《免疫檢查點抑制劑相關(guān)腎臟不良反應(yīng)的臨床診治建議》（2019）要點匯總

1、免疫檢查點抑制劑相關(guān)腎臟不良反應(yīng)的臨床診治建議（2019）要點     近年來，免疫檢查點抑制劑（ICIs）的研究有力推動了腫瘤治療進展。ICIs的 重要機制為阻斷T細胞表面的細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）（代 表藥物ipilimumab）或程序化細胞死亡蛋白（PD-1）/程序化細胞死亡配體-1（PD-L1）（代表藥物nivolumab與pembrolizumab）信號通路，從而恢復(fù)其殺傷腫瘤細胞的活性。然而過度的T 細胞激活，可能導(dǎo)致免疫相關(guān)不良反應(yīng)，從而引起正常組織損傷。既往認為腎臟副作用雖相對罕見，仍可能存在嚴重甚至致命的不良反應(yīng)。本文探討ICI

2、s免疫相關(guān)腎毒性的臨床病理特點，聯(lián)合多種輔助檢查手段提高診斷效率，提出合理的治療方案從而改善ICIs免疫相關(guān)腎臟不良反應(yīng)的預(yù)后，為將來ICIs更廣泛更安全地應(yīng)用于抗腫瘤治療提供參考。1  發(fā)病率相關(guān)統(tǒng)計表明ICIs腎損傷的總體發(fā)生率約為2.2%，其中3級或4級急性腎損傷（定義為血清肌酐>基線3倍，增加至>4mg/dL或需要腎臟替代治療）的發(fā)病率為 0.6%。2  病理特點目前所有種類ICIs都有引起急性腎小管間質(zhì)損傷的個案報道，尚缺乏準(zhǔn)確的病理分型。3  診斷及管理ICIs治療后急性腎小管間質(zhì)性腎炎是最常見的腎臟不良事件。以腎小管間質(zhì)損傷為主，單純的腎

3、病綜合征罕見。該類患者中血清肌酐升高發(fā)生率接近100%，部分伴有尿白細胞升高、血尿、血嗜酸性粒細胞增多以及繼發(fā)高血壓等。少數(shù)患者出現(xiàn)低鈉、低鉀或低鈣血癥，其中低鈣血癥可能與繼發(fā)性甲狀旁腺功能減退相關(guān)，但在更大劑量的ICIs治療中則有待進一步證實。因此尿常規(guī)及 沉渣、24h尿蛋白和血清肌酐是初篩最重要的指標(biāo)。建議尿蛋白>3.5g/24h或 反復(fù)尿蛋白1g3.5g/24h作為腎活檢的指征。建議PD-1抑制劑通常在用藥后3個月6個月內(nèi)開始腎功能的監(jiān)測，而CTLA-4抑制劑則相對更早，建議早期（<3個月）就可開始。腫瘤患者在治療期間發(fā)生急性腎損傷的原因較復(fù)雜，如尿常規(guī)等檢查基本陰

4、性，未除外其他繼發(fā)因素時不推薦首先應(yīng)用激素治療。當(dāng)監(jiān)測出現(xiàn)血肌酐異常時，應(yīng)開始腎功能異常的鑒別診斷，以區(qū)分腎前性、腎性及腎后性因素。目前血清肌酐雖不夠敏感，但仍是最為經(jīng)濟有效的篩查方式。 如出現(xiàn)病情明顯變化或影響重要藥物使用的決策，腎活檢是確診腎臟損傷的金標(biāo)準(zhǔn)。在病情發(fā)展的初期、即使腎功能損傷不嚴重，也應(yīng)積極考慮腎活檢以合理決定此后治療方案。如腎臟病理證實ATIN，在停藥及免疫抑制治療的同時，應(yīng)及時組織多學(xué)科討論將來是否具有重啟ICIs治療的指征。4  治療原則主要包括停用藥物、糖皮質(zhì)激素及必要的腎臟替代治療。激素治療的最佳劑量和療程尚無明確證據(jù)，可部分參照傳統(tǒng)急性間質(zhì)性腎炎的治療方

5、案?，F(xiàn)有證據(jù)表明應(yīng)用潑尼松0.5mg/kg2mg/kg劑量以及至少1個月2個月的減量過程，對于多數(shù)病例反應(yīng)良好。其他免疫抑制治療如霉酚酸酯和抗腫瘤壞死因子-（TNF-）藥物等，已逐步應(yīng)用于臨床，但尚需更多證據(jù)支持。此外，即使病情緩解，也同樣建議在治療后1個月3個月繼續(xù)每周監(jiān)測血清肌酐水平。5  預(yù)后糖皮質(zhì)激素對于ICIs所致急性腎小管間質(zhì)性腎炎有較好的效果。大多數(shù)診斷明確的患者如及時干預(yù)，腎功能多數(shù)可部分甚至完全恢復(fù)，同時病情復(fù)發(fā)的情況少見。如腎臟病理提示明確的肉芽腫病變形成，可能提示對激素的反應(yīng)及腎功能恢復(fù)均不佳。6  總結(jié)隨著ICIs在腫瘤治療的應(yīng)用愈來愈廣泛， T細胞過度活化帶來的免疫不良事件須引起警惕。最近的數(shù)據(jù)表明腎臟不良事件高于原先的估計。更高劑量ICIs和聯(lián)合治療中腎臟不良事件發(fā)生率更高。急性腎小管間質(zhì)性腎炎是常見的ICIs腎損傷的病理類型，而其他腎小球疾病也偶有報道。尿常規(guī)及沉渣、24h尿蛋白和血清肌酐檢測是早期篩查的重要指標(biāo)。初步除外其他繼發(fā)因素后，如不能明確診斷，腎活檢仍是確診腎臟病變的金標(biāo)準(zhǔn)。其指征包括腎功能嚴重損傷以及腎病范圍蛋白尿。如需作