25二氨基46二羥基嘧啶鹽酸鹽的合成研究 2

1、2,5-二氨基-4,6-二羥基嘧啶鹽酸鹽的合成研究1、 研究背景艾滋病是由人類免疫缺陷病毒感染所致的傳染性疾病，1981 年在美國首次報道發(fā)現(xiàn)艾滋病以來，艾滋病迅速在全球范圍內(nèi)蔓延和擴散，因其缺乏治愈艾滋病的方法，致使感染者將在恐懼的等待中，漸漸走向死亡，因此人們將艾滋病稱為“超級癌癥”和“世紀(jì)瘟疫”。艾滋病并不是簡單的醫(yī)學(xué)問題，因其治療費用昂貴，給個人、家庭和社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)以及嚴(yán)重的社會問題。目前，對于艾滋病的治療采用“雞尾酒療法”效果較好，可以使受到艾滋病的發(fā)病率和死亡率都有了相當(dāng)?shù)目刂啤０涂f是“雞尾酒療法”的主要藥物，它具有口服生物利用率高，并可進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而且耐藥性慢等

2、特點。因此，研究阿巴卡韋的合成對于艾滋病的治療有著重要的意義。1 阿巴卡韋簡介阿巴卡韋（abacavir，ABC）是一種抗艾滋病新藥，為新的碳環(huán)2'-脫氧鳥苷核苷類藥物，其口服生物利用度高，易滲入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。與其他核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑一樣，它是一個無活性的前藥，在體內(nèi)經(jīng)4個步驟代謝成為具活性的三磷酸酯，并通過以下2條途徑發(fā)揮抑制人免疫缺陷病毒(HIV)逆轉(zhuǎn)錄酶的作用：競爭性地抑制2'-脫氧鳥苷三磷酸酯(dGTP)(DNA合成片段之一)結(jié)合進入核酸鏈。通過阻止新堿基的加入而有效地終止DNA鏈的合成。2 阿巴卡韋的性狀阿巴卡韋（abacavir）是一種羧基環(huán)化脫氧鳥苷類似物42，

3、屬于新一代逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。阿巴卡韋為白色或類白色粉末，密度：1.7g/m3，沸點：636，閃點：338.4，分子式為 C14H18N6O。其化學(xué)名為：(1S,4R)-4-2-氨基-6-(環(huán)丙氨基)-9H-嘌呤-9-基-2-環(huán)戊烯-1-甲醇、阿波卡韋和賽進，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1-4。具有良好的抗人類免疫缺陷病毒活性，交叉耐藥性較小，與拉米夫定、齊多夫定聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同作用，是當(dāng)今抗艾滋病“雞尾酒療法”的重要成分之一。3 國內(nèi)外發(fā)展現(xiàn)狀阿巴卡韋最早由英國的葛蘭素韋康公司生產(chǎn)，是葛蘭素史克公司推出的全球唯一的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療三聯(lián)復(fù)方藥物是的一種，與齊多夫定、拉米夫定共同組成“三協(xié)唯”藥物。1998年美

4、國FDA批準(zhǔn)硫酸阿巴卡韋的片劑和口服液上市，已在世界28個國家和地區(qū)銷售，2000年就有3.5億美元的銷售額，2005年達到7.5億美元，大有取代AZT的趨勢，其市場前景普遍看好。 硫酸阿波卡韋硫酸阿巴卡韋片劑及其口服液2000年在中國授權(quán)，2002年上市，原有藥品行政保護，但已于2007年10月28日到期。由于該品種工藝技術(shù)難度很大，目前國內(nèi)尚未有生產(chǎn)廠家。4 市場情況現(xiàn)階段，抗艾滋病病毒藥物中的核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑以及蛋白酶抑制劑，這三類藥物的發(fā)展相對成熟。隨著對艾滋病藥物耐藥性的研究，推出了效果較好的“雞尾酒療法”，從而使因艾滋病病毒所致的艾滋病的發(fā)病率以及死亡率

5、都得到了一定的控制。特別是在“雞尾酒療法”中使用 HIV 抑制劑，可以使進展期和晚期的患者獲得顯著地臨床改善以及生存期延長。由文獻41可知，當(dāng)今構(gòu)成高度活性抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒治療法基礎(chǔ)的核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑在世界七大主要抗艾滋病藥物市場銷售額中占有很大的份額（世界七大主要市場指美國、英國、法國、德國、西班牙、意大利和日本），2007 年銷售額達到 33.6 億美元預(yù)計在 2012年銷售額可達到 37.3 億美元。5 阿巴卡韋的臨床應(yīng)用評價英國的葛蘭素韋康公司開發(fā)的阿巴卡韋是新一代抗艾滋病藥物，具有口服生物利用率高，并且可進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，同時，耐藥性慢等特點。阿巴卡韋對抑制臨床分離的 HIV-1

6、的效價作用和齊多夫定的作用相當(dāng)，比去羥基苷的作用強，但比扎西他濱的作用要弱。在 MT4 細(xì)胞中，阿巴卡韋與奈韋拉平、安普那韋和齊多夫定聯(lián)合用藥，可以產(chǎn)生有很強的協(xié)同抗 HIV-1B 作用，并且阿巴卡韋與去羥基苷、扎西他濱和拉米夫定的藥物聯(lián)合應(yīng)用時也可以產(chǎn)生相加和協(xié)同作用，并且合用時不受到飲食的影響。阿巴卡韋有良好的水溶性和脂溶性，它在人體細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過一系列酶的催化，轉(zhuǎn)化為活性分子卡波韋三磷酸，通過各種動物實驗表明阿巴卡韋的生物利用度高，可以達到 76%100%，腦脊液藥濃度可達血漿濃度的 18%，在滲透入腦方面要比大多數(shù)的蛋白酶抑制劑要強。同時，阿巴卡韋的轉(zhuǎn)化率高，其主要的代謝產(chǎn)物為 5-葡糖苷

7、酸及 5-羧化物，大約僅有 11%13%未被代謝，主要通過腎排泄43。由文獻44可知，未經(jīng)齊多夫定治療或經(jīng)齊多夫定有限時間按治療（12 周）的人類免疫缺陷病毒感染者口服阿巴卡韋治療四周后，血漿水平每毫升下降 1.48-1.84log10 拷貝，CD4+細(xì)胞計數(shù)每升可升高（63-83)×106再用阿巴卡韋加齊多夫定或安慰劑治療八周，仍維持以上效果。1998 年 12 月阿巴卡韋獲得了美國食品藥物管理局的認(rèn)證，于 1999 年 7 月上市銷售后，取得了驚人的銷量，2000 年的銷售額達到了 3.5 億美元，2005 年的銷售額達到了 7.5 億美元45。隨著抗艾滋病藥物聯(lián)合用藥的研究，2

8、004 年 11 月葛蘭素史克公司推出的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療“雞尾酒療法”的三聯(lián)復(fù)方藥物（阿巴卡韋、拉米夫定和齊多夫定，集這三種抗艾滋病毒活性成分于一體的高效藥品），患者只需在早晚服用一片即可，產(chǎn)生的藥效要比單一用藥強，并且患者的依從性強，不易產(chǎn)生耐藥性，因此阿巴卡韋在抗艾滋病藥物的臨床應(yīng)用中起著重要作用，其市場前景普遍看好。6 意義艾滋病病毒已侵襲了全世界，因其蔓延速度快，造車患病人數(shù)劇增。面對這一嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，世界各國都在為控制與預(yù)防艾滋病病毒，而積極地研制、開發(fā)抗艾滋病的藥物。目前，在臨床治療艾滋病及其相關(guān)綜合癥較有效的藥物，主要是核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑阿巴卡韋，它的市場前景廣闊，對其合成的研究有

9、著重要意義。7 阿巴卡韋的合成路線依據(jù)查閱文獻44可知，在阿巴卡韋的合成過程中，主要由 2 個關(guān)鍵中間體合成，一是 2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶，二是(1S,4R)-cis-4-乙酰氨基-2-環(huán)戊烯-1-甲醇。2 個關(guān)鍵中間體縮合、環(huán)合得到嘌呤衍生物，然后與環(huán)丙胺縮合生成(1S,4R)-cis-4(-2-氨基-6-環(huán)丙胺基-9-H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇，即阿巴卡韋。主要合成路線見圖1-5。2,5-二氨基-4,6-二羥基嘧啶是合成 2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的重要中間體，對于阿巴卡韋的合成起著重要的作用，在市場上的需求量很大，而且價格比較高，因此對于 2

10、,5-二氨基-4,6-二羥基嘧啶鹽酸鹽的合成方法改進和收率的提高對阿巴卡韋的收率和市場前景有著重要作用。8 2,5-二氨基-4,6-二羥基嘧啶鹽酸鹽的性狀2,5-二氨基-4,6-二羥基嘧啶鹽酸鹽46是淡黃色至淡紅色結(jié)晶性粉末，其含量：99.0%，熔點：300，干燥失重：0.5%，其分子式為 C4H7N4Cl。英文名稱為：2,5-Diamino-4,6-dihydroxypyrimidine，化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖 1-6。2、 研究方案1 研究目標(biāo)通過自主的研究來合成阿巴卡韋，開發(fā)國內(nèi)市場，滿足國內(nèi)需求，增強國內(nèi)品牌的市場競爭力，使因艾滋病病毒所致的艾滋病的發(fā)病率以及死亡率都得到了一定的控制，使進展期

11、和晚期的患者獲得顯著地臨床改善以及生存期延長。2 研究內(nèi)容（1） 2,5-二氨基-4,6-二羥基嘧啶鹽酸鹽的合成（2） 通過對反應(yīng)機理的研究，對 2-氨基-4,6-二羥基嘧啶和 2-氨基-4,6-二羥基-5-亞硝基嘧啶兩個中間產(chǎn)物的實驗工藝條件進行優(yōu)化（3） 考察諸因素（催化劑用量、反應(yīng)溫度等）對 2,5-二氨基-4,6-二羥基嘧啶鹽酸鹽合成反應(yīng)的影響，并分析實驗結(jié)果，篩選出最佳合成條件3、 擬采取的技術(shù)路線和實驗方案通過對 2,5-二氨基-4,6-二羥基嘧啶的合成方法大量的文獻檢索，根據(jù) 2,5-二氨基4,6-二羥基嘧啶起始原料采用的不同，合成路線主要有以下 3 種：（1）、以丙二酸二乙酯和

12、鹽酸胍為起始原料，經(jīng)過環(huán)合和亞硝化以及還原得到產(chǎn)物；（2）、以 2-肟基丙二酸二乙酯和鹽酸胍為起始原料，經(jīng)過環(huán)合和還原得到產(chǎn)物；（3）、2-氨基丙二酸二乙酯和鹽酸胍為起始原料，直接進行環(huán)合得到產(chǎn)物。根據(jù)以上三種方法都可以對 2,5-二氨基-4,6-二羥基嘧啶進行合成，雖然第三種方法簡便，但由于原料 2-氨基丙二酸二乙酯的價格較高，從而使生產(chǎn)的成本高，因此工業(yè)生產(chǎn)中一般經(jīng)過還原 2-氨基-4,6-羥基-5-亞硝酸嘧啶來制備，同時由于在反應(yīng)過程中用到了保險粉或鐵粉-鹽酸作為還原劑，往往在反應(yīng)后會產(chǎn)生大量得“三廢”，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的環(huán)境污染。與其他還原法相比，催化氫化反應(yīng)具有選擇性強，其產(chǎn)物單純，在這

13、個反應(yīng)中僅消耗氫氣，其單耗低，并且催化劑可以回收連續(xù)使用或再生。不但反應(yīng)條件溫和而且收率還高，同時反應(yīng)后得到的產(chǎn)品質(zhì)量比較穩(wěn)定，特別是不會對環(huán)境造成污染，使得其在工業(yè)應(yīng)用上具有顯著的優(yōu)越性。鈀碳催化劑相對于金屬鉑、鎳催化劑，其制備工藝成熟，并且具有良好的加氫活性，同時活性炭表面可呈弱酸、堿性，不易在反應(yīng)過程中出現(xiàn)中毒現(xiàn)象等特點。最終確定合成路線，見圖 1-7。1 2,5-二氨基-4,6-二羥基嘧啶鹽酸鹽的制備1 2-氨基-4,6-二羥基嘧啶的制備1） 2-氨基-4,6-二羥基嘧啶的反應(yīng)原理2-氨基-4,6-二羥基嘧啶的反應(yīng)原理，見圖 2-1。2） 2-氨基-4,6-二羥基嘧啶的操作步驟稱取30

14、%甲醇鈉211g和鹽酸胍28.3g，放入裝有回流泠凝器、溫度計和滴液漏斗的250ml的三口燒瓶中，再量取甲醇100ml倒入燒瓶中，開動磁力攪拌，將其加熱至回流，回流一個小時73后緩慢滴加丙二酸二乙酯51.6g（323mmol），大約30min滴加完畢，將反應(yīng)液繼續(xù)加熱回流3h左右。停止反應(yīng)后，將反應(yīng)瓶中的反應(yīng)液冷卻至室溫，將反應(yīng)液過濾后，取濾餅溶于300ml蒸餾水中，用濃鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH值，當(dāng)溶液的pH值達到大約5-6左右，這時溶液中產(chǎn)生大量的白色固體，在將溶液進行過濾后，用少量蒸餾水對濾餅進行洗滌，隨后在用少量的乙醚對濾餅進行洗滌，而后放入烘箱進行干燥，即可得到30.7g2-氨基-4,6-

15、二羥基嘧啶固體,計算收率可達到65.6%。2 2-氨基-4,6-二羥基-5-亞硝酸嘧啶的制備1） 2-氨基-4,6-二羥基-5-亞硝基嘧啶的反應(yīng)原理2-氨基-4,6-二羥基-5-亞硝基嘧啶的反應(yīng)原理，見圖 2-2。2） 2-氨基-4,6-二羥基-5-亞硝基嘧啶的操作步驟量取300ml 1mol/L氫氧化鈉溶液倒入裝有回流泠凝器、溫度計和滴液漏斗的250ml的三口燒瓶中，隨后稱取25.9g2-氨基-4,6-二羥基嘧啶放入反應(yīng)瓶中，進行磁力攪拌，使其充分溶解。同時對反應(yīng)液進行加熱，保持溫度在70左右，并量取15.2g亞硝酸鈉加入燒瓶中，反應(yīng)進行35min左右后，再緩慢向反應(yīng)瓶中滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)溶液的

16、pH值，當(dāng)溶液的PH值達到大約2-3左右，這時溶液中產(chǎn)生大量的粉紅色沉淀，在將溶液進行過濾后，分別用蒸餾水和乙醇溶液對濾餅進行洗滌，而后放入烘箱進行干燥，即可得到26.9g粉紅色的2-氨基-4,6-二羥基-5-亞硝基嘧啶固體，計算收率可以達到75.3%。3 2,5-二氨基-4,6-二羥基嘧啶鹽酸鹽的制備1） 2,5-二氨基-4,6-二羥嘧啶鹽酸鹽的反應(yīng)原理2,5-二氨基-4,6-二羥基嘧啶鹽酸鹽的反應(yīng)原理，見圖 2-3。2） 2,5-二氨基-4,6-二羥嘧啶鹽酸鹽的操作步驟稱取6.2g 2-氨基-4,6-二羥基-5-亞硝基嘧啶固體放入1000ml催化加氫反應(yīng)釜中，量取120ml0.1mol/L

17、氫氧化鈉溶液，再向反應(yīng)釜中加入20ml乙醇溶液，對溶液進行攪拌，使其溶解當(dāng)溶液成粉紅色，向反應(yīng)液中加入0.3g鈀碳催化劑，將溶液溫度控制在35下通入氫氣進行反應(yīng)74，進行反應(yīng)24h后，溶液變?yōu)辄S色，把溶液進行過濾（濾出的鈀碳催化劑進行回收），將濾液放入冰浴中進行冷卻至室溫，再用36%鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值，當(dāng)溶液的PH值達到大約1-2左右，溶液中有淡黃色沉淀析出，再用少量乙醇對沉淀進行洗滌，過濾后，將濾餅放入烘箱進行干燥，即可得5.9g 2,5-二氨基-4,6-二羥基嘧啶鹽酸鹽。收率可達76.5%。4 鈀炭催化劑的制備隨著環(huán)境的日益惡化，人們對環(huán)境污染問題日益重視，對于藥品在合成過程中也應(yīng)該

18、盡可能的減少對環(huán)境的破壞，而在還原反應(yīng)中使用的鐵粉還原法、硫化堿還原法等，均由于其自身嚴(yán)重的環(huán)境污染問題不列入考慮范疇75-80。鈀炭催化劑與其他金屬鉑、鎳催化劑相比較，具有相對成熟簡單的制備工藝，并且具有良好的加氫活性，同時，加氫轉(zhuǎn)化率高，可以在很多加氫還原反應(yīng)較低的溫度和壓力條件下進行使用。鈀炭催化劑對毒物的敏感性差因而不易造成中毒，因其活性不受氯、溴離子影響，故特別適合由于脫鹵。鈀炭催化劑可呈弱酸性、弱堿性條件下均可起到催化作用，同時，具有性能穩(wěn)定和選擇性強等優(yōu)良特點。在本實驗過程中，需要將鈀炭催化劑放入堿性介質(zhì)中，用于催化加氫還原亞硝基制備 2,5-二氨基-4,6-羥基嘧啶的反應(yīng)。同時

19、，鈀炭催化劑還是影響最佳反應(yīng)條件的因素之一，由于市場上銷售的鈀炭催化劑價格比較貴，鈀炭催化劑的制備較為容易，因此，本次試驗中使用的鈀炭催化劑均為實驗室制備。5 活性炭的處理將稱取 40g 的活性炭置于 250mL 圓底燒瓶中，加入濃硝酸 10-15mL，再用大約 100 mL 蒸餾水對濃硝酸進行稀釋，然后加熱回流大約 2h。將燒瓶中的物體稍微冷卻后，在用蒸餾水以傾析法反復(fù)洗滌，直到傾出液的 PH 值大約為 5 左右，再向燒瓶中加入約 50 mL 的蒸餾水，繼續(xù)加熱回流 10-20 分鐘，傾去上層清液。反復(fù)的采用上述的方法進行加熱回流，直到傾出的液體 PH 值大約為 6-7h，可將經(jīng)過處理后的活

20、性炭用布氏漏斗抽干，將活性炭放入烘干箱中，在 100-115左右進行干燥處理，干燥好后放入干燥器內(nèi)中待用。1） 鈀炭催化劑制備的操作步驟先用濃鹽酸溶解氯化鈀固體，然后緩緩加入 10%碳酸鈉水溶液，調(diào)至一定的 PH值，攪拌一定時間后得到橙紅色鈀膠液。將上述干燥的活性炭放入圓底燒瓶中，而后將鈀膠緩慢液滴到圓底燒瓶內(nèi)（大約 1.0g 的鈀對應(yīng)于 1.7g 的氯化鈀，同時對應(yīng)于 19.0g 的活性炭），然后加入蒸餾水，使其覆蓋這個固體。在 60左右的水浴加熱，并進行磁力攪拌。同時， 將 35%-40%的甲醛溶液（10mL 甲醛溶液對應(yīng) 1.0g鈀）向圓底燒瓶中緩慢的滴加，滴加完畢后，在使用濃氫氧化鉀溶

21、液將圓底燒瓶中的溶液的 PH 值調(diào)至強堿性（PH 值大于 12 左右）。然后將溫度控制在 58-60，對溶液進行快速攪拌。通過 1h 反應(yīng)后，對溶液進行回流，并將回流后的反應(yīng)物過濾，將過濾后的固體再次倒回?zé)恐?，加?50mL 的蒸餾水，繼續(xù)加熱回流 10-20min左右，傾去上層清液，再加入等量的蒸餾水并加熱回流，采用上述的方法反復(fù)數(shù)次，直到傾出液為中性（PH 值大約為 7 左右）。將其過濾后的固體進行抽濾，真空室溫干燥，而后置于干燥器內(nèi)貯存?zhèn)溆谩?、 工藝條件的優(yōu)化實驗根據(jù)文獻中記載的方法進行實驗得到2,5-二氨基-4,6-二羥基嘧啶鹽酸鹽的收率較低，因此，本章通過對各反應(yīng)機理的分析研究，

22、對相關(guān)的影響因素進行了對比實驗，期望尋求到更佳的工藝條件，以提高產(chǎn)物的收率。1 2-氨基-4,6-二羥基嘧啶的改進實驗（1） 2-氨基-4,6-二羥基嘧啶的反應(yīng)機理2-氨基-4,6-二羥基嘧啶的反應(yīng)機理，見圖3-1。（2） 反應(yīng)原料的選擇文獻記載中該反應(yīng)的原料大多采用丙二酸二乙酯和甲醇鈉搭配來進行反應(yīng)，通過對反應(yīng)機理的分析，發(fā)現(xiàn)原有的原料的搭配不合理。因為在該反應(yīng)完成以后，體系中的甲醇鈉轉(zhuǎn)變?yōu)榧状?，丙二酸二乙酯則生成乙醇，這樣甲醇和乙醇將同時存在與溶液中，那么對于溶劑回收再利用難度較大。設(shè)想如果采用丙二酸二甲酯替換丙二酸二乙酯，則生成產(chǎn)物的溶液中，僅存有甲醇溶液，相同有利于對甲醇溶劑的回收利用

23、。當(dāng)然也可以將原料中甲醇鈉用乙醇鈉替換，但該反應(yīng)需要在堿性的條件下進行，由于甲醇鈉的堿性要比氫氧化鈉強，它可以破壞鹽酸胍穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，促進反應(yīng)的進行。并且甲醇鈉和乙醇鈉均能使該反應(yīng)順利的進行。另外，甲醇鈉的堿性比乙醇鈉更強，同時甲醇鈉比乙醇鈉價格低，因此用甲醇鈉作為原來對該實驗來說更經(jīng)濟。故而在實驗過程中采用甲醇鈉和丙二酸二甲酯為反應(yīng)原料，甲醇作為溶劑進行反應(yīng)。（3） 甲醇鈉的用量對反應(yīng)的影響甲醇鈉、丙二酸二甲酯的摩爾比對環(huán)合反應(yīng)有著重要的影響，反應(yīng)條件：將甲醇鈉溶解于甲醇溶液中，加入鹽酸胍，攪拌并升溫回流1h后，緩慢滴加丙二酸二甲酯，30min滴加完畢，回流反應(yīng)4h，后處理操作相同。在上述反應(yīng)

24、條件下，選擇幾個不同配比做對比實驗，結(jié)果如表3-1、圖3-2所示：由圖3-2可知，我們發(fā)現(xiàn)甲醇鈉的用量與丙二酸二甲酯的用量比在3: 1時，其收率最高，可達到81%?？墒菍⒓状尖c的用量增加后，產(chǎn)物收率反而降低。其主要原因是由于丙二酸二甲酯分子中的-亞甲基上所含的氫原子異常活潑，它可以與甲醇鈉作用形成鈉鹽，并且產(chǎn)生的碳負(fù)離子。作為強親核試劑的碳負(fù)離子又可與鹽酸胍反應(yīng)，但是當(dāng)加入過量的甲醇鈉，不但不會促進反應(yīng)正常進行，還會加劇副反應(yīng)的發(fā)生，從而造成產(chǎn)物2-氨基-4,6-二羥基嘧啶的收率降低。因此，在該反應(yīng)中不需要加入過量的甲醇鈉。（4） 反應(yīng)時間對反應(yīng)的影響對該反應(yīng)的時間進行探索，反應(yīng)條件：將甲醇鈉

25、溶解于甲醇溶液中，加入鹽酸胍，攪拌并升溫回流1h后，緩慢滴加丙二酸二甲酯，30min滴加完畢，后處理操作相同。在保證上述條件下進行反應(yīng)，當(dāng)?shù)渭油戤吅?，對反?yīng)的反應(yīng)時間進行改變，并做幾組對照實驗結(jié)果如表3-2所示：從圖3-3可明顯看到，反應(yīng)時間由2h延長至6h，2-氨基-4,6-二羥基嘧啶的收率由50.6%增加到84.3%，反應(yīng)4h以后收率增加不明顯，故反應(yīng)達到極限，從而確定該反應(yīng)的最佳時間為4h時，產(chǎn)物的收率最高。（5） pH 值對反應(yīng)的影響通過該反應(yīng)的反應(yīng)機理可知，在制備2-氨基-4,6-二羥基嘧啶的過程中，首先生成2-氨基-4,6-二羥基嘧啶的鈉鹽，該鈉鹽可溶解于水中，其后用濃鹽酸酸化可使

26、最終產(chǎn)物析出。因此，保證反應(yīng)條件按照前面實驗得出的物料量、物料配比以及最佳反應(yīng)時間進行操作，停止反應(yīng)后，將反應(yīng)瓶中的反應(yīng)液冷卻至室溫，并將反應(yīng)液過濾，去濾餅溶于水用濃鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH值，計算產(chǎn)物的收率，見表3-3所示：由圖3-4可明顯看出，用溶液的pH>6時，會出現(xiàn)產(chǎn)物收率的嚴(yán)重下降。其原因主要是由于產(chǎn)物與過多的濃鹽酸形成鹽酸鹽溶解于水中，從而使產(chǎn)物的固體沉淀變少。通過實驗比較，發(fā)現(xiàn)該采用乙酸溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值，生成的醋酸鈉可以與乙酸形成一個緩沖體系，能夠起到有效穩(wěn)定的作用對溶液pH的調(diào)節(jié)過程。同時，這樣也可以避免在實驗后處理操作過程中出現(xiàn)因調(diào)解溶液pH值，致使產(chǎn)物與過量的濃鹽酸反應(yīng)

27、生成鹽酸鹽溶解于水中，而導(dǎo)致收率的降低的問題。2 2-氨基-4,6-二羥基-5-亞硝酸嘧啶的改進實驗（1） 2-氨基-4,6-二羥基-5-亞硝基嘧啶的反應(yīng)機理2-氨基-4,6-二羥基-5-亞硝基嘧啶的反應(yīng)機理，見圖 3-5。（2） 投料方式對反應(yīng)的影響在實驗過程中，原料亞硝酸鈉是一次性加入反應(yīng)釜中的，從反應(yīng)機理的過程可知， 2-氨基-4,6-二羥基-5-亞硝基嘧啶的制備主要是利用羰基上的alpha-H氫原子的活性較高的特點，才將亞硝基引入到了嘧啶環(huán)上。同時將亞硝酸鈉一次性投入到反應(yīng)釜中，會使體系反應(yīng)過于劇烈，并且也增加了大量的副產(chǎn)物，從而不利于產(chǎn)物的形成。因此在保證原反應(yīng)條件不變的情況下，改變

28、亞硝酸鈉的投料方式，將亞硝酸鈉（大約3g亞硝酸鈉可溶于10ml水中）先溶于蒸餾水中，在對反應(yīng)液加熱到70后，向反應(yīng)釜中每隔20min加入一次亞硝酸鈉大約5ml，并且在滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)20min，這種對亞硝酸鈉采用分次投料的方式，使反應(yīng)收率達到了84.5%，取得了較好的結(jié)果。（3） 反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響研究反應(yīng)溫度的變化對收率的影響，反應(yīng)條件：氫氧化鈉與 2-氨基-4,6-二羥基嘧啶放入反應(yīng)釜中攪拌，使其充分溶解，同時對反應(yīng)液進行加熱，單獨改變溫度，做幾組對比實驗，亞硝酸鈉分次加入反應(yīng)釜后反應(yīng) 20min，后處理操作相同，實驗結(jié)果見表 3-4 所示：該反應(yīng)的最低反應(yīng)溫度為 70，因達到此溫度時

29、，反應(yīng)物才可充分溶解，并充分接觸，使反應(yīng)進行地更完全。一般來說化學(xué)反應(yīng)中，溫度的升高是有利于反應(yīng)進行，但從表 3-4 的數(shù)據(jù)可知，溫度有 70增加至 100，反應(yīng)的收率隨之下降，這主要是由于溫度升高后，有利于主反應(yīng)進行的同時也使副反應(yīng)加劇，從而使產(chǎn)品的收率下降。（4） 反應(yīng)時間對反應(yīng)的影響反應(yīng)是否完全進行與該反應(yīng)的時間有較大的關(guān)系，因此就反應(yīng)時間對收率的影響進行探索，反應(yīng)條件：2-氨基-4,6-二羥基嘧啶溶于氫氧化鈉中，將反應(yīng)液加熱，保持在70，每隔20min等量分次加入亞硝酸鈉，加入完畢后，再繼續(xù)反應(yīng)一段時間。對反應(yīng)時間進行對比實驗，實驗結(jié)果見表3-5所示：實驗結(jié)果表明，延長反應(yīng)的時間，反應(yīng)

30、進行得會更加完全，收率也有了明顯地提高，通過表4-5中的對比實驗可以確定最合適的反應(yīng)時間是30min，時間短反應(yīng)進行不完全，但是時間延長后，收率無明顯的增加。（5） pH 值對反應(yīng)的影響將2-氨基-4,6-二羥基嘧啶溶于氫氧化鈉中，將反應(yīng)液加熱，保持在70，每隔20min等量分次加入亞硝酸鈉，加入完畢后，再繼續(xù)反應(yīng)30min后，小心滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值為2.0，再保持70反應(yīng)20min攪拌過程中，要適時檢測溶液的pH值，如果pH值仍為2.0，則繼續(xù)保持70攪拌反應(yīng)；如果pH值不為2.0，則用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值為2.0，然后再同溫攪拌反應(yīng)，反應(yīng)液中析出大量粉紅色固體，抽濾即可得產(chǎn)品。調(diào)節(jié)pH值很重

31、要，一定要精確，因為產(chǎn)物在pH值為2.0的時候，在水中的溶解度最小，產(chǎn)物可以大量從水中析出，從而得到更多產(chǎn)物，以提高收率5%。3 2,5-二氨基-4,6-二羥基嘧啶鹽酸鹽的改進實驗（1） 2,5-二氨基-4,6-二羥嘧啶鹽酸鹽的反應(yīng)機理2,5-二氨基-4,6-二羥基嘧啶鹽酸鹽的反應(yīng)原理，見圖 3-6。（2） 催化劑的選擇在該還原反應(yīng)中，需用到催化劑，因此對 Fe/HCl、Pd/C、NaBH3/乙醇三種催化劑的體系進行合成研究，其結(jié)果如表 3-6 所示：從表3-6可知，F(xiàn)e/HCl體系則可使部分反應(yīng)物分解，并且產(chǎn)物也會混于鐵泥中，導(dǎo)致產(chǎn)物的收率降低，并且還原后的鐵泥黏度也較大，鐵泥的顆粒微小給該

32、反應(yīng)的后處理中的過濾操作帶來了難度；而NaBH3/乙醇體系對于硝基還原的能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于一般的羰基還原；Pd/C體系的產(chǎn)物收率是這三種體系中最高的。雖然金屬鈀價格昂貴，但是使用過的Pd/C可以回收進行重復(fù)利用，因此，從反應(yīng)收率的高低和經(jīng)濟角度判斷，選擇Pd/C體系更符合要求。4 正交試驗工藝條件的優(yōu)化為了考察某些因素對 2,5-二氨基-4,6-二羥基嘧啶鹽酸鹽合成反應(yīng)的影響，采用正交試驗設(shè)計方法通過對氫氧化鈉濃度、催化劑用量、反應(yīng)溫度和溶劑四個因素的改變來考察 2,5-二氨基-4,6-二羥基嘧啶鹽酸鹽的轉(zhuǎn)化率，從而確定出最佳合成條件。見表 3-7。從因素水平表來看，實驗中涉及到了四個因素三個水平，

33、本次實驗選取了 L9（34）正交設(shè)計表，見表 3-8按照正交試驗設(shè)計的表格進行實驗，記錄每次實驗最終產(chǎn)物 2,5-二氨基-4,6-二羥基嘧啶鹽酸鹽的質(zhì)量，并計算出轉(zhuǎn)化率，利用正交設(shè)計試驗的極差分析方法進行數(shù)據(jù)處理，數(shù)據(jù)處理結(jié)果，見表 3-9。在極差分析方法中，極差值越大，說明該因素的水平變化對于試驗指標(biāo)的影響越大，也就是因素越重要。因此可以根據(jù)表 4-3 中的極差值的大小順序，排列出該試驗中因素的主次順序為：有機溶劑的種類氫氧化鈉的濃度反應(yīng)溫度催化劑用量。1,2,3之間的差別是由每個因素中的三個水平數(shù)引起的，與其他兩個因素的選取無關(guān)，因此通過比較1,2,3的大小來確定各因素的最佳水平。本實驗在

34、使用乙醇有機溶劑時對產(chǎn)率的影響最大，其次是氫氧化鈉的濃度和反應(yīng)溫度這兩個因素也是制約產(chǎn)率的關(guān)鍵，因此在確定最佳合成條件時，有對氫氧化鈉的濃度和反應(yīng)溫度進行了細(xì)致而研究。實驗過程是在加入乙醇有機溶劑和催化劑的用量為 0.4 g 的條件下進行，通過改變氫氧化鈉溶液的濃度來觀察轉(zhuǎn)化率的變化，隨著氫氧化鈉的濃度的增大，轉(zhuǎn)化率先上升，到達一定程度后就開始下降，從而確定出最優(yōu)的氫氧化鈉濃度是 0.2 mol/L見圖 3-7。同樣的控制氫氧化鈉濃度，并且加入乙醇有機溶劑和催化劑的用量為 0.4 g 的條件下進行，通過改變反應(yīng)溫度來觀察轉(zhuǎn)化率的變化，隨著溫度的增大，轉(zhuǎn)化率先上升，到達一定程度后就開始下降，可以根據(jù)節(jié)約、方便的原則從而確定出最優(yōu)的溫度是 20，見圖 3-8。運用正交設(shè)計法對影響實驗的四個因素進行了方案設(shè)計，通過實驗記錄了最終產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率，并采用極差分析的方法對數(shù)據(jù)結(jié)果進行處理，分析出對最終產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率影響因素的主次順序：有機溶劑的種類氫氧化鈉的濃度反應(yīng)溫度催化劑用量。并篩選出了最佳合成的條件：采用乙醇為有機溶劑，溫度控制在20，催化劑的用量為0.4g，氫氧化鈉的濃度為0.2mol/L,