《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)腎臟不良反應(yīng)的臨床診治建議》（2019）要點(diǎn)匯總

1、免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)腎臟不良反應(yīng)的臨床診治建議（2019）要點(diǎn)     近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的研究有力推動(dòng)了腫瘤治療進(jìn)展。ICIs的 重要機(jī)制為阻斷T細(xì)胞表面的細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）（代 表藥物ipilimumab）或程序化細(xì)胞死亡蛋白（PD-1）/程序化細(xì)胞死亡配體-1（PD-L1）（代表藥物nivolumab與pembrolizumab）信號(hào)通路，從而恢復(fù)其殺傷腫瘤細(xì)胞的活性。然而過(guò)度的T 細(xì)胞激活，可能導(dǎo)致免疫相關(guān)不良反應(yīng)，從而引起正常組織損傷。既往認(rèn)為腎臟副作用雖相對(duì)罕見(jiàn)，仍可能存在嚴(yán)重甚至致命的不良反應(yīng)。本文探討ICI

2、s免疫相關(guān)腎毒性的臨床病理特點(diǎn)，聯(lián)合多種輔助檢查手段提高診斷效率，提出合理的治療方案從而改善ICIs免疫相關(guān)腎臟不良反應(yīng)的預(yù)后，為將來(lái)ICIs更廣泛更安全地應(yīng)用于抗腫瘤治療提供參考。1  發(fā)病率相關(guān)統(tǒng)計(jì)表明ICIs腎損傷的總體發(fā)生率約為2.2%，其中3級(jí)或4級(jí)急性腎損傷（定義為血清肌酐>基線3倍，增加至>4mg/dL或需要腎臟替代治療）的發(fā)病率為 0.6%。2  病理特點(diǎn)目前所有種類ICIs都有引起急性腎小管間質(zhì)損傷的個(gè)案報(bào)道，尚缺乏準(zhǔn)確的病理分型。3  診斷及管理ICIs治療后急性腎小管間質(zhì)性腎炎是最常見(jiàn)的腎臟不良事件。以腎小管間質(zhì)損傷為主，單純的腎

3、病綜合征罕見(jiàn)。該類患者中血清肌酐升高發(fā)生率接近100%，部分伴有尿白細(xì)胞升高、血尿、血嗜酸性粒細(xì)胞增多以及繼發(fā)高血壓等。少數(shù)患者出現(xiàn)低鈉、低鉀或低鈣血癥，其中低鈣血癥可能與繼發(fā)性甲狀旁腺功能減退相關(guān)，但在更大劑量的ICIs治療中則有待進(jìn)一步證實(shí)。因此尿常規(guī)及 沉渣、24h尿蛋白和血清肌酐是初篩最重要的指標(biāo)。建議尿蛋白>3.5g/24h或 反復(fù)尿蛋白1g3.5g/24h作為腎活檢的指征。建議PD-1抑制劑通常在用藥后3個(gè)月6個(gè)月內(nèi)開(kāi)始腎功能的監(jiān)測(cè)，而CTLA-4抑制劑則相對(duì)更早，建議早期（<3個(gè)月）就可開(kāi)始。腫瘤患者在治療期間發(fā)生急性腎損傷的原因較復(fù)雜，如尿常規(guī)等檢查基本陰

4、性，未除外其他繼發(fā)因素時(shí)不推薦首先應(yīng)用激素治療。當(dāng)監(jiān)測(cè)出現(xiàn)血肌酐異常時(shí)，應(yīng)開(kāi)始腎功能異常的鑒別診斷，以區(qū)分腎前性、腎性及腎后性因素。目前血清肌酐雖不夠敏感，但仍是最為經(jīng)濟(jì)有效的篩查方式。 如出現(xiàn)病情明顯變化或影響重要藥物使用的決策，腎活檢是確診腎臟損傷的金標(biāo)準(zhǔn)。在病情發(fā)展的初期、即使腎功能損傷不嚴(yán)重，也應(yīng)積極考慮腎活檢以合理決定此后治療方案。如腎臟病理證實(shí)ATIN，在停藥及免疫抑制治療的同時(shí)，應(yīng)及時(shí)組織多學(xué)科討論將來(lái)是否具有重啟ICIs治療的指征。4  治療原則主要包括停用藥物、糖皮質(zhì)激素及必要的腎臟替代治療。激素治療的最佳劑量和療程尚無(wú)明確證據(jù)，可部分參照傳統(tǒng)急性間質(zhì)性腎炎的治療方

5、案?，F(xiàn)有證據(jù)表明應(yīng)用潑尼松0.5mg/kg2mg/kg劑量以及至少1個(gè)月2個(gè)月的減量過(guò)程，對(duì)于多數(shù)病例反應(yīng)良好。其他免疫抑制治療如霉酚酸酯和抗腫瘤壞死因子-（TNF-）藥物等，已逐步應(yīng)用于臨床，但尚需更多證據(jù)支持。此外，即使病情緩解，也同樣建議在治療后1個(gè)月3個(gè)月繼續(xù)每周監(jiān)測(cè)血清肌酐水平。5  預(yù)后糖皮質(zhì)激素對(duì)于ICIs所致急性腎小管間質(zhì)性腎炎有較好的效果。大多數(shù)診斷明確的患者如及時(shí)干預(yù)，腎功能多數(shù)可部分甚至完全恢復(fù)，同時(shí)病情復(fù)發(fā)的情況少見(jiàn)。如腎臟病理提示明確的肉芽腫病變形成，可能提示對(duì)激素的反應(yīng)及腎功能恢復(fù)均不佳。6  總結(jié)隨著ICIs在腫瘤治療的應(yīng)用愈來(lái)愈廣泛， T細(xì)胞過(guò)度活化帶來(lái)的免疫不良事件須引起警惕。最近的數(shù)據(jù)表明腎臟不良事件高于原先的估計(jì)。更高劑量ICIs和聯(lián)合治療中腎臟不良事件發(fā)生率更高。急性腎小管間質(zhì)性腎炎是常見(jiàn)的ICIs腎損傷的病理類型，而其他腎小球疾病也偶有報(bào)道。尿常規(guī)及沉渣、24h尿蛋白和血清肌酐檢測(cè)是早期篩查的重要指標(biāo)。初步除外其他繼發(fā)因素后，如不能明確診斷，腎活檢仍是確診腎臟病變的金標(biāo)準(zhǔn)。其指征包括腎功能嚴(yán)重?fù)p傷以及腎病范圍蛋白尿。如需作