脊髓P物質(zhì)在電針鎮(zhèn)痛中作用的研究進(jìn)展

1、脊髓P物質(zhì)在電針鎮(zhèn)痛中作用的研究進(jìn)展 【摘要】 脊髓P物質(zhì)是傷害性傳入末梢釋放的一種興奮性遞質(zhì)，它既可傳遞痛覺信息，又有鎮(zhèn)痛作用。在脊髓水平參與痛覺調(diào)控，而電針在脊髓水平可能是通過內(nèi)源性阿片肽抑制SP而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。本文對近十年來脊髓P物質(zhì)參與痛覺調(diào)控及在電針鎮(zhèn)痛中的作用的研究狀況作了系統(tǒng)綜述。 【關(guān)鍵詞】 P物質(zhì)；脊髓；電針；鎮(zhèn)痛 P物質(zhì)（substance P, SP）是第一個發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)肽，廣泛分布于中樞、外周神經(jīng)系統(tǒng)，在各種組織中呈現(xiàn)出多種生物效應(yīng)。脊髓P物質(zhì)既可傳遞痛覺信息又有鎮(zhèn)痛作用，在脊髓水平參與痛覺的調(diào)控。電針鎮(zhèn)痛原理研究表明，電針可在脊髓水平抑制傷害性信息的傳入。近年對脊髓P物

2、質(zhì)在電針鎮(zhèn)痛中的作用，被愈來愈多的研究者重視。 1 脊髓SP的分布、來源及在脊髓痛覺機(jī)制中的作用 在脊髓中，SP陽性神經(jīng)細(xì)胞體僅出現(xiàn)于脊髓背角，而SP免疫反應(yīng)纖維可分布于脊髓灰質(zhì)的所有部分。在神經(jīng)細(xì)胞體和無髓鞘纖維中也含有大量的SP，主要集中在神經(jīng)末梢的突觸小體中。脊髓SP主要有3個來源 1.1 傷害性初級傳入末梢釋放（背根神經(jīng)節(jié)至脊髓通路） 持續(xù)電、熱、化學(xué)等外周傷害性刺激均可引起釋放到脊髓背角的P物質(zhì)明顯增多。胡興國等1發(fā)現(xiàn)大鼠左側(cè)后爪足底切口可增加同側(cè)脊髓背角P物質(zhì)樣免疫反應(yīng)。夏智群等在大鼠右后足注射甲醛2小時后發(fā)現(xiàn)脊髓背角I、II層SP免疫陽性物表達(dá)明顯增強(qiáng)。王賢裕等發(fā)現(xiàn)甲醛致痛兔脊髓

3、背角內(nèi)SP含量降低，可能是由于甲醛刺激時脊髓背角初級傳入纖維和終末內(nèi)的SP大量釋放，而SP合成速度緩慢且無重吸收，導(dǎo)致脊髓內(nèi)SP含量降低。周躍等觀察到家兔脊神經(jīng)節(jié)損傷時，脊髓背角內(nèi)SP含量傷側(cè)較正常組和非傷側(cè)顯著增高，炎性損傷組較機(jī)械損傷組更為顯著。用辣椒素排空P物質(zhì)后，實驗動物對有害化學(xué)及溫度刺激的痛閾升高；給予外源性SP能模擬刺激感覺神經(jīng)后出現(xiàn)的某些效應(yīng)。鞘內(nèi)注射SP不僅使痛閾降低，還可誘發(fā)脊髓c-fos表達(dá)，并且SP還能加強(qiáng)甲醛引起的痛反應(yīng)及c-fos表達(dá)，而這些效應(yīng)可以被具有拮抗作用的SP類似物所對抗或部分對抗。這些實驗說明，SP是傷害性傳入末梢釋放的一種興奮性遞質(zhì)，它在脊髓參與傷害性

4、信息傳遞，產(chǎn)生致痛作用。 1.2 腦干下行途徑釋放（高位下行到脊髓的通路） Yasphal等1982年發(fā)現(xiàn)在大鼠蛛網(wǎng)膜下腔注射P物質(zhì)在1分鐘內(nèi)產(chǎn)生了強(qiáng)烈致痛作用，510分鐘后又表現(xiàn)為鎮(zhèn)痛作用，且能被納洛酮翻轉(zhuǎn)，其后有人發(fā)現(xiàn)P物質(zhì)可在中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)引起腦啡肽釋放而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛。此后朱麗霞等用對氯苯丙氨酸抑制5-羥色胺合成后，刺激中縫大核仍能抑制背角傷害性反應(yīng)，且能被事先導(dǎo)入的P物質(zhì)拮抗所阻斷，說明源于下行途徑的P物質(zhì)可能參與對脊髓背角傷害性反應(yīng)的抑制。閆國平等在延髓腹側(cè)尾端的外側(cè)網(wǎng)狀核內(nèi)微量注入SP產(chǎn)生了30分鐘的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，由于外側(cè)網(wǎng)狀核在痛覺的下行抑制過程中起重要作用，提示可能存在由SP激活的

5、起至外側(cè)網(wǎng)狀核的下行抑制通路。實驗表明,阿片受體阻斷劑納洛酮在阻斷嗎啡鎮(zhèn)痛效應(yīng)時，也同時阻斷了脊髓內(nèi)P物質(zhì)含量增多效應(yīng)，這說明嗎啡是通過阿片受體對脊髓內(nèi)的SP含量進(jìn)行調(diào)節(jié)的。全身應(yīng)用嗎啡可能是激活了腦干縫-脊P物質(zhì)神經(jīng)元，同時一級感覺傳入神經(jīng)纖維的突觸前末梢上存在阿片受體，它可接受嗎啡的作用而使脊髓內(nèi)P物質(zhì)含量增多，導(dǎo)致痛覺傳導(dǎo)阻滯，而起鎮(zhèn)痛作用。Yajiri等應(yīng)用脊髓薄片全細(xì)胞電壓鉗記錄技術(shù)發(fā)現(xiàn)內(nèi)嗎啡肽可以劑量依賴性地阻斷電刺激A纖維引發(fā)的興奮性突觸后電流(eEPSCs)。而在脊髓背角淺層內(nèi)，大多數(shù)含SP的初級傳入末梢都表達(dá)阿片受體，提示內(nèi)嗎啡肽可能通過作用于脊髓背角淺層的阿片受體而調(diào)控初級

6、傳入纖維末梢釋放SP。 1.3 脊髓淺層固有的P物質(zhì)神經(jīng)元的釋放 但這些神經(jīng)元的神經(jīng)末梢主要與腹角運動神經(jīng)形成突觸聯(lián)系，參與對運動功能的調(diào)控。 2 脊髓P物質(zhì)在針刺鎮(zhèn)痛中的作用 上述證據(jù)充分證明脊髓SP參與脊髓痛覺信息的傳遞，并在脊髓參與鎮(zhèn)痛作用。那么電針鎮(zhèn)痛時對脊髓P物質(zhì)有何影響，就顯得至關(guān)重要。王升旭等觀察電針夾脊穴對佐劑關(guān)節(jié)炎大鼠脊髓P物質(zhì)樣免疫陽性反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)電針夾脊穴可抑制佐劑誘發(fā)的脊髓SP的釋放，使SP儲存增加。朱文智等發(fā)現(xiàn)電針炎性痛大鼠后，患側(cè)脊髓背角SP表達(dá)明顯減少。杜小正等在觀察各種針法對實驗性關(guān)節(jié)炎兔痛閾及脊髓SP含量的影響時發(fā)現(xiàn)電針組的痛閾和SP含量升高最為明顯?？虑?/p>

7、等10發(fā)現(xiàn)電針鎮(zhèn)痛時脊髓腰膨大SP釋放減少儲存增加，其機(jī)制與針刺激活脊髓水平阿片肽有關(guān)，也與針刺激活腦干下行性抑制系統(tǒng)有關(guān)。有實驗證明電針使脊頸束神經(jīng)元超極化產(chǎn)生突觸后抑制，電針的突觸后抑制效應(yīng)對抗了SP的突觸后興奮作用，電針的突觸后抑制作用同脊髓腦啡肽密切相關(guān)，用腦啡肽拮抗劑可反轉(zhuǎn)電針的鎮(zhèn)痛作用。黎春元等11觀察到針刺環(huán)跳和陽陵泉引起腓神經(jīng)逆向C波的增大，表明傳入C纖維終末產(chǎn)生了去極化，興奮性升高，這是產(chǎn)生突觸前抑制的基礎(chǔ)。而荷包牡丹堿（GABA拮抗劑），納洛酮，SP抗血清能明顯抑制此針刺效應(yīng)。提示GABA、內(nèi)阿片肽和SP均參與針刺突觸前抑制調(diào)節(jié)。這表明同時也存在電針在突觸前抑制SP釋放的機(jī)

8、制，針刺通過激活腦啡肽神經(jīng)元釋放腦啡肽在突觸前抑制細(xì)纖維末梢釋放SP。雖然形態(tài)學(xué)上尚未發(fā)現(xiàn)腦啡肽神經(jīng)元和初級傳入終末的軸軸聯(lián)系，但可能通過非突觸的相互作用而影響靶細(xì)胞。崔仁麟等12用生化和生化藥理學(xué)方法研究腦干和脊髓P物質(zhì)在針刺鎮(zhèn)痛中的作用。用放免測定中樞SP含量的變化，發(fā)現(xiàn)大鼠在電針鎮(zhèn)痛時下丘腦P物質(zhì)明顯減少，而腦干和腰髓P物質(zhì)增高，此結(jié)果提示在電針鎮(zhèn)痛有效時，大鼠低位腦干以上部位SP加速釋放，而腦干和腰髓則釋放減少儲存增加。當(dāng)用對氯苯丙氨酸耗竭5羥色胺后，或用5,7雙羥色胺作腦池注射破壞腦干以下5-羥色胺末梢后，電針鎮(zhèn)痛作用均被消除，同時腦干和腰髓P物質(zhì)明顯降低。說明電針鎮(zhèn)痛作用中腦干和脊

9、髓SP對痛信息的傳遞和參與針刺鎮(zhèn)痛作用受腦干5-羥色胺能下行抑制的調(diào)控。展淑琴等13在電針大鼠足三里后，用免疫組化法觀察電針24h大鼠尾殼核、杏仁核、下丘腦室旁核、下丘腦前區(qū)、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)P物質(zhì)表達(dá)的變化，發(fā)現(xiàn)電針可引起腦內(nèi)上述部位P物質(zhì)表達(dá)增高腦內(nèi)的SP一方面通過釋放在腦內(nèi)對其他核團(tuán)發(fā)揮作用，另一方面則通過下行纖維下行到脊髓發(fā)揮作用。 此外，電針引起的脊髓內(nèi)P物質(zhì)釋放的增加或減少，還和電針頻率有關(guān)。沈上等14研究發(fā)現(xiàn)電針有效鼠脊髓灌注液中sp-ir在2Hz電針組刺激期間有少量下降，4Hz電針組沒有變化，8、15、30、100Hz和2/15Hz電針組有顯著上升，而在15Hz電針組刺激期間上升

10、最大。同時也觀察到在電針無效鼠脊髓液中sp-ir沒有變化。這就提示sp-ir釋放變化與電針鎮(zhèn)痛之間有因果關(guān)系。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，脊髓蛛網(wǎng)膜下腔注射非肽類SP受體拮抗劑CP96345和RP67580均能阻斷中頻、高頻和變頻的電針鎮(zhèn)痛。注射阿片拮抗劑納洛酮阻斷低頻和中頻刺激時sp-ir含量的變化。結(jié)果提示脊髓sp-ir在低頻時釋放減少，中頻、高頻和變頻時釋放增多有利于鎮(zhèn)痛反應(yīng)的實現(xiàn)。認(rèn)為中、高頻組P物質(zhì)明顯增多，可能是由于腦的下行P物質(zhì)能纖維在脊髓內(nèi)釋放P物質(zhì)增多，并促進(jìn)了腦啡肽的釋放引起鎮(zhèn)痛，而低頻組P物質(zhì)減少，可能是低頻電針引起腦和脊髓內(nèi)腦啡肽釋放，抑制了初級傳入末梢釋放P物質(zhì)而鎮(zhèn)痛。在8100

11、Hz范圍內(nèi)給以外周電刺激,可引起大鼠脊髓灌流液中SP含量明顯升高,其最佳值為15Hz，用貓作類似實驗,其最佳值為16Hz。如將頻率降到2Hz,則脊髓灌流液中SP含量不僅不升高,反而降低50%,其原因可能是2Hz引起腦啡肽的釋放，而后者轉(zhuǎn)而抑制了SP的釋放15。 阮懷珍等16進(jìn)一步從細(xì)胞分子機(jī)制研究了電針夾脊穴對大鼠鞘內(nèi)注射P物質(zhì)引起的痛反應(yīng)和脊髓c-fos原癌基因蛋白表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)大鼠鞘內(nèi)注射SP立即電針40分鐘，高頻，低頻電針均可使痛閾提高，1小時后進(jìn)行免疫組化染色，可見SP誘發(fā)的脊髓c-fos表達(dá)明顯減少，若電針前鞘內(nèi)注射納洛酮，則可部分翻轉(zhuǎn)電針的抗傷害作用，使痛閾降低，脊髓c-fos增

12、多。王瑞輝等17發(fā)現(xiàn)電針能抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎所誘發(fā)的脊髓原癌基因C-fos的表達(dá)。據(jù)此推斷，電針可能是通過內(nèi)源性阿片肽抑制SP而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。 近年來對電針在慢性病理痛中的作用研究越來越受到重視.慢性炎性痛是常見的病理性痛,與中樞敏化及突觸可塑性發(fā)生改變有關(guān)18，其中興奮性遞質(zhì)谷氨酸及P物質(zhì)對慢性炎性痛的形成和維持起著重要作用19李慧等通過經(jīng)皮電針對背根節(jié)慢性壓迫模型大鼠相應(yīng)腰髓節(jié)段神經(jīng)膠質(zhì)原纖維酸性蛋白和5-羥色胺陽性神經(jīng)元的影響發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮電針能使神經(jīng)膠質(zhì)原纖維酸性蛋白和5-羥色胺的活化率降低20，而神經(jīng)膠質(zhì)原纖維酸性蛋白常用于標(biāo)記星形膠質(zhì)細(xì)胞。有研究表明SP刺激下脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞明顯活化，分

13、泌炎性致痛因子TNF-、IL-1增多，表明周圍慢性疼痛可能通過致痛遞質(zhì)SP介導(dǎo)下星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化引起脊髓中樞神經(jīng)炎性痛21，22。李熳等23發(fā)現(xiàn)電針還能顯著抑制甲醛致痛大鼠的自發(fā)痛行為反應(yīng)，減輕甲醛導(dǎo)致的局部炎性反應(yīng)并顯著翻轉(zhuǎn)炎性痛病灶局部表皮、真皮及皮下組織P物質(zhì)陽性神經(jīng)纖維和IL-1陽性細(xì)胞免疫反應(yīng)性增強(qiáng)現(xiàn)象。說明電針可能通過抑制炎性痛病灶局部感覺神經(jīng)末梢合成、釋放SP、IL-1，從而發(fā)揮消炎鎮(zhèn)痛作用。朱文智等24發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)注射芬太尼聯(lián)合電針能降低慢性炎性痛大鼠痛敏分?jǐn)?shù)、脊髓谷氨酸含量和SP表達(dá)，比兩者單用效果更顯著。說明鞘內(nèi)注射芬太尼加強(qiáng)了電針的鎮(zhèn)痛作用，針?biāo)幒嫌脺p輕了慢性炎性痛所致的中

14、樞敏化作用。 綜上所述，P物質(zhì)在脊髓水平參與痛覺調(diào)控中，具有雙重作用，它不僅傳遞傷害性信息，產(chǎn)生疼痛，而且還有鎮(zhèn)痛作用。而不同頻率的電針可引起脊髓內(nèi)P物質(zhì)釋放的增多或減少，有利于鎮(zhèn)痛反應(yīng)的實現(xiàn)。其機(jī)制既與針刺激活脊髓水平阿片肽有關(guān)，也與針刺激活腦干下行性抑制系統(tǒng)有關(guān)，其確切機(jī)制還遠(yuǎn)未被揭示。同時我們知道針刺鎮(zhèn)痛是機(jī)體內(nèi)發(fā)生的一個從外周到中樞各級水平，涉及神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫等多因素相互作用的整合過程。P物質(zhì)在這過程中的作用并非孤立，而是與神經(jīng)系統(tǒng)及其它遞質(zhì)相互作用，相互配合而發(fā)揮作用的。隨著免疫組化技術(shù)、分子生物學(xué)技術(shù)以及膜片鉗技術(shù)的應(yīng)用，對脊髓P物質(zhì)在針刺鎮(zhèn)痛中的作用，將有更深刻的認(rèn)識，將為針

15、灸臨床研究和治療疼痛提供理論依據(jù)?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】 1 胡國興,鐘 敏,曾因明.鞘內(nèi)注射新斯的明對手術(shù)切口引起的大鼠脊髓背角P物質(zhì)表達(dá)的影響J.中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2005,11(2):96-99.夏智群，王國林.神經(jīng)生長因子在炎性疼痛中的作用J.天津醫(yī)藥,2006,34（10）:719-721.王賢裕，王清秀，楊 光，等. 星狀神經(jīng)節(jié)阻滯對福爾馬林致痛兔脊髓P物質(zhì)的影響J. 中華麻醉學(xué)雜志，2002，22（5）：301-304.周 躍，劉正津，廖維宏，等.脊神經(jīng)節(jié)損傷時P物質(zhì)和血管活性腸肽改變與神經(jīng)行為異常的關(guān)系J.中國行為醫(yī)學(xué)科學(xué),2005,14(2):165-168.閆國平，李積勝. P物質(zhì)參

16、與大鼠外側(cè)網(wǎng)狀核痛覺調(diào)制的可能機(jī)制J.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2003,23(5):568-569.Yajiri Y, Huang LY. Actions of endomorphins on synaptic transmission of A delta-fibers in spinal cord dorsal horn neurons J. J Biomed Sci,2000,7（3）:226-231.王旭升，洪 軍，賴新生，等. 電針夾脊穴對佐劑關(guān)節(jié)炎大鼠脊髓P物質(zhì)影響的免疫組化研究J.中國中醫(yī)藥科技， 2000，7 （3）：131-132.朱文智，王國林，于泳浩. 電針對炎性痛大鼠脊髓P物質(zhì)

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