淺談臨床試驗中的研究和臨床治療根本性的區(qū)別

1、淺談臨床試驗中的研究和臨床治療根本性的區(qū)別 摘要:研究和臨床治療在根本目的、基本方法、風(fēng)險的正當(dāng)性,以及應(yīng)遵循的倫理原則等多方面都存在著根本性的區(qū)別。在臨床試驗的理論與實踐中,混淆治療與研究兩者的區(qū)別,就會造成治療性誤解,從而違背科研倫理的知情同意原則,損害受試者的利益。以研究和治療的區(qū)分為出發(fā)點,對治療性誤解的原因、引起的主要倫理問題及對策加以討論。 Abstract :There are many essential differences between clinical research and medical care on the aspects of primary aim ,

2、basic methodology , the justification of risks and the ethical principals they should follow. In the theories and practices of clinical research , the confusion between the clinical research and medical care causes therapeutic misconception , which is in breach of ethical principles of informed cons

3、ent and compromises human subjectsinterests. This article will explore the major reasons of therapeutic misconception , the main ethical issues it caused and the corresponding resolutions. 醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)往往把生物醫(yī)學(xué)研究看作是臨床治療的一部分,并沒有對治療和研究進行明確的區(qū)分。醫(yī)生只能在醫(yī)學(xué)文獻研究以及對個體病人的治療經(jīng)驗的基礎(chǔ)上了解并改善某種藥物或治療方法 1 。隨著臨床研究的發(fā)展,尤其是科研倫理學(xué)的蓬勃興起,

4、人們越來越認識到,盡管臨床治療和醫(yī)學(xué)研究之間存在著一定的相似性,但它們是兩個截然不同的概念。把兩者混同起來,必然會造成治療性誤解,從而損害了臨床試驗的倫理學(xué)基礎(chǔ)和基本的道德要求。關(guān)于治療性誤解這一問題,自20 世紀80年代提出以來,美國等西方國家醫(yī)學(xué)生物研究領(lǐng)域?qū)Υ诉M行了較為深刻的研究和探討。近年來,我國在諸多人體試驗案例中也都涉及到這一問題,并引發(fā)了廣泛的討論和思考。 1 研究和治療的區(qū)分 研究和臨床治療在根本目的、基本方法、風(fēng)險的正當(dāng)性,以及應(yīng)遵循的倫理原則等多方面都存在著區(qū)別。研究和臨床治療的根本目的截然不同。臨床治療的目的乃是為個體病人提供最佳治療,促進病人健康。而臨床試驗的根本目的則

5、在于通過人體試驗,獲得可普遍化的知識(generalizableknowledge) ,以便未來病人從中獲益。世界醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會于發(fā)布了涉及人類受試者的生物醫(yī)學(xué)研究的國際倫理準則(2002) ,其中對“研究”一詞進行了明確的定義,即“是指經(jīng)過科學(xué)設(shè)計,提高或促進獲得可普遍化的知識的一類行為?！边@種以受試者群體為核心,以未來病人受益為目的的生物醫(yī)學(xué)研究和以當(dāng)前個體病人健康為最終目的的治療是根本不同的。 治療和研究截然不同的根本目的,決定了兩者采用不同的基本方法。治療的基本方法是個體性治療,針對個體的綜合癥狀,施用常規(guī)治療方法和伴隨藥物;并根據(jù)個體病人的病情變化對治療方法加以調(diào)整改變。而研究則

6、不然。生物醫(yī)學(xué)研究需要按照嚴格的科學(xué)設(shè)計方案來進行,除非超過了設(shè)計方案規(guī)定的界限,一般不能根據(jù)受試者的病情變化而改變;同樣為了保證研究的科學(xué)有效性,減少人為的偏倚,研究還要采取隨機、對照(甚至安慰劑對照) 、雙盲等方法,而且嚴格限制劑量的改變和伴隨藥物的使用。研究還常常要求在隨機分組之前,建立一個未使用其他藥物的基線,以便評價研究的有效性?？梢?生物醫(yī)學(xué)研究采用這些基本方法主要是為了科學(xué)目的,而非為了受試者本人的健康利益。盡管許多病人通過參與研究獲得了治療性的收益,有些收益甚至高于常規(guī)治療帶來的收益。但研究所帶來的治療性收益仍然不同于治療收益,這些收益是不確定的、間接的,可以說是研究的根本目的

7、的副產(chǎn)品。 治療和研究都帶有一些難以避免的潛在風(fēng)險,但兩者風(fēng)險的正當(dāng)性不同。無論在治療還是研究中,病人或受試者都要接受各種化驗檢查以及各種醫(yī)學(xué)干預(yù)措施,包括服用藥物、注射、手術(shù)等等。這些活動本身都帶有或大或小的風(fēng)險。但是,在不同的情況下,這些風(fēng)險的正當(dāng)性有著不同的含義。在治療的情況下,病人所承擔(dān)的風(fēng)險可以為治療為病人自身帶來的受益所抵消。也就是說,病人所承擔(dān)的治療上的風(fēng)險是以自身獲得健康為目的的;相比較而言,研究中受試者承擔(dān)的風(fēng)險更加不確定,其正當(dāng)性并不是因為受試者從中直接獲益,而是和未來病人以及社會的受益相平衡的結(jié)果。而這種平衡有時顯然更加難以把握。 鑒于治療和研究之間的根本區(qū)別,兩種行為理

8、應(yīng)遵循不同的倫理原則。或者我們可以說,盡管生命倫理學(xué)的四大原則(尊重,有利,不傷害,公正) 適用于以上兩種行為,但在不同的情況下,治療和研究實踐中對這些原則各有側(cè)重。如治療過程強調(diào)治療上的有利原則和不傷害原則,其主要含義是任何治療行為一定要以個體病人的健康利益為最終目的。其中產(chǎn)生的任何新的知識都是附帶性的。而生物醫(yī)學(xué)研究則更為強調(diào)尊重人的自主性原則,從而非常注重自由自愿的知情同意。如果說,知情同意在某些治療情境下可以有所妥協(xié)的話,那么,在研究的情境下,家長主義則是絕不能被允許的 2 。研究過程也強調(diào)不傷害原則,但如何在風(fēng)險和受益間進行功利主義的權(quán)衡更是科研倫理的重要議題。但是,個體病人治療性獲

9、益的重要性將永遠次于研究的首要目的,即獲得可普遍化的知識。 2 治療性誤解及其倫理問題 從以上分析來看,研究和治療有著非常明晰的分界線。但無論在臨床試驗實踐中還是在相關(guān)理論研究中,都普遍存在著混淆研究和治療的現(xiàn)象。如果病人/ 受試者中也存在這種混淆和誤解,那就是治療性誤解(therapeutic misconception) 。當(dāng)參加研究的受試者認為他能從研究中獲得普通臨床治療所提供的服務(wù),醫(yī)生應(yīng)該把病人的利益放在首位的時候,就會出現(xiàn)治療性誤解 3 。自1982 年治療性誤解這個概念提出以來 4 ,人們一直對此爭論不休,而且也不乏數(shù)據(jù)表明,治療性誤解確實普遍存在。如1995 年人體輻射試驗專家

10、委員會( The Advisory Committee onHuman Radiation Experiments) 對1882 名接受過試驗的受試者進行了調(diào)查,發(fā)現(xiàn)這些受試者(同時也是病人) 相信,如果某種醫(yī)學(xué)干預(yù)不能給病人帶來受益,醫(yī)生/ 研究者就不會建議使用;許多人還確信,如果這種干預(yù)會帶來重大風(fēng)險的話,醫(yī)生/ 研究者也不會讓他們使用。美國生命倫理學(xué)家Lidz 和Allbume 的研究也表明,在大量不同的臨床試驗中,高達70 %得受試者存在著這種治療性誤解 4 。我國目前對這一問題及現(xiàn)實狀況還缺少系統(tǒng)深入的調(diào)查研究,但是近年來媒體不斷報道的藥物臨床試驗中出現(xiàn)的很多問題均與治療性誤解有關(guān)。

11、如在某一藥物臨床試驗中,受試者申述自己當(dāng)時不知道正在接受試驗,他們稱自己一直以為是在接受“國外先進的免費藥品治療”。而研究者堅持已經(jīng)作了充分的知情同意,詳細告知了研究帶來的可能風(fēng)險和潛在受益等等。在此類爭端中,治療性誤解是一個不可忽視的因素。治療性誤解違背了研究倫理準則,從而損害了科研倫理的基礎(chǔ)。從本質(zhì)上講,科學(xué)研究意味著受試者同意放棄直接的治療性受益,這必須要以受試者的充分知情同意為基礎(chǔ), 因此,受試者不能完全理解或者誤解了科學(xué)研究的本質(zhì),必然會使其作出的知情同意大打折扣。在知情同意過程中,必須向準受試者充分闡明他們即將參加的研究和通常的臨床治療到底有什么區(qū)別。 既然兩者在概念界定上有著清晰

12、的區(qū)別,為什么受試者對此仍然如此難以理解呢? 筆者認為,主要有以下三方面原因: 第一,患者受試者本身的心理期待。大多數(shù)參與藥物臨床試驗的受試者同時也是患有某種疾病的病人。這種身份背景以及求醫(yī)的思維習(xí)慣在一定程度上影響著他們對試驗?zāi)康?、試驗方法以及風(fēng)險的理解。病人一貫的看病經(jīng)驗使他們確信醫(yī)生的天職就應(yīng)該是救死扶傷,促進患者健康的。治療性誤解這一概念的提出者Paul S. Appelbaum 和他的同事曾通過訪談證實了這一觀點。當(dāng)他們向患有腫瘤的準受試者詳細講述了他們將要進行的一種抗腫瘤的藥物臨床試驗后,要求受試者們敘述出他們自己對這一試驗的理解。結(jié)果發(fā)現(xiàn)超過70 %得受試者夸大了這一實驗將帶來的

13、治療受益,縮小了可能的風(fēng)險,并堅信如果這種藥物對他們的疾病沒有好處的話,醫(yī)生是不會建議他們參加這項研究的 5 。即使研究者對受試者進行了誠實、充分的知情同意,受試者對即將參加的臨床試驗的治療性受益仍可能普遍具有過高的預(yù)期。 第二,不充分的甚至誘導(dǎo)性的信息告知。無論在中國還是西方,臨床試驗中都可能存在著醫(yī)生誘導(dǎo)乃至欺騙受試者,為了招募到更多受試者,不明確告知研究的性質(zhì)、目的、具體方法,而是許諾許多直接受益,有意隱瞞或淡化可能的風(fēng)險,在知情同意過程中,某些研究者會使用“免費藥”、“進口藥”等誤導(dǎo)性的詞語。這使知情過程本身聽起來就像在介紹某種治療方案一樣。藥物的研發(fā)過程涉及到諸多利益。我國對此問題尚

14、無系統(tǒng)的調(diào)查研究,但藥物臨床試驗實踐中可能在一定程度上存在著這種問題。SFDA 在1999 年的GCP 中重申了受試者的權(quán)益保障,強調(diào)充分的知情同意和倫理審查的重要性。但毋庸諱言,我國在藥物臨床試驗方面還缺少完善的管理監(jiān)督體制,尤其是對利益沖突的有效控制還遠未實現(xiàn);而且,對我國的藥物臨床試驗領(lǐng)域而言,知情同意還是一個相對新的概念,無論從公共意識、職業(yè)道德,還是操作實踐等各個層面,知情同意的水平都還有待提高。 第三,研究者對治療和研究的混淆。很多時候即使是研究者也難以把治療和研究區(qū)分開來。其中有兩個主要原因。其一,臨床均勢(clinical equipoise) 的觀念在一定程度上加深了研究者的

15、治療性誤解。臨床均勢是指臨床研究人員對控制組和對照組之間對比治療效果處于不確定的真實狀態(tài),即對于一種特殊病例,不確定哪種是更好的治療方法 6 。 如果研究者明明知道一種方法優(yōu)于另一種方法,倫理學(xué)就要求研究者只能使用好的方法。臨床均勢一直是臨床試驗基本的倫理要求。從根本上講,臨床均勢認為任何受試者不能被隨機分組到明知不利的一組中,臨床試驗應(yīng)該承擔(dān)起治療的基本義務(wù)。可見,它強調(diào)的是治療和研究的相同性,而忽略了治療和研究的根本性差別。而這種混同無疑會在各種層面上造成治療性誤解。其二,國際或國家的各種管理規(guī)范和倫理要求存在著內(nèi)在的相互沖突,這給人們帶來了普遍的誤解。如日內(nèi)瓦宣言稱,醫(yī)生應(yīng)該永遠把病人的

16、健康放在第一位。而赫爾辛基宣言則規(guī)定,醫(yī)學(xué)研究的主要目的是改進預(yù)防性診斷和治療程序以及對疾病病原學(xué)和病理學(xué)的認識。這樣,醫(yī)生與研究者的雙重身份與雙重目的使得研究者常常混淆了研究和治療的界限。糊涂的研究者必定造成糊涂的受試者。研究者和受試者都不區(qū)分科學(xué)研究存在的受益和風(fēng)險與一般治療帶來的受益和風(fēng)險,從而都陷入了治療性誤解的圈子。 3 主要對策 治療性誤解由于其削弱了臨床研究中知情同意的要求,違背臨床研究中的基本道德原則,從而對受試者的利益造成損害。因此,只有消除治療性誤解才能真正踐行臨床研究的倫理原則。筆者認為,要解決這一問題,主要有以下幾點對策: (1) 強化知情同意信息告知的要求,突出研究的

17、性質(zhì)以及風(fēng)險告知,并建立測量受試者理解程度的方法模式 赫爾辛基宣言明確規(guī)定,在任何涉及人體的臨床試驗中,研究者必須向所有受試者提供關(guān)于該項研究的充分信息,包括研究的目的、方法、可能的獲益以及潛在的風(fēng)險等;另外還要告知受試者有充分自由決定是否參與這樣研究,可隨時自由選擇退出研究等。而國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(CIOMS) 與世界衛(wèi)生組織(WHO) 頒布的涉及人類受試者的生物醫(yī)學(xué)研究的國際倫理學(xué)準則則更加詳細地規(guī)定了知情同意的告知內(nèi)容。其中,除了赫爾辛基宣言涉及到的內(nèi)容外,更加強調(diào)研究者應(yīng)該告知研究的性質(zhì),說明研究設(shè)計的特點(如隨機,雙盲) ,并詳細解釋該項研究和普通治療的區(qū)別。 一些初步的研究和報

18、道已經(jīng)表明,我國臨床研究實踐中仍然存在著知情同意中信息披露不充分或不實的問題 7 ,8 。這種不充分的、不實的或誤導(dǎo)性的信息告知常常導(dǎo)致受試者產(chǎn)生治療性誤解。所以,要消除這一問題,必須按照CIOMS 頒布的國際倫理學(xué)準則,進一步細化信息告知內(nèi)容。同時,建立科學(xué)可靠的方法模式來幫助研究者確定受試者對研究信息的理解程度,即了解受試者是否由于心理期待、理解能力等而產(chǎn)生治療性誤解,并據(jù)此加以糾正。 (2) 在招募受試者過程中,尤其是在做知情同意的時候,研究者要有意識地進行醫(yī)生和研究者的角色轉(zhuǎn)換 研究者實際上還擔(dān)負著另一個角色,那就是醫(yī)生。而后一種角色對患者受試者決定是否參與該項研究產(chǎn)生了很大的影響。醫(yī)

19、生的天職乃是治病救人,以患者的健康利益為首要目的,這乃是人們對醫(yī)生不言自明的角色期待。所以當(dāng)他進行科學(xué)研究,對患者病人進行知情同意的時候,應(yīng)該有意識地消除醫(yī)生角色的影響。實踐中,可以通過一些細節(jié)上的改變來實現(xiàn),例如,研究者和患者受試者談話的時候,應(yīng)該首先向患者說明他們的雙重身份;這種交談最好選擇在會議室,而非診室;最好不要著白大褂等等。 (3) 完善臨床試驗管理規(guī)范,規(guī)范術(shù)語的使用 研究者應(yīng)該以書面的形式在知情同意書中告知受試者必要的研究信息,并需要受試者的簽字。在相關(guān)的管理規(guī)范或法律法規(guī)中,某些術(shù)語有待進一步的明確規(guī)范。如“研究”、“試驗”、“治療”、“療法”等在知情同意書中經(jīng)常被混淆使用的

20、術(shù)語,應(yīng)該得到確切的解釋和嚴格的界定。這樣,在研究者進行知情同意的時候,就會有意識地對這些術(shù)語加以區(qū)別,減少使用上的混淆,從而消除由此產(chǎn)生治療性誤解的可能性。 (4) 加強倫理審查 治療性誤解問題的解決在很大程度上還有賴于倫理審查能力的提高。倫理審查委員會不僅要審查對研究方案的科學(xué)性、可行性、受益和風(fēng)險的評估等,而且還應(yīng)對受試者的選擇、知情同意過程等進行嚴格審查。在審查知情同意過程的時候,倫理審查委員會應(yīng)該注重審查一些重點內(nèi)容,如研究信息告知是否充分、是否有足夠證據(jù)表明受試者能夠完全理解被告知的內(nèi)容,以及是否存在治療性誤解的可能性等等,必要時可以召研究者至現(xiàn)場加以詢問,并對可能出現(xiàn)的問題提出解決的建議方案等。嚴格細致的倫理審查是消除治療性誤解行之有效的措施。 參考文獻: 1 FRANKL IN G M ,DONALD L R. The Therapeutic Orientation to Clinical TrialsJ . The New England Journal of Medicine ,2003 ,348 ,14 : 1 383 - 1 385. 2 翟曉梅,邱仁宗. 生命倫理學(xué)導(dǎo)論M . 北京: 清華大學(xué)出版社,2005. 411. 3 PAUL S A. Clarifying the Ethics of Clinical Research : A