(8590),否則溫度過高將增加副產(chǎn)物的生成，如水楊酰水楊酸、乙酰水楊酰水楊酸、乙酰水楊酸酐等。7）、 將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到水中時，要充分?jǐn)嚢?，將大的固體顆粒攪碎，以防重結(jié)晶時不易溶解。3、思考題1、反應(yīng)容器為什么要干燥無水？ 以防止乙酸酐水解轉(zhuǎn)化成乙酸2、為什么用乙酸酐而不用乙酸？ 不可以。由于酚存在共軛體系，氧原子上的 電子云向苯環(huán)移動，使羥基氧上的電子云密度 降低，導(dǎo)致酚羥基親核能力較弱，進攻乙酸羰基碳的

8、能力較弱，所以反應(yīng)很難發(fā) 生。 3、加入濃硫酸的目的是什么？ 濃硫酸作為催化劑。 水楊酸形成分子內(nèi)氫鍵，阻礙酚羥基?；饔?。 水楊酸與酸酐直接作用須加熱至150160才能生成乙酰水楊酸， 如果加入濃硫酸（或磷酸），氫鍵被破壞，?；饔每稍谳^低溫度下進行，同時副產(chǎn)物大大減少。4、本實驗中可產(chǎn)生什么副產(chǎn)物？本實驗的副產(chǎn)物包括水楊酰水楊酸酯、乙酰水楊酰水楊酸酯、乙酰水楊酸酐和聚合物。5、那么副產(chǎn)物中的高聚物如何出去呢？用NaHCO3溶液。副產(chǎn)物聚合物不能溶于NaHCO3溶液，而乙酰水楊酸中含羧基，能與NaHCO3 溶液反應(yīng)生成可溶性鹽。）6、水楊酸可以在各步純化過程和產(chǎn)物的重結(jié)晶過程中被除去，如何檢

9、驗水楊酸已被除盡？利用水楊酸屬酚類物質(zhì)可與三氯化鐵發(fā)生顏色反應(yīng)的特點，用幾粒結(jié)晶加入盛有3mL 水的試管中，加入12滴1% FeCl3溶液，觀察有無顏色反應(yīng)（紫色）。實驗改進的可能方法-堿催化實驗原理M=138.12 M=102.09 M=180.15（堿催化）實驗試劑水楊酸1.00g(0.0072mol)，0.05gNa2CO3 ，乙酸酐0.9mL(0.0095mol)，濃鹽酸，冰塊。實驗儀器15×150mm試管， 100mL、 250mL燒杯各一只，布氏漏斗，溫度計，玻棒，藥匙，加熱器，烘箱。實驗原理M=138.12 M=102.09 M=180.15（堿催化）實驗試劑水楊酸1.

10、00g(0.0072mol)，0.05gNa2CO3 ，乙酸酐0.9mL(0.0095mol)，濃鹽酸，冰塊。實驗儀器15×150mm試管， 100mL、 250mL燒杯各一只，布氏漏斗，吸量管溫度計，玻棒，藥匙，加熱器，烘箱。實驗步驟（1）在15×150mm干凈、干燥試管中加入1.00g水楊酸，0.05gNa2CO3 ，在通風(fēng)條件下用吸量管量取0.9mL乙酸酐，一并加入。（為使固體都進入試管底部，必須后加乙酸酐）（2）在250mL燒杯水浴加熱，控制80-85，至溶解后再加熱10min。達(dá)到既定溫度后固體全部溶解，有氣泡生成。事先于100mL燒杯準(zhǔn)備12mL冷水，加入4滴鹽

11、酸（通風(fēng)條件下操作，先加水，以免鹽酸揮發(fā)）（3）趁熱將試管中反應(yīng)物倒入上述燒杯(操作須迅速，以免固體殘留試管，冷水無法洗出，影響產(chǎn)率) ，冰水浴10min，至晶體完全析出，抽濾，冷水(每次2-3mL) 洗兩次，壓干。（4）95干燥50min (干燥條件需改進)，稱量產(chǎn)品m=1.04g備注:堿催化方案乙酰水楊酸產(chǎn)率比酸催化方案高，理論產(chǎn)量1.3g，產(chǎn)率達(dá)80%。生產(chǎn)中相關(guān)的實驗改進：阿司匹林：老產(chǎn)品期待新工藝新合成法集中于改進水楊酸和醋酐的反應(yīng)過程 阿司匹林是最重要的解熱鎮(zhèn)痛藥之一。目前，全世界阿司匹林原料藥產(chǎn)量已達(dá)5萬噸左右，年產(chǎn)片劑1000多億片。多年來，阿司匹林一直是我國解熱鎮(zhèn)痛藥的支柱產(chǎn)

12、品之一，年產(chǎn)量達(dá)1萬多噸；也是我國醫(yī)藥原料藥出口的大宗產(chǎn)品，2005年的出口量為7522噸，出口金額達(dá)到2055萬美元。經(jīng)過幾十年的生產(chǎn)實踐，阿司匹林的生產(chǎn)已經(jīng)形成了一套十分成熟的工藝：以苯酚為原料，經(jīng)過和二氧化碳的羧化反應(yīng)，生成水楊酸，升華后得到升華水楊酸，再采用醋酐醋酸法，將水楊酸和醋酐進行?；磻?yīng)，最終得到乙酰水楊酸，即阿司匹林。多年來，這條生產(chǎn)工藝基本沒有什么變化。由于該工藝不復(fù)雜，收率、成本等也較為理想，國內(nèi)外生產(chǎn)企業(yè)幾十年來基本都按照這條工藝路線進行生產(chǎn)，國內(nèi)外科研機構(gòu)、生產(chǎn)廠商對其進一步深入研究的工作做得不多，這方面的專利以及研究論文也較為少見。進入21世紀(jì)后，在新的形勢下，由于

13、對綠色、環(huán)保、節(jié)能等的重視程度提高，業(yè)界對阿司匹林幾十年來沿用的生產(chǎn)工藝進行了重新審視。近年來，國內(nèi)外阿司匹林工藝研究漸趨活躍，相關(guān)的專利和研究論文經(jīng)常見到，老產(chǎn)品正在期待工藝創(chuàng)新。在傳統(tǒng)的阿司匹林生產(chǎn)中，由水楊酸和醋酐反應(yīng)生成阿司匹林的過程需要加熱，使反應(yīng)在8090溫度下進行，反應(yīng)時間為兩小時左右，耗能較大，成本增加。因而，近幾年的研究將重點主要集中在水楊酸和醋酐的反應(yīng)過程，通過添加不同的催化劑，使得反應(yīng)更容易進行，時間更短，耗能更少，產(chǎn)品質(zhì)量更好。對此，國內(nèi)外都有不少研究結(jié)果問世。美國專利局2001年8月公開了HandalVega等人的“阿司匹林工業(yè)生產(chǎn)合成方法”的發(fā)明專利。該專利提出了一

14、個水楊酸和醋酐合成阿司匹林的新方法：在水楊酸和醋酐反應(yīng)中按一定比例加入氧化鈣或氧化鋅，得到一種乙酰水楊酸和醋酸鈣或醋酸鋅以及最大為2游離水楊酸的混合物。此反應(yīng)十分快速，屬于放熱反應(yīng)，也是一鍋反應(yīng)，且無污染物，不需要排放殘渣酸，也不需要任何有機溶劑，產(chǎn)物不需要再結(jié)晶。因產(chǎn)物是固體，合成完成后可以馬上和普通藥物制劑輔料混合壓片，制成阿司匹林片。近三四年來，我國一些大專院校、科研單位也對阿司匹林生產(chǎn)工藝進行了深入研究和探索，發(fā)表了不少研究論文。肖新榮等人在精細(xì)化工中間體雜志上發(fā)表文章認(rèn)為，在水楊酸乙酸酐反應(yīng)合成阿司匹林中，用一水硫酸氫鈉為催化劑，反應(yīng)時間約為40分鐘，反應(yīng)溫度為8090，收率約為86

15、.7。硫酸氫鈉為一種價廉易得、使用安全的物質(zhì)，其催化合成阿司匹林效果較好，因其難溶于有機溶劑，易于分離回收重用。丁健樺等人在東華理工學(xué)院學(xué)報上撰文提出，以三氯化鋁為催化劑用于水楊酸和醋酐合成阿司匹林的反應(yīng)中，反應(yīng)時間為30分鐘，回流溫度為85，產(chǎn)率為72.6。該催化劑效果好，不污染環(huán)境，且方法簡單，快速無污染，產(chǎn)品質(zhì)量好。隆金橋等人在廣西右江民族師專學(xué)報上撰文提出，采用磷酸二氫鈉為催化劑合成阿司匹林，其用量為反應(yīng)物總量的10.5，反應(yīng)時間為30分鐘，反應(yīng)溫度為75，收率約達(dá)76，產(chǎn)品純度好。催化劑在反應(yīng)過程中保持固狀，易與產(chǎn)物分離，易回收。王貴全等人在化學(xué)工程師雜志上撰文提出，以酸活化膨潤土為催化劑合成阿司匹林，反應(yīng)溫度為8590，反應(yīng)時間為0.51小時，催化劑用量為5水楊酸投料量，收率約為90.44。該方法反應(yīng)體系溫和，不腐蝕設(shè)備，不污染環(huán)境，后處理方便。陳洪等人在化學(xué)世界刊物上撰文提出，維生素C是合成阿司匹林有效的催化劑之一，具有反應(yīng)速度快、操作簡單、無須回收、不腐蝕儀器設(shè)備、環(huán)境無污染等特點，且價廉易得。唐寶華等人在河北化工雜志上撰文提出，以水楊酸和乙酸酐為原料，采用無水碳酸鈉作為催化劑，經(jīng)O-?；磻?yīng)合成阿司匹林，反應(yīng)中輔以微波輻射。在比較了微波合成法與傳統(tǒng)濃硫酸催化方法對目標(biāo)化合物合成的影響后，他們得出結(jié)論：微波合成法具有操作簡單、時間短、對環(huán)境和設(shè)備