茶堿的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用與哮喘

1、    茶堿的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用與哮喘        茶堿是傳統(tǒng)的支氣管擴(kuò)張藥，常用于哮喘的治療，但其機(jī)制目前尚不完全清楚。茶堿對(duì)遲發(fā) 性哮喘氣道反應(yīng)(late asthmatic airways response,LAR)療效顯著，而對(duì)急性哮喘氣道反 應(yīng)(early asthmatic airways response EAR)療效較差14。新近的藥效學(xué)研究 表明，茶堿具有抗炎作用和免疫調(diào)節(jié)作用。 1免疫調(diào)節(jié)作用和抗炎作用1.1對(duì)嗜酸性細(xì)胞的影響LAR時(shí)，嗜酸性細(xì)胞的聚集和

2、存活由幾種細(xì)胞因子的作用所介導(dǎo)，特別是白介素 5(IL-5)，茶堿可以抑制IL-5對(duì)體外嗜酸性細(xì)胞的促存活作用。從多種病(包括哮喘)的患者外周血分離 嗜酸性細(xì)胞并在體外培養(yǎng)，培養(yǎng)基含有或不含有IL-5。同時(shí)加有或不加茶堿(濃度為104mo l/L，約18mg/L)，4天后分析嗜酸性細(xì)胞的存活率，以單加IL-5組為100%。結(jié)果顯示，不加I L-5組為32.2%，而加有IL-5和茶鹼組為63.1%(P<0.005,與IL-5組比較)，但加茶堿的 組為34.3%5。進(jìn)一步研究表明，茶堿通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡降低嗜酸性細(xì)胞的存活 率5，6。此外，茶堿還可抑制嗜酸性細(xì)胞在體外的激活過(guò)程7。有研 究表明

3、，茶堿與人靜脈血共孵育可以抑制隨后用血小板激活因子(plate activated factor, PAF)刺激引起的低密度嗜酸性細(xì)胞增多。低密度嗜酸性細(xì)胞增多是嗜酸性細(xì)胞激活的標(biāo)志。 另外，茶堿還可抑制PAF介導(dǎo)的細(xì)胞粘附分子CDllb和L-選擇素的表達(dá)。一臨床試驗(yàn)顯示，雙盲給予低劑量的茶堿(200 mg,口服，bid，最終血藥濃度為36.6mol/ L)6周后，輕度的或特異性的哮喘患者支氣管組織中，抗原(歐洲塵螨變態(tài)原)介導(dǎo)的嗜酸性 細(xì)胞聚集均被抑制89 。1.2對(duì)淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和細(xì)胞因子的影響已證明茶堿對(duì)T淋巴細(xì)胞和細(xì)胞因子的產(chǎn)生具有多重作用。體外研究表明，茶堿抑制抗原和 絲裂原刺激

4、T淋巴細(xì)胞增殖過(guò)程10，并且，長(zhǎng)期服用茶堿，減少外周血中的T淋巴 細(xì)胞數(shù)目的增多。外周血中的T淋巴細(xì)胞數(shù)目的增多與LAR有關(guān)11。在25位接受過(guò)常規(guī)茶堿加吸入高劑量的皮質(zhì)激素6個(gè)月以上治療的哮喘患者中進(jìn)行的一項(xiàng)隨 機(jī)安慰劑對(duì)照研究表明，撤除茶堿治療后伴有外周血單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(CD14+)明顯下降。在曾 經(jīng)接受過(guò)茶堿治療的患者(積極治療期間茶堿的血藥濃度5mg/ml,n=20)中，接受安慰劑時(shí) ，觀察到外周血激活的CD8+/HLA-DR+和CD4+/CD25+ T細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯下降。相反，在支氣管粘 膜中(n=8)激活的CD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高。除此之外，CD3+、CD4+、CD25+及CD14+

5、細(xì)胞計(jì)數(shù) 也升高，但差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，兩組間白細(xì)胞總數(shù)或總淋巴細(xì)胞數(shù)則無(wú)明顯差異 12。一隨后的設(shè)計(jì)相似的研究發(fā)現(xiàn)，外周血總淋巴細(xì)胞數(shù)無(wú)差別。然而，與Kidney等12 的結(jié)果相反的是，淋巴細(xì)胞亞群間的數(shù)目未觀察到明顯的差異13。在用茶堿治療(用藥后平均血藥濃度為10.9mg/L)的輕度或重度特異反應(yīng)性哮喘患者的支氣 管活組織中觀察到，IL-4(P<0.05)和IL-5(無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)表達(dá)下降。隨機(jī)雙盲安慰劑 對(duì) 照研究，茶堿治療組，支氣管上皮和粘膜下活組織T細(xì)胞(CD3+)計(jì)數(shù)下降，但與安慰劑組無(wú) 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差別。然而，抑制性T細(xì)胞(CD8+)計(jì)數(shù)在茶堿治療組明顯下降(P<

6、0.01) 14。外周血單核細(xì)胞用茶堿150g/L處理后，單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-10升高2.8倍(P<0.01)。增 加IL-10的水平極可能引起促炎癥因子，如IL-1，TNF-、IL-6、IL-12及IFN-等下降。 事實(shí)上，該研究中觀察到TNF-和IFN-的下降15。2免疫調(diào)節(jié)作用和抗炎作用與哮喘患者的肺功能有研究表明，哮喘患者用茶堿治療過(guò)程中，與LAR有關(guān)部門的支氣管濾過(guò)性下降，并伴有肺 功能改善8，12，14。Sullivan等814研究發(fā)現(xiàn)，低劑量茶堿具有一種和緩的、 有意義的呼氣氣流峰值(peak expiratory flow,PEF)的改善功能(用藥6周后，從530L/min

7、升 至559L/min，P<0.05)，而空白對(duì)照組則輕微下降(從532到523L/min)。兩項(xiàng)研究結(jié)果表明12，13，在小群哮喘患者(n=1725)撤除茶堿治療而改用中或 高劑量皮質(zhì)激素68周后，哮喘癥狀明顯加重。從兩項(xiàng)研究中的日?？ㄙY料分析表明，空白 組較茶堿組PEF值低。另一項(xiàng)研究結(jié)果表明，床邊檢測(cè)PEF，持續(xù)使用茶堿治療組為356.4L/ min，當(dāng)改用安慰劑時(shí)，PEF值下降為328L/min(P<0.05，兩組間)。兩項(xiàng)研究中，臨床檢 測(cè)FEV1的結(jié)果表明，安慰劑組均明顯低于茶堿組。Kidney等12發(fā)現(xiàn)，這種差別在 茶堿血藥濃度>5mg/ml組比<5mg/

8、ml組更為明顯，但兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其它的研究結(jié)果表明，茶堿的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用與哮喘患者的肺功能改善有關(guān)15 18。值得一提的是，Crescioli等17報(bào)道，使用茶堿緩釋制劑1周后，明顯抑制變態(tài)原 (歐洲塵螨或花粉)誘導(dǎo)的哮喘患者對(duì)乙酰甲膽堿氣道反應(yīng)性增高。與基值比較，茶堿并不緩 解接觸變態(tài)原8h后乙酰甲膽堿誘導(dǎo)的氣道高反應(yīng)性。然而，與安慰劑相比，使用茶堿的6個(gè) 患者中有5個(gè)氣道反應(yīng)性明顯降低。在一隨后的6周的安慰劑研究中，包括哮喘患者(n=18)，中劑量茶堿(250mg，口服，bid，平均血藥濃度11.3mg/ml)與基值比較，明顯降低乙酰甲膽 堿的敏感性，而安慰劑組不降低。但兩組間無(wú)

9、明顯差異19。3小結(jié)以往的哮喘治療主要采用支氣管擴(kuò)張藥，如受體激動(dòng)藥，只有當(dāng)療效不佳時(shí)才采用抗炎療 法(常用吸入皮質(zhì)激素)。但80年代哮喘病高死亡率的部分原因是由于抗炎藥物所引起的，因 而使人們開始規(guī)范哮喘病的治療20。更為重要的是，抗炎療法正替代支氣管擴(kuò)張 療法。茶堿的使用已有近80年的歷史，盡管其機(jī)制目前尚不完全清楚10。除傳統(tǒng)的擴(kuò)張 支氣管的作用外，近年來(lái)越來(lái)越多的證據(jù)表明，茶堿具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。新近又發(fā)現(xiàn) 茶堿可以明顯減少治療哮喘中皮質(zhì)激素的用量21。盡管目前的資料尚不足以提供 全面評(píng)價(jià)茶堿在治療哮喘中的作用，但可設(shè)想，繼續(xù)研究茶堿在治療哮喘中的應(yīng)用，尤其從 藥效學(xué)、順應(yīng)性和藥物

10、經(jīng)濟(jì)學(xué)等角度去研究，有著十分重要的現(xiàn)實(shí)意義。何曉敏（暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科廣州 510630）張志祖（廣東省中醫(yī)院藥劑科廣州 510120）參考文獻(xiàn)1，Pauwels R,Van Renterghem D,Van Der Straete M,et al.The effect of theoph ylline and enprofylline on allergen-induced btonchoconstriction.J Allergy Clin I mmunol.1985,76:583902，Mapp C,Boschetto P,Vecchio LD,et al.Protecti

11、ve effect of antiasthma dru gs on late asthmatic reactions and increased airway responsiveness induced by to luene diisocyanate in sensitised subjects.Am Rev Respir Dis.1987,136:140373，Cockecroft DW,Murdock KY,Gore BP,et al.Theophylline does not inhibit al lergen induced increase in airway responsiv

12、eness to methacholine.J Allergy Clin Immunol.1989,83:913204，Hendeles L,Harman E,huang D,et al.Attenuation of allergen-induced airwa y hyperreactivity and late response by theophyllineabstract.Eur Respir J.199 1,4 Suppl.14:4816，Acachi T,Motojima S,hirata A,et al.Eosinophil apoptosis caused by theop h

13、ylline,glucocorticoids,and macroliders after stimulation with IL-5.J Allergy Cl in Immunol.1996,98:S207159，Sugiyama K,Motojima S,Tateishi K,et al.Anti-inflammatory effects of the ophylline(UniphylR)in mild asthmaticsabstact .J Allergy Clin Immunol.1997,99(Pt2):32410，Vassallo R,Lipsky JJ.Theophylline

14、:recent advances in the unders tanding of its mode of action and uses in clinical practice.Mayo Clin Proc.1998, 73:3465411，Ward AJM,McKenniff M,Evans JM.Theophylline-an immunomodulatory role in asthma.Am Rev Respir Dis.1993,147:5182312，Kidney J,Dominguez M,Taylor PM,et al.Immunomodulation by theophy

15、lline in asthma:demonstration by withdrawal of threapy.Am J Respir Crit Care Med.1995, 151:19071414，F(xiàn)innerty JP,Lee C,Wilson S,et al.Effects of theophylline on inflammato ry cells and cytokinges in asthmatic subjects;a placebo-controlled parallel grou p study.Eur Respir J.1996,9:1672715，Mascali JJ,C

16、vietusa P,Negri J,et al.Anti-inflammatory effects of theop hylline;modulation of cytokine production.Ann Allergy Asthma Immunol.1996,77:34 816，Kraft M,Torvik JA,Trudeau JB.Theophylline:potential anti-inflammatory effects in nocturnal asthma.J Allergy Clin Immunol.1996,97:1242617，Crescioli S,Spinazzi

17、 A,Plebani M,et al.Theophylline inhibits early and late asthmatic reactions induced by allergens in asthmatic subjects.Ann Allergy .1991,66:2455118，Kraft M,Pak J,Borish L,et al.Theophlline's effect on neutrophil functi on and the late asthmatic response.J Allergy Clin Immunol.1996,98:2517 19，Page CR,Cotter T,Kilfeather S,et al.Effect of chronic theophylline tre atment on the methacholine dose response curve in allergic asthmatic subjects.Eu r Respir J.1998,12:24920，Costain D.Harrison BDW,Holgate ST,et al.Guidelines for the management of asth