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1、第六章 發(fā)熱 Fever第一節(jié) 概述一、發(fā)熱的概念正常體溫相對(duì)恒定的，體溫的相對(duì)穩(wěn)定是體溫調(diào)節(jié)中樞的調(diào)控下實(shí)現(xiàn)的。體溫調(diào)節(jié)的高級(jí)中樞位于視前區(qū)下丘腦前部（preoptic anterior hypotha lamus,POAH）而延髓，脊髓等。體溫中樞的調(diào)節(jié)方式，目前大多仍以“調(diào)定點(diǎn)”學(xué)說來解釋。通常把體溫上升超過正常值的0.5稱為發(fā)熱，但在某些生理?xiàng)l件下體溫也可超正常值的0.5，其本質(zhì)并非是發(fā)熱，所以這一概念不夠確切。定義：是指在致熱原作用下，體溫調(diào)節(jié)中樞的調(diào)定點(diǎn)上移而引起的調(diào)節(jié)性體溫升高，當(dāng)體溫上升超過正常的0.5時(shí)稱為發(fā)熱。二、過熱與生理性體溫增高（一）過熱：是指體溫調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)失控或調(diào)節(jié)障

2、礙所致的被動(dòng)性體溫升高，體溫升高的程度可超過調(diào)定點(diǎn)水平。如：先天性汗腺缺陷 散熱障礙，甲亢 異常產(chǎn)熱 下丘腦病變 破壞體溫調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)，環(huán)境高溫而引起的散熱障礙使體溫升高等。（二）生理性體溫升高如：運(yùn)動(dòng)、月經(jīng)前期、妊娠期等，均可使體溫升高，但這些因肌肉產(chǎn)熱過多的體溫升高，立即引起調(diào)節(jié)性散熱反應(yīng)，很快可使體溫回降，不屬于發(fā)熱，而屬于生理性反應(yīng)。為了便于了解體溫升高 生理性體溫升高 病理性體溫升高 發(fā)熱：調(diào)節(jié)性體溫升高 過熱：被動(dòng)性體溫升高（三）意義：發(fā)熱通常不是獨(dú)立的疾病，臨床上一般指伴有發(fā)熱表現(xiàn)的疾病而言，發(fā)熱是疾病的重要信號(hào)，許多疾病由于早期出現(xiàn)發(fā)熱而被察覺的。在整個(gè)病情中，體溫變化往往反應(yīng)病情

3、變化。當(dāng)疾病治愈時(shí)，發(fā)熱常隨之而退。因而體溫曲線對(duì)于判斷病情、評(píng)價(jià)療效和估計(jì)預(yù)后，都有重要參考價(jià)值。第二節(jié) 病因和發(fā)病機(jī)制一、發(fā)熱激活物發(fā)熱激活物又稱為內(nèi)生致熱源誘導(dǎo)物。發(fā)熱是由發(fā)熱激活物作用于機(jī)體 （+）產(chǎn)內(nèi)生致熱原細(xì)胞 產(chǎn)生并釋放內(nèi)生致熱源（endogenous pyrogen,EP） 再經(jīng)一些后繼環(huán)節(jié)引起體溫。發(fā)熱激活物 外致熱原 某些體內(nèi)產(chǎn)物致熱原是能引起人類或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物發(fā)熱的物質(zhì)，被稱為致熱原。由致熱原所致的發(fā)熱稱為致熱原性發(fā)熱。激活產(chǎn)生的內(nèi)生致熱原細(xì)胞，產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱原的物質(zhì)稱為發(fā)熱激活物。內(nèi)生致熱原是多種發(fā)熱的共同信號(hào)物質(zhì)或共同通道。外生致熱物是產(chǎn)生內(nèi)生致熱原細(xì)胞引起傳染性發(fā)熱

4、的生物病原體或其產(chǎn)物稱為外源性致熱原。根據(jù)致熱原的來源不同，發(fā)熱可分為 傳染性發(fā)熱 非傳染性發(fā)熱（一）外致熱原1、細(xì)菌（1）G+是常見的發(fā)熱原因主要有葡萄球菌，鏈球菌，其代謝產(chǎn)物也是重要致熱物質(zhì)。（2）G大腸桿菌等G菌進(jìn)入體內(nèi)引起發(fā)熱，主要是內(nèi)毒素（ET）的作用。ET：是代表性的細(xì)菌致熱原存在部位：G菌菌壁活性成分：是脂多糖 O-特異側(cè)鏈核心多糖 脂質(zhì)A-致熱原的主要成分理化性質(zhì)：耐熱性高，需干熱160，24h，才能滅活，分子量大不易通過血腦屏障。（3）分枝桿菌：典型菌群為結(jié)核桿菌。2、病毒：流感病毒 麻疹病毒 激活產(chǎn)生EP細(xì)胞釋放EP引起發(fā)熱3、真菌4、螺旋體5、瘧原蟲（二）體內(nèi)產(chǎn)物1、抗原

5、抗體復(fù)合物，對(duì)致熱原細(xì)胞有激活作用。有人用牛血清白蛋白使家兔致敏。然后致敏的動(dòng)物血清轉(zhuǎn)移給正常家兔，再用特異性抗原攻擊受血?jiǎng)游锟梢鸢l(fā)熱。2、類固醇體內(nèi)某些類固醇對(duì)人體產(chǎn)生明顯的致熱性，如：睪丸酮的中間代謝產(chǎn)物本膽烷醇酮。二、內(nèi)生致熱原（一）細(xì)胞來源1、1948年 , Beeson等人，首先發(fā)現(xiàn)家兔腹腔無菌性滲出WBC+培養(yǎng)在無菌NS 釋放致熱原. 稱為白細(xì)胞致熱原（LP） 其來自體內(nèi) 又稱為內(nèi)生致熱原（EP）2、20年后，又相繼發(fā)現(xiàn)血單核細(xì)胞和組織巨噬細(xì)胞受激活后均產(chǎn)生和釋放LP。1980年Honson報(bào)導(dǎo)單核細(xì)胞產(chǎn)生大量LP而中性粒細(xì)胞產(chǎn)生釋放LP量不及，所以單核細(xì)胞產(chǎn)生LP的主要細(xì)胞。（

6、二）內(nèi)生致熱原的種類1、IL1 單核細(xì)胞 巨噬細(xì)胞 等發(fā)熱激活特的作用下產(chǎn)生的多肽類物 內(nèi)皮細(xì)胞 質(zhì)，分子量17000，IL1不耐熱70， 腫瘤細(xì)胞 30mm喪失活性。2、TNF 外致熱原如 菌球菌 鏈球菌 等誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等產(chǎn) 內(nèi)毒素 生和釋放TNF也不耐熱，70，30mm喪失活性。另外TNF在體內(nèi)和體外都能刺激IL1的產(chǎn)生。3、IFN是一種具有抗病毒，抗腫瘤作用的蛋白質(zhì)，主要白細(xì)胞所產(chǎn)生，大多數(shù)出現(xiàn)發(fā)熱主要副作用。原因：它能刺激下丘腦產(chǎn)生PGE2，直接作用于體溫調(diào)節(jié)中樞。4、IL6單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等分泌的細(xì)胞因子ET 、病毒，IL1、TNF 誘導(dǎo)產(chǎn)生和釋放。（三）內(nèi)生

7、致熱原的產(chǎn)生和釋放是一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞信使傳遞和基因表達(dá)的調(diào)控過程。所有能夠產(chǎn)生和釋放EP的細(xì)胞都稱為產(chǎn)EP細(xì)胞。當(dāng)這些細(xì)胞與發(fā)熱激活物如脂多糖（LPS）結(jié)合后，被激活從而始動(dòng)EP的合成。三、發(fā)熱時(shí)的體溫調(diào)節(jié)機(jī)制（一） 體溫調(diào)節(jié)中樞目前一般認(rèn)為體溫調(diào)節(jié)中樞位于POAH，該區(qū)含有溫度敏感神經(jīng)元，對(duì)來自外圍和深部溫度信息起整合作用。發(fā)熱體溫調(diào)節(jié)中樞有兩部分組成：一個(gè)是正調(diào)節(jié)中樞，主要包括POAH，使體溫升高；另一個(gè)是負(fù)調(diào)節(jié)中樞，包括VSA、MAN限制體溫升高。（二）致熱信號(hào)傳入中樞的途徑1、EP通過血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)入腦，是一種直接的信號(hào)傳遞方式。2、EP通過終板血管器作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，終板血管器位于視上

8、隱窩上方，該處存在有孔毛細(xì)血管，對(duì)大分子物質(zhì)有較高通透性，EP可能由此入腦。3、EP通過迷走神經(jīng)向體溫調(diào)節(jié)中樞傳遞發(fā)熱信息。細(xì)胞因子刺激肝巨噬細(xì)胞周圍的迷走神經(jīng)，將信息傳入中樞。如果切除膈下迷走神經(jīng)后，腹腔注射IL1不再引起發(fā)熱。（三）發(fā)熱中樞調(diào)節(jié)介質(zhì)1、正調(diào)節(jié)介質(zhì)（1）前列腺素E（PGE）（2）Na+/Ca2+（3）環(huán)磷酸腺苷（CAMP）（4）促腎腺皮質(zhì)激素釋放素。（5）一氧化氮（NO）新型的神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在大腦皮層，小腦，OVLT，POAH等部都有一氧化氮合酶。 N O引起發(fā)熱的機(jī)制： （1）通過作用于POAH，OVLT等部位，介導(dǎo)發(fā)熱時(shí)的體溫上升。（2）通過刺激棕色脂

9、肪組織的代謝活動(dòng)導(dǎo)致產(chǎn)熱增加。（3）抑制發(fā)熱時(shí)負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)的合成，與釋放。2、負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明，發(fā)熱時(shí)的體溫升高極少超過41，這就意味著體內(nèi)必然存在自我限制發(fā)熱的因素。（1）精氨酸加壓素（AVP）（2）黑素細(xì)胞刺激素（MSH）（3）脂皮質(zhì)蛋白1（lipocortin-1）正負(fù)調(diào)節(jié)相互作用的結(jié)果決定體溫上升的水平，也正因?yàn)槿绱耍l(fā)熱時(shí)體溫很少超過41，從而避免了高熱引起的腦細(xì)胞損傷。這是機(jī)體的自我保護(hù)功能和自穩(wěn)調(diào)節(jié)機(jī)制，具有重要的生物學(xué)意義。（四）發(fā)熱體溫上升的基本環(huán)節(jié)包括三個(gè)基本環(huán)節(jié)第一是信使傳遞激活物作用于產(chǎn)致熱原細(xì)胞 產(chǎn)生和釋放EP 作為信使 經(jīng)血流傳遞到下丘腦體溫，調(diào)節(jié)中樞。第

10、二環(huán)節(jié)是中樞調(diào)節(jié)EP某種方式改變下丘腦溫敏神經(jīng)元的化學(xué)環(huán)境 使體溫調(diào)節(jié)中樞的調(diào)定點(diǎn)上移。第三環(huán)節(jié)是效應(yīng)部分一方面通過運(yùn)動(dòng)N引起骨骼肌緊張度增高使產(chǎn)生熱，另一方面交感神經(jīng)系統(tǒng)引熱皮膚血管收縮使散熱減少。產(chǎn)熱散熱（五）發(fā)熱的時(shí)相1、體溫上升期是中心體溫開始迅速或逐漸上升快者幾小時(shí)或者一晝夜達(dá)高峰，慢進(jìn)需幾天，此期又稱寒戰(zhàn)期。（1）臨床特點(diǎn)自感發(fā)冷、惡寒、“雞皮”，皮膚蒼白，皮膚血管收縮 血流 皮膚蒼白皮溫皮溫 冷感受器（+） 信使傳入中樞 自發(fā)發(fā)冷、惡寒。經(jīng)交感神經(jīng)傳出的沖動(dòng)皮膚豎毛肌收縮 “雞皮”（2）熱代謝特點(diǎn)體溫調(diào)定點(diǎn)上移 中心溫度 散熱減少 產(chǎn)熱增多2、高溫持續(xù)期（高峰期）體溫上升到與新的

11、調(diào)定點(diǎn)水平相適應(yīng)的高度后，就波動(dòng)于較高的水平稱為高峰期。持續(xù)時(shí)間，幾小時(shí)（瘧疾）幾天（大葉性肺炎）一周（如傷寒）1、病人的中心體溫已達(dá)到略高于體溫調(diào)定點(diǎn)的新水平。下丘腦不再發(fā)出“冷暖”的沖動(dòng)。 寒戰(zhàn)雞皮消失皮膚血管收縮，較為舒張 皮膚血流量 皮膚發(fā)紅 皮膚和口唇干燥（2）熱代謝特點(diǎn)產(chǎn)熱與散熱在較高水平上保持平衡。3、體溫下降期（退熱期）特點(diǎn)：發(fā)熱激活物在體內(nèi)被控制或消失EP的發(fā)熱，EP在腎清除。由于調(diào)定點(diǎn)水平低于中心體溫，故從下丘腦發(fā)出降溫指冷，不僅引起皮膚血管舒張，引起大量出汗，皮膚潮濕。第五節(jié) 發(fā)熱機(jī)體的主要功能與代謝變化一、生理功能的變化（一）心血管變化體溫每升高1，心率增加18次/分，

12、血溫 刺激竇房結(jié)和交感腎上腺骨小質(zhì)系統(tǒng)的結(jié)果。心率加快 心輸出量 組織血液供應(yīng)代償性，但心肌勞損 加重心臟負(fù)荷 誘發(fā)心衰寒戰(zhàn)期 ABp 使外周血管收縮 阻力 心率加快 心輸出量的結(jié)果。高峰期 外周血管舒張 ABp 體溫快，大汗 失液 休克（嚴(yán)重時(shí)）（二）呼吸系統(tǒng)發(fā)熱時(shí) 血溫和酸性代謝產(chǎn)物 呼吸中樞興奮 呼吸加深 加快。呼吸增加散熱的同時(shí)也引起呼堿。（三）消化系統(tǒng)交感興奮性 消化液分泌 胃腸運(yùn)動(dòng)使食物消化，吸收和排泄功能異常產(chǎn)氣，臨床上表 現(xiàn)為便秘和腹脹。 （ 四）CNS 不同程度的CNS功能障礙，突出的癥狀頭痛。小兒出現(xiàn)全身或局部肌肉抽搐稱為熱驚厥。二、代謝變化體溫升高1，基礎(chǔ)代謝率13%。持續(xù)發(fā)熱的病人物質(zhì)代謝明顯，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消耗明顯，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)補(bǔ)充不足