全球單克隆抗體藥物獲批上市情況分析

1、全球單克隆抗體藥物獲批上市情況分析自1986年第一只單抗進(jìn)入市場(chǎng)以來，截至2013年，經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的單抗藥物一共有46種，進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的單抗則接近220多種，治療范圍涵蓋腫瘤、自體免疫疾病、治療器官移植排斥反應(yīng)、抗感染、止血、呼吸道疾病等，其中又以腫瘤和自體免疫疾病藥物市場(chǎng)最大，種類最多。2010年腫瘤和自身免疫抗體藥物占據(jù)整個(gè)單克隆藥物市場(chǎng)76%的份額。此外，抗體還應(yīng)用于病毒感染、心腦血管、骨質(zhì)疏松等領(lǐng)域。 在已批準(zhǔn)的抗體藥物中，抗腫瘤藥物占42.5%，免疫性疾病藥物占32.5%，器官移植藥物占7.5%，心血管疾病藥物占7.5%，感染性疾病藥物占2.5%，其他藥物占7.5%。 圖

2、1：全球已批準(zhǔn)單抗藥物-治療領(lǐng)域分類 國(guó)際批準(zhǔn)的抗體藥物中，主要靶點(diǎn)有二十五個(gè)，包括CD20、CD25、CD33、CD52、CD6、CD3、CD11a、Her2、GpIIb/IIIa、呼吸道合胞體病毒F蛋白、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（Her2）、腫瘤壞死因子alpha（TNF）、VEGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）及EGFR（表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體）等。 抗體藥物治療因其靶向、低毒、療效好、能殺滅對(duì)化療藥物不敏感或耐藥的腫瘤細(xì)胞，在與化療藥物聯(lián)用時(shí)取到了良好的療效，因而發(fā)展迅速，逐步的成為部分腫瘤領(lǐng)域一線治療選擇。 1997年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)美羅華（利妥昔單抗）用于非霍奇金氏淋巴瘤；1998年赫賽汀（曲妥珠單

3、抗）用于Her2陽性的乳腺癌治療。至2013年2月，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)14個(gè)抗腫瘤單抗。2013年FDA批準(zhǔn)Genetech抗體偶聯(lián)抗癌藥（ADC）Ado-trastyzymabemtansine上市，用于HER2轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，為晚期HER2轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者提供了新的治療選擇。 抗腫瘤單抗主要分為三大類、10個(gè)靶點(diǎn)： 以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)為靶點(diǎn)的單抗，貝伐珠單抗抗血管生成作用，多用于治療結(jié)直腸癌； 以表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)家族為靶點(diǎn)的單抗，如抗EGFR單抗（西妥昔單抗、帕尼單抗、尼妥珠單抗），抗Her2單抗（曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、TDM1）用于治療結(jié)直腸癌、乳腺癌、胃癌等實(shí)體

4、瘤。 以白細(xì)胞分化抗原CD分子為靶點(diǎn)的單抗，如抗CD20、CD30、CD52等單抗，多用于治療白血病和淋巴瘤；利妥昔單抗等。 表1：?jiǎn)慰顾幬镒饔冒悬c(diǎn)與主要抗腫瘤適應(yīng)癥 表2：1994-2013年FDA批準(zhǔn)的抗腫瘤單抗藥物 由于腫瘤壞死因子TNF-和白細(xì)胞介素體內(nèi)濃度異常導(dǎo)致了自身免疫性疾病的發(fā)生，因此抗TNF-和白細(xì)胞介素開創(chuàng)了治療相關(guān)重大疾病的嶄新時(shí)代，可有效治療和延緩上述疾病的發(fā)展。依那西普、英夫利昔、阿達(dá)木單抗、賽妥珠和戈利木是目前已上市的中和TNF-的抗體，它們對(duì)氨甲喋呤治療反應(yīng)不足的活動(dòng)期的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，無論是單獨(dú)用藥，還是與氨甲喋呤聯(lián)合應(yīng)用，均能顯著提高患者對(duì)治療的反應(yīng)，臨床上

5、有抑制關(guān)節(jié)進(jìn)行性損傷、緩解癥狀、促進(jìn)關(guān)節(jié)物理功能等效果。 另外，抗CD20抗體美羅華聯(lián)合氨甲喋呤，用于對(duì)其他TNF-拮抗劑治療無效的活動(dòng)期的成年人重度風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病例時(shí)，具有很好的療效。 表3：FDA批準(zhǔn)的治療自身免疫性疾病的單抗藥物 FDA批準(zhǔn)的用于其他治療領(lǐng)域的單抗藥物中，器官移植藥物占7.5%，心血管疾病藥物占7.5%，感染性疾病藥物占2.5%，其他藥物占7.5%。單抗藥物在抗骨質(zhì)疏松、老年病眼科的黃斑變性等疾病也有較好的療效。 表4；FDA批準(zhǔn)的器官移植抗排斥、病毒感染、心腦血管、骨質(zhì)疏松等疾病的單抗藥物單克隆抗體市場(chǎng)分析市場(chǎng)容量、上市藥品、問題與挑戰(zhàn)單克隆抗體市場(chǎng)分析國(guó)際市場(chǎng)抗原通常

6、是由多個(gè)抗原決定簇組成的，由一種抗原決定簇刺激機(jī)體，由一個(gè)B淋巴細(xì)胞接受該抗原所產(chǎn)生的抗體稱之為單克隆抗體（Monclone antibody）。單克隆抗體可以選擇性的以一種抗原為靶點(diǎn)來治療癌癥和其他疾病。據(jù)國(guó)際貨幣組織（IMS）不久前公布的統(tǒng)計(jì)數(shù)字，單克隆抗體類藥物以400億美元領(lǐng)跑2009年暢銷國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)，市場(chǎng)價(jià)值高于同樣在生物工程藥物市場(chǎng)風(fēng)靡的疫苗類產(chǎn)品和TNF（腫瘤壞死因子抑制劑類）。2007年單克隆抗體類藥物銷售額為260億美元，到2009年兩年間銷售額增長(zhǎng)了54%。Datamonitor曾在2008年預(yù)測(cè)2013年世界單克隆抗體類藥物市場(chǎng)價(jià)值將翻一倍，以當(dāng)前的增長(zhǎng)情況看，這個(gè)預(yù)期

7、應(yīng)該會(huì)輕松實(shí)現(xiàn)。另外，2009年單克隆抗體銷售額占全球醫(yī)藥市場(chǎng)總銷售額的4.9%左右，占全球生物工程藥品和生化藥品銷售額的31%。近年來是單克隆發(fā)展的黃金期，單克隆抗體藥物以其高特異性、有效性和安全性正在發(fā)展成為國(guó)際藥品市場(chǎng)上一大類新型診斷和治療劑，日益成為癌癥及其他疾病治療市場(chǎng)的新寵。在當(dāng)今藥物市場(chǎng)，一大批曾經(jīng)的重磅炸彈級(jí)藥物面臨著專利到期的尷尬，而至少在2013年以前由于審批、技術(shù)和知識(shí)產(chǎn)權(quán)難以克服的聯(lián)合障礙使得單克隆抗體藥物與非專利競(jìng)爭(zhēng)絕緣。除此之外，單克隆抗體產(chǎn)品的高回報(bào)也是其他類別藥品所無法匹敵的。據(jù)統(tǒng)計(jì)，單克隆抗體產(chǎn)品平均收入是同為靶向藥物的小分子藥物的三倍。單克隆抗體產(chǎn)品之所以擁

8、有高收入是因?yàn)榇祟愃幍男枨蠛艽?，該類藥針?duì)的治療領(lǐng)域有著高度未滿足市場(chǎng)需求以及競(jìng)爭(zhēng)相對(duì)較小的特點(diǎn)。還有就是因?yàn)閙Abs跟上了創(chuàng)新靶點(diǎn)的步伐。單克隆抗體的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)之一是對(duì)蛋白靶點(diǎn)的調(diào)節(jié)作用，這是其他分子藥物無法做到的。2009年有科學(xué)家報(bào)道發(fā)現(xiàn)了具有雙重靶點(diǎn)的新型單克隆抗體。單克隆抗體抗腫瘤藥市場(chǎng)的快速增長(zhǎng)將促進(jìn)該類藥銷售額的大量增長(zhǎng)。腫瘤科醫(yī)生是最大膽應(yīng)用生物類似藥的人群之一，腫瘤科住院患者的快速周轉(zhuǎn)將促進(jìn)單克隆抗體（Mab）類藥物的加速增長(zhǎng)及快速的市場(chǎng)滲透，Mab類藥市場(chǎng)還是競(jìng)爭(zhēng)相對(duì)小的市場(chǎng)。2009年排在全球暢銷藥物排行榜前二十名的藥物中，有四只單克隆抗體藥。分別是排在第七位的阿達(dá)木單抗，

9、第八位的貝伐單抗，第九位的利妥昔單抗和第十一位的曲妥珠單抗。另外英利昔單抗也是市場(chǎng)較為暢銷的產(chǎn)品。2007年Datamonitor預(yù)測(cè)八種新單抗產(chǎn)品將在20072013年期間，共同實(shí)現(xiàn)年銷售額增長(zhǎng)110億美元，這八種產(chǎn)品是Elan/惠氏的bapineuzumab; 安進(jìn)和衛(wèi)材的denosumab; 阿斯利康/雅培的Numax (motavizumab); 強(qiáng)生/先靈葆雅的golimumab; 基因技術(shù)/諾華的Lucentis (ranibizumab); 羅氏/中外的Actemra (tocilizumab); Biogen Idec/Elan公司的Tysabri (natalizumab)以

10、及UCB公司的Cimzia (certolizumab pegol)。中國(guó)市場(chǎng)在我國(guó)單克隆抗體藥物無到有，在我國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)發(fā)揮越來越重要的作用。目前我國(guó)單抗市場(chǎng)規(guī)模超過十億元，并且每年以50%以上的速度遞增。單克隆抗體市場(chǎng)近兩年在我國(guó)發(fā)展很快，不斷有新的品種被引入，因此各只藥物的市場(chǎng)份額也在不斷的變化中。從市場(chǎng)現(xiàn)有品種看，與世界市場(chǎng)仍有一定的差距，因此未來幾年中仍將不斷有新品種上市，市場(chǎng)格局將進(jìn)一步做深入調(diào)整，但是單抗產(chǎn)品在我國(guó)臨床越來越廣泛的應(yīng)用，和將對(duì)癌癥治療及其他相關(guān)領(lǐng)域市場(chǎng)的影響將越來越明顯的大趨勢(shì)不會(huì)變。表格 1 2005-2009年前三季度我國(guó)單抗產(chǎn)品市場(chǎng)份額變化圖 1 2009年前

11、三季度各單抗品種用藥金額份額在我國(guó)用藥金額最高的產(chǎn)品是利妥昔單抗，由羅氏公司生產(chǎn)，商品名為“美羅華”。該藥進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)較早，2000年就已經(jīng)獲得進(jìn)口批文。曾經(jīng)在單抗市場(chǎng)獨(dú)占50%的份額，受各種因素影響近兩年用藥份額開始下降，2009年前三季度份額降至36.62%。曲妥珠單抗也是在世界單抗市場(chǎng)較有影響達(dá)的單抗產(chǎn)品，由羅氏公司生產(chǎn)，商品名為“赫賽汀”。進(jìn)入我過時(shí)間相對(duì)較晚，因此市場(chǎng)份額始終不敵利妥昔單抗，但是近兩年市場(chǎng)份額一直處于明顯上升中，2009年略有下降為22.67%。西妥昔單抗由默克公司生產(chǎn)，商品名為“愛必妥”。該藥在世界結(jié)直腸癌和頭頸部鱗細(xì)胞癌市場(chǎng)取得了很大的成績(jī)。在我國(guó)市場(chǎng)份額增長(zhǎng)較快

12、目前份額已經(jīng)超過20%。尼妥珠單抗是我國(guó)首個(gè)人源化抗腫瘤單抗藥物，由中國(guó)和古巴合資的高新技術(shù)企業(yè)北京百泰生物藥業(yè)有限公司開發(fā),商品名為“泰欣生”。該藥于2005年4月11日獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的新藥證書,于2007年4月獲得上市許可。 2008年被評(píng)選為十大熱門藥品。有報(bào)道稱尼妥珠單抗是世界第三個(gè)治療實(shí)體瘤的單克隆抗體藥物。該藥2008年進(jìn)入我國(guó)醫(yī)院統(tǒng)計(jì)，2009年前三季度用藥份額即達(dá)到7.55%。表格 2 2007-2009年前三季度國(guó)內(nèi)市場(chǎng)單抗產(chǎn)品生產(chǎn)廠家份額變化單克隆抗體在我國(guó)市場(chǎng)仍屬高端產(chǎn)品，主要依賴進(jìn)口。羅氏是我國(guó)單抗市場(chǎng)最大的贏家，市場(chǎng)份額最高的品種利妥昔單抗和曲妥珠單抗

13、均來自羅氏制藥，羅氏所有產(chǎn)品份額超過國(guó)內(nèi)單抗產(chǎn)品份額半數(shù)。默克和諾華公司也都占有較高的份額。2009年中國(guó)百泰生制藥憑借其自主開發(fā)的一類新藥尼妥珠單抗，排在單抗生產(chǎn)廠家份額的前列。尼妥珠單抗的價(jià)格優(yōu)勢(shì)顯而易見，有統(tǒng)計(jì)表明赫塞汀每支價(jià)格為2.58萬元左右，6支一個(gè)療程，價(jià)格大約在人民幣15.4萬元。而另一個(gè)單克隆抗體藥物美羅華(Rituxan)，400mg/支的價(jià)格為2.1萬元左右。相比之下，“泰欣生”每支定價(jià)在人民幣3000元，患者完成一個(gè)療程需要16支，價(jià)格在人民幣4.8萬元，與國(guó)外同類產(chǎn)品相比，“泰欣生”的價(jià)格僅僅是其1/3。因此尼妥珠單抗及百泰生藥業(yè)在單抗市場(chǎng)有著巨大的市場(chǎng)潛力。近些年我

14、國(guó)生物工程產(chǎn)業(yè)正在逐步形成規(guī)模，各地涌現(xiàn)出多個(gè)生物工程研發(fā)基地，這都將為我國(guó)單克隆抗體等生物工程產(chǎn)品提供強(qiáng)大的技術(shù)支持和競(jìng)爭(zhēng)力。盡管單克隆抗體市場(chǎng)在我國(guó)還較為年輕，但蘊(yùn)藏著巨大的發(fā)展空間。單克隆抗體藥物現(xiàn)狀與前景1986年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了第一個(gè)單克隆抗體藥物上市，距今已經(jīng)20多年了。截止到現(xiàn)在，全世界共有21個(gè)治療用抗體藥物被批準(zhǔn)上市，實(shí)現(xiàn)300億美元的銷售額，在國(guó)際，也在國(guó)內(nèi)形成了抗體藥物開發(fā)熱潮。巨大的市場(chǎng)前景和現(xiàn)存的技術(shù)問題及壁壘并存的現(xiàn)實(shí)不可避免地引發(fā)抗體藥物新一輪技術(shù)革命。而其結(jié)果又將毫無疑問地改變抗體藥物的市場(chǎng)格局?？贵w藥物的研究開發(fā)能否真能成為中國(guó)生物技術(shù)藥物開啟國(guó)際市場(chǎng)大門的

15、新鑰匙？什么是我們首選的切入點(diǎn)，又如何形成我們自己的特色和競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)？回顧國(guó)際抗體藥物20年風(fēng)雨飄搖的發(fā)展經(jīng)歷，總結(jié)其中的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)無疑會(huì)給我們一些有益的啟示。1986年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市了第一個(gè)抗體藥物Orthoclone，用于治療移植物抗宿主?。℅VHD），翻開了生物醫(yī)藥歷史嶄新的一頁。時(shí)隔8年，美國(guó)才批準(zhǔn)了第二個(gè)抗體藥物上市。進(jìn)入21世紀(jì)，抗體藥物研發(fā)上市的速度明顯加快。20年后的今天，全球共批準(zhǔn)上市21個(gè)抗體藥物。進(jìn)入臨床驗(yàn)證的數(shù)量也直線上升，從上個(gè)世紀(jì)80年代的70個(gè)，到90年代新增140個(gè)，以及2000年至2005年6月又增加的130個(gè)，預(yù)計(jì)2010年將再增 240個(gè)【1】，顯示抗體

16、藥物研究異常活躍。目前共有150余個(gè)抗體藥物正在臨床評(píng)估中，其中16個(gè)已進(jìn)入III期臨床【2】?？贵w藥物研發(fā)進(jìn)展迅速及競(jìng)爭(zhēng)激烈的主要原因是1）抗體藥物具有高度特異性，是靶向治療的基礎(chǔ)，在這一方面遠(yuǎn)優(yōu)于小分子藥物；2）雖然在世界范圍內(nèi)20年僅僅批準(zhǔn)上市了21個(gè)抗體藥物，事實(shí)上其淘汰率仍明顯低于小分子藥物，臨床轉(zhuǎn)化率以及批準(zhǔn)成功率都較高，以治療癌癥的抗體藥物為例，其批準(zhǔn)成功率為29；3）抗體藥物即使在專利保護(hù)到期后，由于其生產(chǎn)條件的復(fù)雜性，也很難受到通用名藥價(jià)格的威脅；4）更為重要的是已上市的抗體藥物具有很高的市場(chǎng)回報(bào)率，大大刺激了投資熱情。目前，上市抗體藥物中已盈利的有8個(gè)，其中4個(gè)已經(jīng)成為年銷

17、售額10億美元以上的“重磅彈”，5個(gè)銷售總額超過30億美元【3】。預(yù)計(jì)2005-2010年抗體藥物銷售的平均增長(zhǎng)率為20，年銷售額將超過300億美元，市場(chǎng)潛力巨大。但具有諷刺意味的是，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度看，抗體藥物并非很好的藥物候選者。首先，單克隆抗體是大分子糖蛋白，結(jié)構(gòu)復(fù)雜、不利儲(chǔ)存、不能口服、進(jìn)入體內(nèi)5-7天才能到達(dá)靶位置。其次，抗體藥物研發(fā)費(fèi)用較高，達(dá)1018億美元，高于小分子藥物平均研發(fā)費(fèi)的9億美元。第三，目前抗體藥物的單劑用量大，藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)高，生產(chǎn)成本高昂，導(dǎo)致價(jià)格昂貴，以致被喻為“經(jīng)濟(jì)負(fù)作用”。以治療腫瘤的抗體藥物Avastin為例，單個(gè)病人年度費(fèi)用高達(dá)5萬美元【4】。然而，正

18、在形成的巨大市場(chǎng)是抗體藥物研發(fā)的不竭驅(qū)動(dòng)力。我國(guó)在單克隆抗體技術(shù)起步非常早，80年代曾出現(xiàn)過研究熱潮，但產(chǎn)業(yè)化成就還微不足道。目前，受國(guó)際抗體研發(fā)進(jìn)展的影響，又出現(xiàn)了新一輪的“抗體熱”，北京、上海、廣州等紛紛成立了由研究機(jī)構(gòu)、企業(yè)和投資商的聯(lián)合抗體研發(fā)中心和公司。面對(duì)國(guó)際抗體藥物競(jìng)爭(zhēng)的新態(tài)勢(shì)，我國(guó)抗體藥物產(chǎn)業(yè)是否遇到了真正的機(jī)遇？我們選擇的切入點(diǎn)是什么，又如何形成自己的特色和競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)？抗體藥物的研究開發(fā)能否成為中國(guó)生物技術(shù)藥物開啟國(guó)際市場(chǎng)大門的新鑰匙？回顧國(guó)際抗體藥物20年風(fēng)雨飄搖的發(fā)展經(jīng)歷，總結(jié)其中的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)無疑會(huì)給我們一些有益的啟示，這是本文的主要目的。一、上市抗體藥物的發(fā)展現(xiàn)狀從第一個(gè)抗

19、體藥物上市至今20年內(nèi)，全球共批準(zhǔn)了21個(gè)抗體藥物，其中美國(guó)18個(gè)（包括9個(gè)被歐盟批準(zhǔn)上市的），中國(guó)2個(gè)，本1個(gè)（詳見表一）【2】【5】。注：（1）為中國(guó)FDA批準(zhǔn)在中國(guó)上市的，（2）是本批準(zhǔn)在本上市的，其余為美國(guó)FDA批準(zhǔn)在美上市的。目前上市的抗體藥物的適應(yīng)癥主要集中在腫瘤和免疫性疾病（見圖1）。腫瘤治療一直是抗體藥物研發(fā)最活躍的領(lǐng)域， 1997年美國(guó)批準(zhǔn)第一個(gè)抗腫瘤抗體藥物tuximab治療非何杰金氏淋巴瘤（NHL）。目前上市的抗體藥物有10個(gè)用于腫瘤治療，在臨床II期或 III期的候選抗體藥物中40是抗腫瘤的，達(dá)數(shù)十種。上市藥物中療效最確切的當(dāng)屬Avastin（2004年，人源化，抗血管

20、內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）【6】和 Erbitux（2004年，嵌合，抗上皮生長(zhǎng)因子）。Avastin用于治療結(jié)腸癌癥，正在成為實(shí)體瘤治療的金標(biāo)準(zhǔn)，預(yù)期峰值收入將達(dá)到84億美元【7】。抗體藥物通過多種機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用，主要包括：抗體依賴細(xì)胞毒作用（ADCC）和補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒作用（CDCC）等直接傷腫瘤細(xì)胞，及改變細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘導(dǎo)瘤細(xì)胞凋亡。抗體還可以靶向運(yùn)送細(xì)胞毒結(jié)合物直接傷瘤細(xì)胞【8】。免疫性疾病是抗體藥物的另一主要適應(yīng)癥。 1986年上市的第一個(gè)抗體藥物就是用于免疫治療的，目前上市的抗體藥物中用于免疫性疾病治療者多達(dá)8種。主要通過結(jié)合免疫病理過程中的重要因子、阻斷其功能而發(fā)揮作用。腫瘤壞因子（TN

21、F）在很多免疫性疾病中起到重要作用，所以成為抗體藥物的主要靶標(biāo)。2002年美國(guó)批準(zhǔn)上市的唯一一個(gè)全人抗體藥物Humira通過結(jié)合TNF治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA），2005年的銷售額14億美元，預(yù)計(jì)到2007的銷售額會(huì)達(dá)到28億美元【9】。嵌合型抗體藥物Remicade也是TNF抗體，適應(yīng)癥是過敏性腸道疾患Crohn氏病，2005年銷售額近10億美元【10】?？筎NF抗體還可能用作牛皮癬的治療,現(xiàn)已進(jìn)入III期臨床。顯然，TNF不是免疫性疾病唯一的靶標(biāo)，如人源化抗體藥物Reptive針對(duì)T淋巴細(xì)胞LFA1，從而抑制T細(xì)胞活化和遷移【11】。近期研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)用于治療RA 的Xolair能高度選擇性地

22、與IgE結(jié)合形成小復(fù)合物，抑制其與FcR結(jié)合，但不與已經(jīng)和FcR1結(jié)合的IgE結(jié)合，所以不會(huì)活化肥大細(xì)胞，有望為過敏性鼻炎提供一種新的療法【12】?？贵w藥物還被嘗試用于感染性疾病的治療，但總數(shù)和比率均較低。上個(gè)世紀(jì)80年代進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)的70余個(gè)候選抗體藥物中只有11個(gè)針對(duì)感染性疾病，包括菌血癥與病毒性感染，其中2個(gè)針對(duì)革蘭氏陰性菌敗血癥的IgM抗體enobacomab和nebacumab進(jìn)入FDA審批階段，但均未獲準(zhǔn)。不過，nebacumab曾在美國(guó)以外的國(guó)家被批準(zhǔn)上市，只是現(xiàn)已退市。90年代進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)的140余個(gè)候選抗體藥物中也僅有13個(gè)以感染性疾病為適應(yīng)癥，主要針對(duì)病毒感染（77），其中

23、的1個(gè)， palivizumab 1998年被批準(zhǔn)上市, 用于治療兒童呼吸道融合病毒感染。進(jìn)入2000年后，抗感染抗體藥物的重視程度顯然提高，僅在過去5年中又有22個(gè)抗感染抗體藥物進(jìn)入臨床研究，其中11 個(gè)（50）在臨床I期，9個(gè)（41）在臨床II期，2個(gè)在臨床III期【1 】。用于感染性疾病治療的抗體藥物研發(fā)的相對(duì)滯后很大程度上是因?yàn)閬碜砸呙绾托》肿铀幬锏母?jìng)爭(zhēng)壓力，但獲得成功和回報(bào)的機(jī)會(huì)仍然存在，如已獲得FDA批準(zhǔn)的palivizumab在2004年全球銷售已近10億美元。另外一個(gè)值得特別關(guān)注的抗體藥物是TNX-355。這是一種抗CD4抗體，具有阻斷HIV 進(jìn)入細(xì)胞的作用，目前已進(jìn)入III期

24、臨床。如能成功上市，必將對(duì)小分子藥物產(chǎn)生重大挑戰(zhàn)【13】。新發(fā)傳染病、慢性遷延性感染性疾病，以及病原體耐藥性等不斷出現(xiàn)的令人頭痛的臨床新問題有可能會(huì)刺激對(duì)抗體藥物研發(fā)的新熱潮。二、抗體藥物研發(fā)的技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)抗體藥物的序列源變化。第一個(gè)抗體藥物的上市使人們對(duì)單克隆抗體的“導(dǎo)彈”效應(yīng)寄予了很高的期望。但是，隨后臨床出現(xiàn)的問題卻令人失望，曾一度使抗體藥物的研發(fā)跌入低谷。主要問題之一是鼠源性帶來的臨床安全和療效問題。鼠源抗體可誘導(dǎo)產(chǎn)生人抗鼠抗體（HAMA），不僅影響療效，而且增加患者后續(xù)應(yīng)用的臨床風(fēng)險(xiǎn)。19801987年進(jìn)入臨床研究的鼠源抗體藥物占同期總數(shù)的89，基本沒有成功；198790年代中期，進(jìn)

25、入臨床研究的鼠源抗體藥物顯著減少，至2003年再?zèng)]有新的鼠源抗體藥物進(jìn)入臨床研究，截止至2005年9月在III期臨床研究的鼠源序列抗體藥物僅有1個(gè)【2】。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，人工改造鼠源性單克隆抗體成為現(xiàn)實(shí)。 1984年出現(xiàn)嵌合重組抗體技術(shù)，1994年美國(guó)批準(zhǔn)第一個(gè)嵌合抗體藥物上市，至今總數(shù)已達(dá)6個(gè)（含在我國(guó)上市的1個(gè)）。由于嵌合性抗體藥物抗原性問題仍很顯著，又發(fā)展了人源化抗體或全人序列抗體技術(shù)。人源化抗體僅保留了鼠源的抗原互補(bǔ)決定區(qū)（CDRs），其余全部為人序列，抗原性大為降低。1997年美國(guó)批準(zhǔn)第一個(gè)人源化抗體藥物上市，如今總數(shù)已達(dá)10個(gè)（含在我國(guó)和本上市的各1個(gè)），占上市抗體藥

26、物總數(shù)的50（圖2）。目前尚處于臨床III期還有 7個(gè)，所以，現(xiàn)在以及未來幾年，人源化抗體藥物將占有主體地位（圖3）。90年代發(fā)展起來的噬菌體展示技術(shù)為全人抗體藥物的產(chǎn)生奠定了技術(shù)基礎(chǔ)。目前，噬菌體展示及由此衍生的核糖體展示和酵母展示已成為體外抗體工程的主流技術(shù)平臺(tái)【14】。2003年FDA批準(zhǔn)了第一個(gè)用此技術(shù)生產(chǎn)的針對(duì)腫瘤壞因子的全人抗體藥物Humira，而另外5個(gè)此類藥物尚在III期臨床評(píng)估中（4個(gè)完整抗體和1個(gè)單鏈）。需要指出的是，由于涉及體外親和力成熟篩選，由此得到的抗體仍可能具有一定的免疫原性。1994年Lonberg和Green領(lǐng)導(dǎo)的兩個(gè)小組各自獨(dú)立培育出帶有人免疫球蛋白基因的轉(zhuǎn)基

27、因鼠，為全人抗體藥物制備開辟了另一方向。2006年的第一季度，美國(guó)Amgen公司完成了用轉(zhuǎn)基因鼠Xeno技術(shù)生產(chǎn)的第一個(gè)全人抗體藥物 Kepivance（用于治療血液病患者進(jìn)行骨髓移植出現(xiàn)的口腔潰瘍）的臨床研究【15，16】。目前，一些新的更為高效篩選、制備全人抗體藥物的技術(shù)還在不斷出現(xiàn)和完善中，也成為單克隆抗體藥物研發(fā)的競(jìng)爭(zhēng)熱點(diǎn)?？贵w結(jié)合物是另一個(gè)研發(fā)趨勢(shì)，旨在增強(qiáng)抗腫瘤功能的同時(shí)減低抗體藥物劑量。同位素標(biāo)記抗體藥物能達(dá)到靶向放射治療，有效擴(kuò)大治療指數(shù)，目前批準(zhǔn)上市的有2個(gè)【17】?？贵w還可以與特定的細(xì)胞毒性物質(zhì)結(jié)合，將其靶向運(yùn)送至腫瘤組織。特定的細(xì)胞毒性物質(zhì)在沒有進(jìn)一步修飾的情況下沒有毒性

28、，只有經(jīng)過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用，從脂質(zhì)體釋放出來后才能轉(zhuǎn)變?yōu)橛行问?，所以腫瘤內(nèi)毒性藥物濃度遠(yuǎn)高于正常組織。目前，在美國(guó)上市的抗體結(jié)合物僅有1個(gè)Mylotarg，為人源化抗CD33抗體與細(xì)胞毒性藥物 ozogamicin結(jié)合，適應(yīng)癥是老年AML患者【18】，另有9個(gè)進(jìn)入臨床研究。抗體還可以與免疫毒素結(jié)合，后者也是在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，在大多數(shù)情況下1個(gè)分子就可以一個(gè)細(xì)胞，其腫瘤細(xì)胞的傷力取決于幾個(gè)生物化學(xué)特征，如抗原結(jié)合親和性、內(nèi)化率、細(xì)胞內(nèi)加工和毒素本身的毒性強(qiáng)度。目前，還沒有任何一個(gè)免疫毒素與抗體結(jié)合的藥物上市，但進(jìn)入I和II期臨床至少有5個(gè)?？贵w還可以與細(xì)胞因子融合為雙功能分子，顯著延長(zhǎng)細(xì)胞因

29、子在血漿內(nèi)的半衰期，用于增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性和激活免疫系統(tǒng)。目前已有一個(gè)IL-2與單抗結(jié)合的藥物進(jìn)入臨床研究?？贵w導(dǎo)向的酶前體藥物治療（Anti- directed enzyme prodrug therapy, ADEPT）目前還在臨床前研究階段，但是一個(gè)很好的發(fā)展方向。對(duì)抗體藥物結(jié)合物研發(fā)的挑戰(zhàn)包括體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)、抗體結(jié)合特性和連接子（linker）穩(wěn)定性的優(yōu)化。抗體的種類對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)、體內(nèi)分布和清除率很重要。完整的抗體并不是最有利的形式，較長(zhǎng)的循環(huán)半衰期（數(shù)甚至幾周）可能對(duì)正常組織有損害。近幾年出現(xiàn)的單抗片段有更快的血液清除特性，同時(shí)促進(jìn)了腫瘤穿透性和更加均一的瘤內(nèi)分布。較快的血槳清除

30、率有助于提高藥物腫瘤/血液比率，如Fv雙體能夠在24小時(shí)內(nèi)達(dá)到峰值20：1，增大藥效的同時(shí)降低了毒性【19，20】，也是抗體藥物的一種技術(shù)發(fā)展方向。三、問題與挑戰(zhàn)抗體藥物經(jīng)歷了20年風(fēng)雨飄搖的發(fā)展歷程，目前已取得了巨大成功，但仍存著許多難以克服的問題?？贵w靶抗原的不確定性，以及抗體自身的抗原性是主要問題之一。由于人們對(duì)很多存在于靶細(xì)胞和組織上的靶抗原的確切分布和功能并不完全了解，從而出現(xiàn)臨床應(yīng)用的很多不確定性，由此產(chǎn)生安全問題。這一點(diǎn)在免疫疾病的抗體治療中表現(xiàn)的尤為突出。2004年美國(guó)批準(zhǔn)Tysab治療多硬化癥（MS），至2005年共治療5000個(gè)病人，出現(xiàn)5例多灶性白質(zhì)腦病（PML）,2例亡

31、。Tysab是人源化 IgG4, 通過抗41整合素（integn）阻斷免疫細(xì)胞向腦部遷移。嚴(yán)重副作用的出現(xiàn)可能是因?yàn)槊庖弑O(jiān)視功能的喪失導(dǎo)致潛伏病毒致病。雖然2006年6月 4美國(guó)FDA有條件地批準(zhǔn)Tysab重新上市【21】，但阻斷41整合素和淋巴細(xì)胞歸巢（homing）的策略受到很大質(zhì)疑，預(yù)期FDA對(duì)淋巴細(xì)胞表面表達(dá)的分子作為靶分子藥物的審批將更加謹(jǐn)慎【4】。2006年3月由德國(guó)TeGenero公司研制的抗CD28抗體TGN1412（治療自身免疫性疾?。┰谟?guó)Northwick Park醫(yī)院進(jìn)行臨床I期研究，6個(gè)健康志愿者出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)，發(fā)生昏迷，均使用了生命支持系統(tǒng)和大劑量激素。其機(jī)制尚不清楚

32、，但此前的大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（鼠、大鼠和猴子）中卻沒有任何副反應(yīng)的跡象【22，23】。另一個(gè)治療免疫性疾病的抗體藥物候選者是抗CD40（CD154）也在臨床研究時(shí)出現(xiàn)了嚴(yán)重的副作用【24】。可以看出抗體藥物所存在的安全風(fēng)險(xiǎn)，針對(duì)同一靶分子不同表位有可能介導(dǎo)完全相反的生物學(xué)效應(yīng)（激活或失活T細(xì)胞）。其它適應(yīng)癥的抗體治療也存在脫靶（Off-target），原因是靶分子也在其他組織存在，如Her2/neu也出現(xiàn)在心臟細(xì)胞上。因此，加強(qiáng)靶抗原的研究具有非常重要的意義。應(yīng)進(jìn)一步指出的是，目前我們難以確定抗同一種靶分子、甚至同一表位的不同抗體藥物在體內(nèi)的分布、代謝、藥效和毒副反應(yīng)表現(xiàn)是否一致，這就為抗體“仿制藥物” 的開發(fā)帶來很大的臨床風(fēng)險(xiǎn)，需要引起高度重視?？贵w藥物開發(fā)的第二個(gè)障礙是生產(chǎn)成本過高，以至成為“富貴藥”。成本是抗體藥物生產(chǎn)的一個(gè)瓶頸問題，同時(shí)也成為決定抗體藥物未來發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵問題。因?yàn)椋c其他科學(xué)技術(shù)發(fā)展的規(guī)律相同，具有巨大市場(chǎng)前景的產(chǎn)品在遇到難以克服的瓶頸問題時(shí)，一定會(huì)刺激產(chǎn)生替代技術(shù)或物質(zhì)。其實(shí)目前已有很多技術(shù)，例如Aptmer等，都可以產(chǎn)生具有類似抗體特異性結(jié)合和親和力特征，但分子量更小，生產(chǎn)更為方便和廉價(jià)。也許在將來，抗體藥物就會(huì)成為一類概念藥物，藥物的實(shí)際結(jié)構(gòu)卻與現(xiàn)有的抗體藥物差之十萬八千里。