心臟的離子通道疾病

1、心臟離子通道病的研究進展發(fā)布時間： 2009-9-24 12:00:52       編 輯： cqlihua       字體：大 中 小    我要投稿 摘要 心臟離子通道病是離子通道病的重要組成部分,在心血管疾病中扮演著重要角色,幾乎所有的心律失常都有離子通道病變參與,是心臟性猝死的主要原因。本文對遺傳性心臟離子通道病、獲得性心臟離子通道病及心臟離子通道病的治療作一簡要介紹。1995 年Keating 研究組確定了長QT間期綜合征(long QT s

2、yndrome ,LQTS) 與心臟離子通道基因突變有關(guān),從此揭開了心律失常基因機制研究的新時代。2002 年1 月,Nature 雜志刊登了“心臟離子通道病”一文,較系統(tǒng)地介紹了心臟離子通道分子缺陷在心律失常發(fā)生發(fā)展中的作用和地位1 。2004 年5 月,Nature Medicine 雜志發(fā)表了“心臟離子通道病:基因的缺陷”一文,對心臟離子通道病的分子機制進行了詳細闡述2 。隨著研究的深入,越來越多的心律失常被證實與基因缺陷有關(guān),其中多數(shù)為心臟離子通道基因異常,少數(shù)為非離子通道基因異常。目前心臟離子通道病正日益受到國際心臟病學(xué)界的高度關(guān)注,對心肌離子通道病的全面認識,可以從分子水平更好的解

3、釋心肌電生理及病理機制,為心律失常的防治奠定基礎(chǔ)。1 心臟離子通道病及細胞分子機制近年來分子生物學(xué)及分子電生理的迅速發(fā)展,開創(chuàng)了心律失常機制研究新紀(jì)元。心律失常與離子通道基因表達異常明確相關(guān),多個離子通道基因的突變可引起各種心律失常。目前,已知絕大多數(shù)的原發(fā)性心電異常都是由編碼各主要離子通道亞單位的基因突變引起的,因此,這類病可通稱為“離子通道病”3 。如LQTS、Brugada 綜合征(Brugada syndrome , BRS) 、兒茶酚胺敏感的多形性室速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia , CPVT) 、短QT

4、 綜合征( short QT syndrome ,SQTS ) 等,可能還包括遺傳性心臟傳導(dǎo)阻滯、不可預(yù)測的夜間猝死綜合征、嬰兒猝死綜合征等。按病因可分為獲得性和遺傳性。獲得性心臟離子通道病通常與心肌局部缺血、藥物、電解質(zhì)或代謝異常及中毒等因素有關(guān)。1. 1 遺傳性心臟離子通道病1. 1. 1 LQTS LQTS 是第一個被發(fā)現(xiàn)的離子通道病,指具有心電圖上QT間期延長,T 波異常,易產(chǎn)生室性心律失常,尤其是尖端扭轉(zhuǎn)性室速、暈厥和猝死的一組綜合征。遺傳性LQTS 有兩種形式:Romano-Ward 綜合征(RWS) 和Jervell and LangeNielsen 綜合征(JLNS) 4 。已

5、發(fā)現(xiàn)8 個基因與RWS綜合征有關(guān)(表1) ,分別是KCNQ1 (LQT1) 、KC-NH2 (LQT2) 、SCN5A(LQT3) 、Ankyrin B(LQT4) 、KC-NE1 (LQT5) 、KCNE2 (LQT6) 、KCNJ2 (LQT7) 、Cav 1.2 (LQT8) 。LQT1 的相關(guān)基因KCNQ1 位于染色體11p15. 5 ,為編碼緩慢延遲整流鉀通道( Iks ) 亞基,其突變使Ikr電流減弱。LQT2 相關(guān)基因HERG(KCNH2) 位于染色體7q35 - 36 ,為編碼快速延遲整流鉀通道( Ikr ) 亞基,其突變使Ikr 電流減弱。LQT3 相關(guān)基因SCN5A 位于染

6、色體3q21 - 24 ,為編碼鈉通道亞基,其突變使INa電流增強。LQT4相關(guān)基因定位在染色體4q25 - 27 , 為編碼Ankyrin2B 蛋白,相關(guān)基因突變導(dǎo)致錨蛋白AnkyrinB 功能異常,引起Ca2 + 動力學(xué)異常。LQT5 相關(guān)基因KCNE1 位于染色體21q22 ,為編碼Iks通道亞基,其突變使Iks 電流減弱。LQT6 相關(guān)基因KC-NE2 (MiRP1) 也位于染色體21q22 ,為編碼Ikr通道亞基,其突變使Iks 電流減弱。LQT7 相關(guān)基因KCNJ2 位于染色體17q23. 1 - 24. 2 ,為編碼內(nèi)向整流鉀通道( Ik1 ) 亞基,其突變使Ikl電流減弱。LQ

7、T8相關(guān)基因是Cav1. 2 ,為編碼L2型鈣通道亞基,相關(guān)基因突變導(dǎo)致L2型鈣通道失活延緩、QT 間期延長6 ,即Cell雜志曾報道過新發(fā)現(xiàn)的Timothy 綜合征5 。3 個基因和JLNS 有關(guān),它們分別是JLN1、JLN2 和JLN3。JLN1 相關(guān)基因KCNQ1 位于染色體11p15. 5 ,為編碼Iks 亞基,其突變使Iks電流減弱; JLN2 相關(guān)基因KCNE1 位于染色體21q22 ,為編碼Iks通道亞基,其突變使Iks電流減弱;JLN3 目前尚不清楚其相關(guān)基因。除LQT4 外,其它相關(guān)基因均為編碼離子通道蛋白基因,其突變可引起與之相對應(yīng)的離子通道功能的增強(內(nèi)向電流增強) 或減

8、弱(外向電流減弱) ,最終導(dǎo)致QT間期的延長。表1 遺傳性心臟離子通道病1. 1. 2 BRS BRS 是指具有心電圖上特異性右胸導(dǎo)聯(lián)(V1 - 3) ST 段抬高伴或不伴有右束支傳導(dǎo)阻滯,結(jié)構(gòu)正常,有致命性室性快速性心律失常反復(fù)發(fā)作傾向的一組綜合征,是一種常染色體顯性遺傳性疾病。目前已發(fā)現(xiàn)數(shù)個基因異常表達與BRS有關(guān),如編碼鈉通道、瞬間外向鉀電流( Ito ) 通道、鈣通道的基因都可能是BRS 的候選基因,但目前惟一確定的鈉通道 亞單位基因是SCN5A。SCN5A 位于染色體3p21 - 23 ,曾有報BRS 相關(guān)基因位于3 號染色體3p22 - 25 ,但尚未最后確定7 。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)SCN5

9、A 上引起B(yǎng)RS 的基因突變位點有8個, SCN5A 突變后,鈉通道功能減弱,而Ito 相對優(yōu)勢,心外膜下動作電位時程明顯縮短,導(dǎo)致AP平臺期的不均一性,引起明顯的去極化和不應(yīng)性的離散,形成相折返引起室性心律失常。有人預(yù)期鈉通道功能減弱可降低動作電位(AP) 幅度,從而可能BRS 病人當(dāng)中相當(dāng)一部分患者存在傳導(dǎo)障礙,然而實際情況卻不是這樣,可能由于某種代償機制的作用而避免了Na + 電流顯著降低后可能對AP 造成的災(zāi)難性后果。有人研究鈉通道功能衰減速度和溫度相關(guān),鈉通道功能快速衰減可引起1 相外向電流的增加,導(dǎo)致AP 平臺期的消失,這種突變的溫度敏感性解釋了某些病例中發(fā)病時伴隨高燒的情況3 。

10、1. 1. 3 CPVT CPVT 是一種嚴重的遺傳性心律失常。臨床上以運動或激動誘發(fā)的雙向性、多形性室速、暈厥和猝死為特征,多發(fā)生于無器質(zhì)性心臟病的青少年,心臟猝死率達30 %50 %。目前研究發(fā)現(xiàn),CPVT 的致病基因為RyR2 和CASQ2。RyR2 基因突變引起的CPVT 呈顯性遺傳,CASQ2基因突變引起的CPVT呈隱性遺傳8 。RyR2 位于1 號染色體q42 - 43 ,編碼心肌細胞肌漿網(wǎng)上的Ca2 + 釋放受體,它是一種鈣離子誘導(dǎo)的Ca2 + 釋放受體基因,調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣離子水平,維持細胞正常的生理功能。在心臟的興奮2收縮偶聯(lián)過程中,肌漿網(wǎng)對胞漿游離Ca2 + 濃度的調(diào)節(jié)發(fā)揮重要

11、作用。目前研究支持通過RyR2 的Ca2 + 滲漏增加是引起CPVT心律失常機制。最近有研究發(fā)現(xiàn),強心苷可通過對RyR2 的直接作用導(dǎo)致通道的開放幾率增加,RyR2 通道突變或被強心苷作用后,通道功能發(fā)生異常,舒張期肌漿網(wǎng)釋放過多的Ca2 + ,引起延緩后除極,在心電圖上就表現(xiàn)為雙向室速。有幾種因素可增加延遲后除極的幅值,從而有可能使其達到閾電位,這些因素包括增加觸發(fā)動作電位的頻率(對應(yīng)于心率的增加) 、增加胞內(nèi)Ca2 + 負荷,兒茶酚胺和強心苷通過這兩種途徑增加延遲后除極的幅值3 。cAMP 依賴的蛋白激酶A(PKA) 是調(diào)節(jié)RyR2 通道生理功能的關(guān)鍵,交感神經(jīng)興奮導(dǎo)致循環(huán)兒茶酚胺濃度升高

12、,與腎上腺素能受體結(jié)合后,使cAMP 升高,激活PKA ,相關(guān)基因的突變增強了RyR2 與PKA 的連接,削弱了與磷脂酶的結(jié)合,對RyR2 產(chǎn)生過度磷酸化作用,同時RyR2 與肽酰胺異構(gòu)酶的結(jié)合力下降,使通道通透性增加,引起鈣離子外流誘發(fā)早期和延遲后除極,導(dǎo)致室性心律失常。CASQ2 基因定位于人1 號染色體p11 - p13. 3 ,編碼399 個氨基酸的鈣離子結(jié)合蛋白,是在心肌細胞中唯一表達的CASQ2 蛋白。CASQ2 蛋白位于心肌細胞肌漿網(wǎng)終末池腔內(nèi), 是心肌細胞內(nèi)主要的鈣離子庫。CASQ2 蛋白在肌漿網(wǎng)對Ca2 + 的儲存、降低肌漿網(wǎng)內(nèi)游離Ca2 + 濃度、易化Ca2 + 2ATP

13、酶向肌漿網(wǎng)腔內(nèi)主動轉(zhuǎn)運Ca2 + 過程中將發(fā)揮重要的作用。對CASQ2 功能的研究發(fā)現(xiàn),CASQ2 基因突變降低了CASQ2 蛋白結(jié)合Ca2 + 的能力,肌漿網(wǎng)儲存和釋放鈣離子的能力降低,降低肌漿網(wǎng)腔中有效Ca2 + 濃度和(或) 改變Ca2 + 釋放通道復(fù)合物對肌漿網(wǎng)腔中Ca2 + 的反應(yīng)性,來破壞Ca2 + 介導(dǎo)的Ca2 + 釋放過程9 。當(dāng)交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮時,出現(xiàn)了膜電位的劇烈振蕩并伴有延遲后除極可導(dǎo)致嚴重臨床表現(xiàn)的CPVT發(fā)生。1. 1. 4 SQTS 2000 年,Gussak 等正式提出SQTS的診斷名稱10 。至今,已發(fā)現(xiàn)SQTS 的3 個致病基因: KCNH2、KCNQ1、KC

14、NJ2 ,分別將SQTS 命名為SQT1、SQT2 及SQT3。SQT1 可由HERG基因的N588K突變所引起,N588K突變導(dǎo)致Ikr 電流的功能放大,從而引起復(fù)極相外向電流的增加,使動作電位時程縮短,動作電位時程和有效不應(yīng)期不均勻縮短是心律失常發(fā)生的機制。SQT2 是由編碼Iks離子通道亞單位的KCNQ1 基因V307L 突變使Iks 功能增強。2005 年P(guān)riori 等11 又確定SQT3是編碼Ik1 鉀通道KCNJ2 基因G514A 突變引起,基因突變增強了Ik1 ,加速終末期復(fù)極,縮短動作電位時程。目前Brugada 等認為QT 間期縮短能導(dǎo)致心房和心室肌復(fù)極的離散度增加,是折返

15、性心律失常產(chǎn)生的重要基礎(chǔ)。1. 2 獲得性心臟離子通道病獲得性心臟離子通道病較多見,其病因多種多樣,包括藥物、電解質(zhì)紊亂、缺血性心臟病、結(jié)構(gòu)性心臟發(fā)育不全等。在獲得性心臟離子通道病發(fā)生和發(fā)展過程中,常常涉及離子通道,并可能是心臟離子通道病最終發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。許多藥物包括抗心律失常藥都有致心律失常作用,藥物通過阻滯HERG和SENSA 離子通道,致心肌細胞動作電位復(fù)極延遲,傳導(dǎo)阻滯,QT 間期的延長,誘發(fā)心律失常。少數(shù)人群對藥物特別敏感,比其他個體更容易發(fā)生QT間期延長,可能和基因遺傳易感性有關(guān)。心力衰竭是多種心臟疾病的終末期表現(xiàn),大多數(shù)患者死于惡性心律失常。這與衰竭心肌細胞的電生理特征密切相關(guān)

16、,包括動作電位時程延長、復(fù)極離散度增加、易誘發(fā)早期后除極或延緩后除極、出現(xiàn)異常自律性等12 。心衰時Ik1 的下調(diào)可導(dǎo)致靜息膜電位不穩(wěn)定,從而引起延緩后除極、自發(fā)去極化等異常電活動,誘發(fā)室性心律失常;心力衰竭時常伴有明顯的Ca2 + 穩(wěn)態(tài)異常及收縮2偶聯(lián)障礙;心肌細胞早期后除極延長反映Ito 和Ik1 相關(guān)基因表達下調(diào), Ito和Ik1電流減弱,使得早期后除極延長,結(jié)果QT間期延長,導(dǎo)致獲得性長QT 綜合征。心力衰竭多種離子通道的電重構(gòu)引起多種室性心律失常發(fā)生。急性心肌梗死后可發(fā)生各種心律失常,特別是惡性室性心律失常,是急性心肌梗死早期最嚴重的并發(fā)癥之一,也是發(fā)生心臟性猝死的主要原因。梗死周邊

17、區(qū)尚有存活的心肌,存活心肌的INa 、ICa (L) 、Ito 和Ik1 電流下降,引起膜電位降低、動作電位0 相上升速率下降、早期后除極及復(fù)極異常,是急性心肌梗死后發(fā)生室性心律失?？赡艿碾x子通道機制。我們既往的動物研究發(fā)現(xiàn),在大鼠心肌缺血再灌注過程中可發(fā)生嚴重的室性心律失常,而地高辛抗血清能顯著拮抗缺血所致的ST段抬高和再灌注室性心律失常的發(fā)生,使心律失常積分顯著下降,其機制可能為地高辛抗血清能解除內(nèi)洋地黃素對心肌細胞膜Na +PK+ 2ATP 酶的抑制作用,使細胞膜Na +PK+ 2ATP 酶能發(fā)揮正常的離子轉(zhuǎn)運能力,使細胞內(nèi)Na + 下降,Na + 2Ca2 +交換減少,從而減輕細胞內(nèi)C

18、a2 + 超載以及線粒體內(nèi)Ca2 + 超載,進而減輕心肌缺血,拮抗再灌注心律失常13 - 14 。最近有研究發(fā)現(xiàn),強心苷可通過對RyR2 的直接作用導(dǎo)致通道的開放幾率增加和舒張期肌漿網(wǎng)釋放過多的Ca2 + , 引起延緩后除極3 ,這可能是再灌注心律失常離子通道機制之一,但確切的原因并未闡明清楚。因此,評價獲得性心臟離子通道病心肌細胞的電生理及藥理學(xué)特性,通過藥物或基因治療逆轉(zhuǎn)電重構(gòu),達到糾正致命性心律失常的目標(biāo),是今后進一步研究的方向。2 心臟離子通道病的治療2. 1 LQTS 的治療曾對54 個LQTS 家系進行基因型分析,結(jié)果顯示LQT1 占25. 9 % ,LQT2 占51. 9 % ,

19、LQT3 占3. 7 % ,其余18. 5 %心電圖特征不明顯,無法預(yù)測。提示中國的LQTS 患者可能以LQT2 為主15 。本文主要對這三種LQTS 治療進行討論。受體阻滯劑仍然是遺傳性長QT 綜合征的首選治療,同時應(yīng)改善生活方式避免誘發(fā)因素及避免應(yīng)用延長QT 間期的藥物16 ,對少數(shù)病例,需要輔以起搏器或埋藏式除顫器治療。其它如補鉀、美西律等僅是“探索性”治療措施,必須在正規(guī)的抗腎上腺素能治療的前提下應(yīng)用,主要常用的抗腎上腺素能藥物有心得安、美多心胺、氨酰心胺。LQTs 患者確診后,即使沒有低血鉀的證據(jù),也主張給予補鉀、補鎂治療17 。LQT1 使用受體阻斷劑預(yù)防發(fā)作最有效,此外,也可實行

20、部分頸交感神經(jīng)阻斷術(shù)等治療。LQT2 使用受體阻斷劑約半數(shù)有效,行補鉀(因低血鉀QT 間期延長時易發(fā)作) 治療。LQT3 首選Na + 通道阻斷劑(如美西律、氟卡尼) ,無效時如發(fā)生QT 間期延長、心律失常,可進行人工調(diào)搏。小規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)維拉帕米能縮短腎上腺素引起的QT 間期延長和減小動作電位的離散度,心臟超聲提示有室壁運動異常者,維拉帕米可以糾正17 。除了用藥及起搏器或埋藏式除顫器治療, 某些心律失常的發(fā)作與生活中的刺激有關(guān),改變生活方式可以避免或減少心律失常的發(fā)作。如不同類型的LQTs 有不同的發(fā)作特點,LQT1 多在運動時(尤其是游泳) 發(fā)作,LQT2 多在情緒激動(如聲音刺激、恐懼、

21、緊張等) ,而LQT3 多在安靜時(如睡眠) 發(fā)作。對所有確診的LQTs 患者,首先建議行治療性生活方式的改變18 。避免強烈的情緒刺激,勞累和強體力運動等因素。2. 2 BRS 的治療BRS 從認識至今,其診斷方面的進展較快,而對其治療方法的進展卻很有限。射頻消融、外科冷凍以及起搏器治療均有一些報道,但其有效性尚不肯定。在藥物治療方面研究頗多,受體激動劑、磷酸二酯酶抑制劑、奎尼丁及Ito阻斷劑較有希望19 ,BRS 的治療和預(yù)防用藥有可能為奎尼丁,因其能阻滯Ito 通道,恢復(fù)心外膜動作電位穹隆,使抬高的ST 段正?；?抑制相折返的形成和室速的發(fā)生。但目前尚無大規(guī)模臨床試驗評價奎尼丁治療BRS

22、 的效果,但已有不少研究證實20 ,奎尼丁能有效抑制BRS 的室顫和自發(fā)性心律失常的發(fā)生,并可與植入式心臟復(fù)律除顫器( ICD) 聯(lián)合應(yīng)用。近年來K+ 通道開放劑引起了學(xué)者的注意, 如腺苷、cromakalim、levcro2makalim、pincidil 和nicorandil 用于治療早期后除極、延緩后除極及BRS。但公認的有效治療方法仍是植入式心臟復(fù)律除顫器( ICD) 21 。2. 3 CPVT 的治療其治療包括受體阻斷劑、維拉帕米,受體阻斷劑能有效地保護RyR2 免受交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮的影響。盡管預(yù)防性應(yīng)用受體阻滯劑,但仍有約30 %的CPVT 患者需要安裝ICD。近年研究發(fā)現(xiàn),一種

23、1 ,42benzothiazepine 的衍生物JTV519 能夠提高FKBP 12. 6 與RyR2 結(jié)合能力,使RyR2 處于關(guān)閉狀態(tài),阻止Ca2 + 漏出而誘發(fā)早期和延遲后除極,導(dǎo)致室性心律失常,這在CPVT患者和試驗?zāi)Ｐ椭芯玫搅蓑炞C22 - 23 。Sumitomo 等24 還發(fā)現(xiàn)CPVT 多起源于右室或左室流出道,此為射頻消融手術(shù)治療CPVT 提供了可能性。2. 4 SQTS 的治療目前對于SQTS 的治療研究尚淺,由于SQTS 患者具有快速性室性心律失常及心臟猝死的高危性,因此治療以預(yù)防和終止心律失常為主。迄今為止,公認的SQTS 最有效的治療手段是ICD。對由于各種原因不適于

24、植入ICD 治療的患者,射頻消融及藥物治療也有重要價值。國內(nèi)曾報道一例經(jīng)導(dǎo)管局灶消融成功消除SQTS 的多頻率室速、室顫的病例,隨訪近2 年,患者病情穩(wěn)定,未再發(fā)室性心律失常25 。臨床研究表明奎尼丁對HERG突變引起的SQTS 有較好的治療作用,可明顯延長心室有效不應(yīng)期,抑制室速、室顫的誘發(fā)?？岫ks的阻斷及抑制晚期INa電流,故其對心外膜及心內(nèi)膜動作電位延長作用更明顯,而對M 細胞動作電位的延長較弱,因此其延長動作電位的同時伴有跨壁復(fù)極離散度的減低,減少折返激動可能使其治療機制之一26 。另外,抗心律失常藥物(如奎尼丁) 可作為ICD 的輔助治療措施。2. 5 獲得性心臟離子通道病的

25、治療對于獲得性心臟離子通道病的治療,一個普遍贊同的看法是抗心律失常的治療應(yīng)該是如何糾正發(fā)生心律失常的病理基礎(chǔ),例如心肌缺血應(yīng)改善、心力衰竭患者心泵功能應(yīng)改善、水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂的予以積極糾正等主要是對能引發(fā)獲得性因素的治療,同時對于嚴重威脅患者生命的心律失常應(yīng)立即處理包括藥物(如地高辛中毒用抗地高辛抗體) 、電復(fù)律(電除顫) 等治療。有時即使獲得性因素得到充分的治療, 但心律失常亦不可避免或是獲得性因素不可逆轉(zhuǎn)如缺血性心肌病,此時對于影響患者預(yù)后的心律失常只能藥物干預(yù),根據(jù)不同患者的情況需行射頻消融、永久起搏器置入、ICD 等治療。3 展望隨著細胞分子生物學(xué)和細胞電生理學(xué)的快速發(fā)展以及對遺傳

26、性心臟離子道病基因的發(fā)現(xiàn),人們將可能從根本上闡明包括獲得性離子通道病在內(nèi)的心律失常的發(fā)生機制,并實現(xiàn)心律失常治療策略的轉(zhuǎn)變。但是離子通道病研究目前仍處于起步階段,還有許多心肌細胞離子流和心肌細胞離子通道等待發(fā)現(xiàn)和詮釋。因此傳統(tǒng)的抗心律失常藥乃是許多離子通道病及心律失常的首選治療方案?？剐穆墒СＫ幬锏淖畲蟾弊饔镁褪侵滦穆墒СＷ饔?這也是其難以跨越的界限。最近幾年一些新的治療理念、藥物及治療方法的出現(xiàn),給抗心律失常的治療帶來了新的希望。如人工心臟起搏器、埋藏式自動心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器和導(dǎo)管消融術(shù)的技術(shù)的更加完善和成熟。干細胞移植治療心律失常是近年來研究的熱點,但心律失常的干細胞治療目前僅局限于體外細胞水

27、平和動物實驗研究水平,許多研究僅僅是概念性的,干細胞療心律失常存在亟待解決的理論和技術(shù)問題27 ?；蛑委熓菍⑼庠椿蚧蚝怂釋?dǎo)入人體細胞,調(diào)控或改變基因表達產(chǎn)物,干擾、阻斷疾病的進程;修補有缺陷的基因,或以正?；虺C正,替代缺陷基因以達到治療的目的,基因研究的長足進展,為心律失常的基因治療提供了可能。雖然大多數(shù)研究只是離體細胞或動物實驗,其結(jié)果卻令人鼓舞,正成為心律失?；A(chǔ)研究的新亮點28 。雖然基因治療還有漫長的道路需要走,但是越來越多的心臟離子通道病分子缺陷的揭開,已經(jīng)開啟了未來的希望之門。參考文獻1 Marban E. Cardiac channelopathiesJ . Nature

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39、.28 馬克娟,浦介麟. 遺傳性心律失?；蜓芯拷鼪rJ . 中國心臟起搏與心電生理雜志,2006 ,20 (1) :4- 7.來源：中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)  作者：鄭建發(fā),柯永勝表1 遺傳性心臟離子通道病1. 1. 2 BRS BRS 是指具有心電圖上特異性右胸導(dǎo)聯(lián)(V1 - 3) ST 段抬高伴或不伴有右束支傳導(dǎo)阻滯,結(jié)構(gòu)正常,有致命性室性快速性心律失常反復(fù)發(fā)作傾向的一組綜合征,是一種常染色體顯性遺傳性疾病。目前已發(fā)現(xiàn)數(shù)個基因異常表達與BRS有關(guān),如編碼鈉通道、瞬間外向鉀電流( Ito ) 通道、鈣通道的基因都可能是BRS 的候選基因,但目前惟一確定的鈉通道 亞單位基因是SCN5A

40、。SCN5A 位于染色體3p21 - 23 ,曾有報BRS 相關(guān)基因位于3 號染色體3p22 - 25 ,但尚未最后確定7 。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)SCN5A 上引起B(yǎng)RS 的基因突變位點有8個, SCN5A 突變后,鈉通道功能減弱,而Ito 相對優(yōu)勢,心外膜下動作電位時程明顯縮短,導(dǎo)致AP平臺期的不均一性,引起明顯的去極化和不應(yīng)性的離散,形成相折返引起室性心律失常。有人預(yù)期鈉通道功能減弱可降低動作電位(AP) 幅度,從而可能BRS 病人當(dāng)中相當(dāng)一部分患者存在傳導(dǎo)障礙,然而實際情況卻不是這樣,可能由于某種代償機制的作用而避免了Na + 電流顯著降低后可能對AP 造成的災(zāi)難性后果。有人研究鈉通道功能衰減速度和

41、溫度相關(guān),鈉通道功能快速衰減可引起1 相外向電流的增加,導(dǎo)致AP 平臺期的消失,這種突變的溫度敏感性解釋了某些病例中發(fā)病時伴隨高燒的情況3 。1. 1. 3 CPVT CPVT 是一種嚴重的遺傳性心律失常。臨床上以運動或激動誘發(fā)的雙向性、多形性室速、暈厥和猝死為特征,多發(fā)生于無器質(zhì)性心臟病的青少年,心臟猝死率達30 %50 %。目前研究發(fā)現(xiàn),CPVT 的致病基因為RyR2 和CASQ2。RyR2 基因突變引起的CPVT 呈顯性遺傳,CASQ2基因突變引起的CPVT呈隱性遺傳8 。RyR2 位于1 號染色體q42 - 43 ,編碼心肌細胞肌漿網(wǎng)上的Ca2 + 釋放受體,它是一種鈣離子誘導(dǎo)的Ca2

42、 + 釋放受體基因,調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣離子水平,維持細胞正常的生理功能。在心臟的興奮2收縮偶聯(lián)過程中,肌漿網(wǎng)對胞漿游離Ca2 + 濃度的調(diào)節(jié)發(fā)揮重要作用。目前研究支持通過RyR2 的Ca2 + 滲漏增加是引起CPVT心律失常機制。最近有研究發(fā)現(xiàn),強心苷可通過對RyR2 的直接作用導(dǎo)致通道的開放幾率增加,RyR2 通道突變或被強心苷作用后,通道功能發(fā)生異常,舒張期肌漿網(wǎng)釋放過多的Ca2 + ,引起延緩后除極,在心電圖上就表現(xiàn)為雙向室速。有幾種因素可增加延遲后除極的幅值,從而有可能使其達到閾電位,這些因素包括增加觸發(fā)動作電位的頻率(對應(yīng)于心率的增加) 、增加胞內(nèi)Ca2 + 負荷,兒茶酚胺和強心苷通過這兩

43、種途徑增加延遲后除極的幅值3 。cAMP 依賴的蛋白激酶A(PKA) 是調(diào)節(jié)RyR2 通道生理功能的關(guān)鍵,交感神經(jīng)興奮導(dǎo)致循環(huán)兒茶酚胺濃度升高,與腎上腺素能受體結(jié)合后,使cAMP 升高,激活PKA ,相關(guān)基因的突變增強了RyR2 與PKA 的連接,削弱了與磷脂酶的結(jié)合,對RyR2 產(chǎn)生過度磷酸化作用,同時RyR2 與肽酰胺異構(gòu)酶的結(jié)合力下降,使通道通透性增加,引起鈣離子外流誘發(fā)早期和延遲后除極,導(dǎo)致室性心律失常。CASQ2 基因定位于人1 號染色體p11 - p13. 3 ,編碼399 個氨基酸的鈣離子結(jié)合蛋白,是在心肌細胞中唯一表達的CASQ2 蛋白。CASQ2 蛋白位于心肌細胞肌漿網(wǎng)終末池

44、腔內(nèi), 是心肌細胞內(nèi)主要的鈣離子庫。CASQ2 蛋白在肌漿網(wǎng)對Ca2 + 的儲存、降低肌漿網(wǎng)內(nèi)游離Ca2 + 濃度、易化Ca2 + 2ATP 酶向肌漿網(wǎng)腔內(nèi)主動轉(zhuǎn)運Ca2 + 過程中將發(fā)揮重要的作用。對CASQ2 功能的研究發(fā)現(xiàn),CASQ2 基因突變降低了CASQ2 蛋白結(jié)合Ca2 + 的能力,肌漿網(wǎng)儲存和釋放鈣離子的能力降低,降低肌漿網(wǎng)腔中有效Ca2 + 濃度和(或) 改變Ca2 + 釋放通道復(fù)合物對肌漿網(wǎng)腔中Ca2 + 的反應(yīng)性,來破壞Ca2 + 介導(dǎo)的Ca2 + 釋放過程9 。當(dāng)交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮時,出現(xiàn)了膜電位的劇烈振蕩并伴有延遲后除極可導(dǎo)致嚴重臨床表現(xiàn)的CPVT發(fā)生。1. 1. 4 S

45、QTS 2000 年,Gussak 等正式提出SQTS的診斷名稱10 。至今,已發(fā)現(xiàn)SQTS 的3 個致病基因: KCNH2、KCNQ1、KCNJ2 ,分別將SQTS 命名為SQT1、SQT2 及SQT3。SQT1 可由HERG基因的N588K突變所引起,N588K突變導(dǎo)致Ikr 電流的功能放大,從而引起復(fù)極相外向電流的增加,使動作電位時程縮短,動作電位時程和有效不應(yīng)期不均勻縮短是心律失常發(fā)生的機制。SQT2 是由編碼Iks離子通道亞單位的KCNQ1 基因V307L 突變使Iks 功能增強。2005 年P(guān)riori 等11 又確定SQT3是編碼Ik1 鉀通道KCNJ2 基因G514A 突變引起

46、,基因突變增強了Ik1 ,加速終末期復(fù)極,縮短動作電位時程。目前Brugada 等認為QT 間期縮短能導(dǎo)致心房和心室肌復(fù)極的離散度增加,是折返性心律失常產(chǎn)生的重要基礎(chǔ)。1. 2 獲得性心臟離子通道病獲得性心臟離子通道病較多見,其病因多種多樣,包括藥物、電解質(zhì)紊亂、缺血性心臟病、結(jié)構(gòu)性心臟發(fā)育不全等。在獲得性心臟離子通道病發(fā)生和發(fā)展過程中,常常涉及離子通道,并可能是心臟離子通道病最終發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。許多藥物包括抗心律失常藥都有致心律失常作用,藥物通過阻滯HERG和SENSA 離子通道,致心肌細胞動作電位復(fù)極延遲,傳導(dǎo)阻滯,QT 間期的延長,誘發(fā)心律失常。少數(shù)人群對藥物特別敏感,比其他個體更容易發(fā)

47、生QT間期延長,可能和基因遺傳易感性有關(guān)。心力衰竭是多種心臟疾病的終末期表現(xiàn),大多數(shù)患者死于惡性心律失常。這與衰竭心肌細胞的電生理特征密切相關(guān),包括動作電位時程延長、復(fù)極離散度增加、易誘發(fā)早期后除極或延緩后除極、出現(xiàn)異常自律性等12 。心衰時Ik1 的下調(diào)可導(dǎo)致靜息膜電位不穩(wěn)定,從而引起延緩后除極、自發(fā)去極化等異常電活動,誘發(fā)室性心律失常;心力衰竭時常伴有明顯的Ca2 + 穩(wěn)態(tài)異常及收縮2偶聯(lián)障礙;心肌細胞早期后除極延長反映Ito 和Ik1 相關(guān)基因表達下調(diào), Ito和Ik1電流減弱,使得早期后除極延長,結(jié)果QT間期延長,導(dǎo)致獲得性長QT 綜合征。心力衰竭多種離子通道的電重構(gòu)引起多種室性心律失

48、常發(fā)生。急性心肌梗死后可發(fā)生各種心律失常,特別是惡性室性心律失常,是急性心肌梗死早期最嚴重的并發(fā)癥之一,也是發(fā)生心臟性猝死的主要原因。梗死周邊區(qū)尚有存活的心肌,存活心肌的INa 、ICa (L) 、Ito 和Ik1 電流下降,引起膜電位降低、動作電位0 相上升速率下降、早期后除極及復(fù)極異常,是急性心肌梗死后發(fā)生室性心律失常可能的離子通道機制。我們既往的動物研究發(fā)現(xiàn),在大鼠心肌缺血再灌注過程中可發(fā)生嚴重的室性心律失常,而地高辛抗血清能顯著拮抗缺血所致的ST段抬高和再灌注室性心律失常的發(fā)生,使心律失常積分顯著下降,其機制可能為地高辛抗血清能解除內(nèi)洋地黃素對心肌細胞膜Na +PK+ 2ATP 酶的抑

49、制作用,使細胞膜Na +PK+ 2ATP 酶能發(fā)揮正常的離子轉(zhuǎn)運能力,使細胞內(nèi)Na + 下降,Na + 2Ca2 +交換減少,從而減輕細胞內(nèi)Ca2 + 超載以及線粒體內(nèi)Ca2 + 超載,進而減輕心肌缺血,拮抗再灌注心律失常13 - 14 。最近有研究發(fā)現(xiàn),強心苷可通過對RyR2 的直接作用導(dǎo)致通道的開放幾率增加和舒張期肌漿網(wǎng)釋放過多的Ca2 + , 引起延緩后除極3 ,這可能是再灌注心律失常離子通道機制之一,但確切的原因并未闡明清楚。因此,評價獲得性心臟離子通道病心肌細胞的電生理及藥理學(xué)特性,通過藥物或基因治療逆轉(zhuǎn)電重構(gòu),達到糾正致命性心律失常的目標(biāo),是今后進一步研究的方向。2 心臟離子通道病

50、的治療2. 1 LQTS 的治療曾對54 個LQTS 家系進行基因型分析,結(jié)果顯示LQT1 占25. 9 % ,LQT2 占51. 9 % ,LQT3 占3. 7 % ,其余18. 5 %心電圖特征不明顯,無法預(yù)測。提示中國的LQTS 患者可能以LQT2 為主15 。本文主要對這三種LQTS 治療進行討論。受體阻滯劑仍然是遺傳性長QT 綜合征的首選治療,同時應(yīng)改善生活方式避免誘發(fā)因素及避免應(yīng)用延長QT 間期的藥物16 ,對少數(shù)病例,需要輔以起搏器或埋藏式除顫器治療。其它如補鉀、美西律等僅是“探索性”治療措施,必須在正規(guī)的抗腎上腺素能治療的前提下應(yīng)用,主要常用的抗腎上腺素能藥物有心得安、美多心胺

51、、氨酰心胺。LQTs 患者確診后,即使沒有低血鉀的證據(jù),也主張給予補鉀、補鎂治療17 。LQT1 使用受體阻斷劑預(yù)防發(fā)作最有效,此外,也可實行部分頸交感神經(jīng)阻斷術(shù)等治療。LQT2 使用受體阻斷劑約半數(shù)有效,行補鉀(因低血鉀QT 間期延長時易發(fā)作) 治療。LQT3 首選Na + 通道阻斷劑(如美西律、氟卡尼) ,無效時如發(fā)生QT 間期延長、心律失常,可進行人工調(diào)搏。小規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)維拉帕米能縮短腎上腺素引起的QT 間期延長和減小動作電位的離散度,心臟超聲提示有室壁運動異常者,維拉帕米可以糾正17 。除了用藥及起搏器或埋藏式除顫器治療, 某些心律失常的發(fā)作與生活中的刺激有關(guān),改變生活方式可以避免或減

52、少心律失常的發(fā)作。如不同類型的LQTs 有不同的發(fā)作特點,LQT1 多在運動時(尤其是游泳) 發(fā)作,LQT2 多在情緒激動(如聲音刺激、恐懼、緊張等) ,而LQT3 多在安靜時(如睡眠) 發(fā)作。對所有確診的LQTs 患者,首先建議行治療性生活方式的改變18 。避免強烈的情緒刺激,勞累和強體力運動等因素。2. 2 BRS 的治療BRS 從認識至今,其診斷方面的進展較快,而對其治療方法的進展卻很有限。射頻消融、外科冷凍以及起搏器治療均有一些報道,但其有效性尚不肯定。在藥物治療方面研究頗多,受體激動劑、磷酸二酯酶抑制劑、奎尼丁及Ito阻斷劑較有希望19 ,BRS 的治療和預(yù)防用藥有可能為奎尼丁,因其

53、能阻滯Ito 通道,恢復(fù)心外膜動作電位穹隆,使抬高的ST 段正常化,抑制相折返的形成和室速的發(fā)生。但目前尚無大規(guī)模臨床試驗評價奎尼丁治療BRS 的效果,但已有不少研究證實20 ,奎尼丁能有效抑制BRS 的室顫和自發(fā)性心律失常的發(fā)生,并可與植入式心臟復(fù)律除顫器( ICD) 聯(lián)合應(yīng)用。近年來K+ 通道開放劑引起了學(xué)者的注意, 如腺苷、cromakalim、levcro2makalim、pincidil 和nicorandil 用于治療早期后除極、延緩后除極及BRS。但公認的有效治療方法仍是植入式心臟復(fù)律除顫器( ICD) 21 。2. 3 CPVT 的治療其治療包括受體阻斷劑、維拉帕米,受體阻斷劑

54、能有效地保護RyR2 免受交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮的影響。盡管預(yù)防性應(yīng)用受體阻滯劑,但仍有約30 %的CPVT 患者需要安裝ICD。近年研究發(fā)現(xiàn),一種1 ,42benzothiazepine 的衍生物JTV519 能夠提高FKBP 12. 6 與RyR2 結(jié)合能力,使RyR2 處于關(guān)閉狀態(tài),阻止Ca2 + 漏出而誘發(fā)早期和延遲后除極,導(dǎo)致室性心律失常,這在CPVT患者和試驗?zāi)Ｐ椭芯玫搅蓑炞C22 - 23 。Sumitomo 等24 還發(fā)現(xiàn)CPVT 多起源于右室或左室流出道,此為射頻消融手術(shù)治療CPVT 提供了可能性。2. 4 SQTS 的治療目前對于SQTS 的治療研究尚淺,由于SQTS 患者具有快

55、速性室性心律失常及心臟猝死的高危性,因此治療以預(yù)防和終止心律失常為主。迄今為止,公認的SQTS 最有效的治療手段是ICD。對由于各種原因不適于植入ICD 治療的患者,射頻消融及藥物治療也有重要價值。國內(nèi)曾報道一例經(jīng)導(dǎo)管局灶消融成功消除SQTS 的多頻率室速、室顫的病例,隨訪近2 年,患者病情穩(wěn)定,未再發(fā)室性心律失常25 。臨床研究表明奎尼丁對HERG突變引起的SQTS 有較好的治療作用,可明顯延長心室有效不應(yīng)期,抑制室速、室顫的誘發(fā)?？岫ks的阻斷及抑制晚期INa電流,故其對心外膜及心內(nèi)膜動作電位延長作用更明顯,而對M 細胞動作電位的延長較弱,因此其延長動作電位的同時伴有跨壁復(fù)極離散度的

56、減低,減少折返激動可能使其治療機制之一26 。另外,抗心律失常藥物(如奎尼丁) 可作為ICD 的輔助治療措施。2. 5 獲得性心臟離子通道病的治療對于獲得性心臟離子通道病的治療,一個普遍贊同的看法是抗心律失常的治療應(yīng)該是如何糾正發(fā)生心律失常的病理基礎(chǔ),例如心肌缺血應(yīng)改善、心力衰竭患者心泵功能應(yīng)改善、水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂的予以積極糾正等主要是對能引發(fā)獲得性因素的治療,同時對于嚴重威脅患者生命的心律失常應(yīng)立即處理包括藥物(如地高辛中毒用抗地高辛抗體) 、電復(fù)律(電除顫) 等治療。有時即使獲得性因素得到充分的治療, 但心律失常亦不可避免或是獲得性因素不可逆轉(zhuǎn)如缺血性心肌病,此時對于影響患者預(yù)后的心律

57、失常只能藥物干預(yù),根據(jù)不同患者的情況需行射頻消融、永久起搏器置入、ICD 等治療。3 展望隨著細胞分子生物學(xué)和細胞電生理學(xué)的快速發(fā)展以及對遺傳性心臟離子道病基因的發(fā)現(xiàn),人們將可能從根本上闡明包括獲得性離子通道病在內(nèi)的心律失常的發(fā)生機制,并實現(xiàn)心律失常治療策略的轉(zhuǎn)變。但是離子通道病研究目前仍處于起步階段,還有許多心肌細胞離子流和心肌細胞離子通道等待發(fā)現(xiàn)和詮釋。因此傳統(tǒng)的抗心律失常藥乃是許多離子通道病及心律失常的首選治療方案?？剐穆墒СＫ幬锏淖畲蟾弊饔镁褪侵滦穆墒СＷ饔?這也是其難以跨越的界限。最近幾年一些新的治療理念、藥物及治療方法的出現(xiàn),給抗心律失常的治療帶來了新的希望。如人工心臟起搏器、埋藏

58、式自動心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器和導(dǎo)管消融術(shù)的技術(shù)的更加完善和成熟。干細胞移植治療心律失常是近年來研究的熱點,但心律失常的干細胞治療目前僅局限于體外細胞水平和動物實驗研究水平,許多研究僅僅是概念性的,干細胞療心律失常存在亟待解決的理論和技術(shù)問題27 ?；蛑委熓菍⑼庠椿蚧蚝怂釋?dǎo)入人體細胞,調(diào)控或改變基因表達產(chǎn)物,干擾、阻斷疾病的進程;修補有缺陷的基因,或以正?；虺C正,替代缺陷基因以達到治療的目的,基因研究的長足進展,為心律失常的基因治療提供了可能。雖然大多數(shù)研究只是離體細胞或動物實驗,其結(jié)果卻令人鼓舞,正成為心律失?；A(chǔ)研究的新亮點28 。雖然基因治療還有漫長的道路需要走,但是越來越多的心臟離子通道病分子缺陷的揭開,已經(jīng)開啟了未來的希望之門。參考文獻1 Marban E. Cardiac channelopathies