苯妥英鋅Phenytoin-Zn的合成含機理

1、實驗五 苯妥英鋅（Phenytoin-Zn）的合成一、目的要求1. 學習二苯羥乙酸重排反應機理。2. 掌握用三氯化鐵氧化的實驗方法。二、實驗原理苯妥英鋅可作為抗癲癇藥，用于治療癲癇大發(fā)作，也可用于三叉神經痛。苯妥英鋅化學名為5,5-二苯基乙內酰脲鋅，化學結構式為：苯妥英鋅為白色粉末，mp.222227（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。合成路線如下：3、 主要試劑及參數：1、實驗試劑(附錄1盡具體)原料名稱 規(guī)格 用量 熔點 摩爾數 摩爾比 FeCl3.6H2O AR 7g mp.315 冰醋酸 AR 7.5ml mp.16.6 安息香 1.25 g mp.137 尿素 CP 0.35

2、 g mp. 110.6 氫氧化鈉 20% 3ml mp.318.4 乙醇 50% 5ml mp.-117.3 鹽酸 10% 適量 mp.-114.8 氨水 適量 mp.-77 ZnSO4·7H2O 3ml mp.100 2、 實驗儀器：圓底燒瓶，循環(huán)水真空泵，球形冷凝管，電子天平，溫度計， 布氏漏斗，電熱器，燒杯，移液管，玻璃棒，洗耳球，PH試紙等。4、 實驗方法步驟（附錄2步驟圖）（一）聯(lián)苯甲酰的制備在裝有球形冷凝器的250 mL圓底燒瓶中，依次加入FeCl3.6H2O（附注1）14 g，冰醋酸15 mL，水6 mL及沸石一粒，在石棉網上直火加熱沸騰5 min。 稍冷，加入安息香

3、2.5 g及沸石一粒，加熱回流50 min。 稍冷，加水50 mL及沸石一粒，再加熱至沸騰后，將反應液傾入250 mL燒杯中，攪拌，放冷，析出黃色固體，抽濾。 結晶用少量水洗，干燥，得粗品，測熔點，mp.8890，計算收率。（二）苯妥英的制備在裝有球形冷凝器的100 mL圓底燒瓶中，依次加入聯(lián)苯甲酰2 g（一定是確確的量？），尿素0.7 g，20% 氫氧化鈉（附注2）6 mL，50% 乙醇10 mL及沸石一粒，直火加熱，回流反應30 min，然后加入沸水（冷水？）60 mL，活性碳0.3 g，煮沸脫色10 min，放冷過濾。濾液用10 % （5%？）鹽酸調pH 6，析出結晶，抽濾。結晶用少量水

4、洗，干燥，得粗品，計算收率。（三）苯妥英鋅的制備將苯妥英0.5 g（以上的產品確確就0.5g?）置于50 mL燒杯中，加入氨水（15 mL NH3.H2O + 10mL H2O）， 盡量使苯妥英溶解，如有不溶物抽濾除去。另取0.3 g ZnSO4.7H2O加3 mL水溶解，然后加到苯妥英銨水溶液中，析出白色沉淀，抽濾，結晶用少量水洗，干燥，得苯妥英鋅，稱重，測分解點，計算收率。（4） 原始數據記錄9：08開始實驗，攪拌，加熱13:50沸騰，有回流，溫度為869：26開始沸騰14：10TLC點樣，有兩點出現9：31加入安息香14：29用TLC再次點樣，出現一點9：45紅色變成墨綠色，濃度升至16

5、014：52苯妥英鋅完成9：54用TLC點樣，有兩點，加2gFecl3.6H2o15：15抽濾10：56TLC點樣，有兩點加Fecl3.6H2o5g15：45加入ZnSO4，加熱反應，攪拌（取苯妥英4g）11：18TLC點樣，兩點，加2gFecl3.6H2o16：00抽濾11：35TLC點樣，一點16：07苯妥英鋅成品烘干11：50抽濾16：25測熔點，熔點為14412：51稱重，聯(lián)苯甲酰10.0074g，測熔點8413：35在三口燒瓶中加入乙醇，NAOH，二苯乙醇酮，加熱（5） 實驗計算取 二苯乙醇酮 10.0g, 反應全部生成 聯(lián)苯甲酰10.0g取 聯(lián)苯甲酰4.0g 生成苯妥英鋅 2.8g

6、總產率聯(lián)苯甲酰產率×苯妥英鋅產率 212/226×(226×2)/669×2.8/4.0×100 44.4（6） 結構確證1. 紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。2. 核磁共振光譜法。附注：1、目前文獻中制備二苯乙二酮采用的催化劑主要有FeCl3。6HO作氧化劑可以使反應在較為溫和的條件下進行，同時產率也有所提高。若產物呈油狀析出，應重新加熱溶解，然后靜置任其冷卻，必要時可用兩頭封口的毛細管代替玻璃棒擦瓶壁，或放入晶種以誘發(fā)結晶。硝酸作氧化劑，產生了大量腐蝕性的棕黃色NO2氣體，使用FeCl3.6H2O做氧化劑，可避免上述污染。氧化步驟中用F

7、eCl3.6H2O代替硝酸，可以使反應在較溫和的條件下進行，而且收率有所提高。2、在苯妥英的合成中，應分批加入N溶液，若一次性加入，則會產生副反應，使溶液顏色過深，若脫色不完全所得產物呈黃色，且降低產率。本反應直接酸化得到苯妥英，如果是無定形的泥狀，則難以烘干，而且不純。此時可用的乙醇進行重結晶，再用乙醇洗滌而純化，得到苯妥英的白色針狀晶體。注釋：1. 制備聯(lián)苯甲酰時，直火加熱至中沸，通過測其熔點控制質量。2. 苯妥英鋅的分解點較高，測時應注意觀察。討論：1、苯妥英鈉與苯妥英鋅兩藥的毒性主要來源于苯妥英，與成鹽時選用的無機離子關系不大，同時也支持了王氏等提出的鋅離子在體內不易蓄積中毒的觀點。2

8、、苯妥英鈉是強堿弱酸鹽，水溶液堿性太強，（pH值在12以上），肌肉注射部位產生沉淀，靜脈注射則易產生靜脈炎，因而限制了它的臨川應用范圍。在動物實驗中，由于藥物水溶液與淚液pH的差值太大，必然產生刺激性。而苯妥英鋅是弱酸弱堿鹽，制成的混懸劑經測定，其pH 值在57范圍內，因此它的刺激性比苯妥英鈉較小。3、用苯妥英鋅治療慢性癲癇病，可能有助于降低因小腦損傷造成的某些精神方面的毒副作用。【文獻來源石河子醫(yī)學院院校報，第十二卷，第二期，苯妥英鋅的藥理毒理學的初步研究，作者：蒲其松，崔剛等】4、苯妥英鈉是治療顯著的抗癲癇藥，但其水溶液pH值太高，口服和積弱注射均產生刺激性；由于味苦，吸濕性較強，給生產，

9、貯存和應用帶來困難。據近期報道，大鼠長期服用苯妥英鈉，腦重量減輕，肝內鋅濃度降低，指出該藥可能引起鋅缺乏，而抗癲癇藥物的藥效基團是苯妥英，已有文獻記載，因此，我們用鋅來代替鈉，來補充用藥的鋅損失，我們制備苯妥英鋅，以改善苯妥英鈉的上述確點。5、近年來的研究表明，苯妥英有促進創(chuàng)面愈合的作用，而鋅離子則是燒傷后易丟失又是創(chuàng)面修復的必要微元素之一，有明顯促進燒傷創(chuàng)面愈合的作用。作用機理：增加成纖維細胞數量及創(chuàng)面毛細管數量，增加巨噬細胞的功能，促進上皮細胞向創(chuàng)面生長，加速創(chuàng)面愈合，此外還具有糖皮質激素拮抗作用和減少創(chuàng)面細菌數目的作用，降低創(chuàng)面感染?！局袊R床藥理學與治療2003Apr;8(2):192

10、-194】6、抗癲癇作用臨床不良反應：刺激牙齦增生。思考題：1. 試述二苯羥乙酸重排的反應機理。答：反應歷程是:第一步是氫氧根進攻其中的一個羰基碳原子（快步驟），然后芳基帶電子遷移并對鄰位羰基碳原子進行親核加成（慢步驟），接著分子內酸堿中和即完成整個反應。2. 為何不利用第二步反應中已生成的苯妥英鈉，直接同硫酸鋅反應制備苯妥英鋅，而是把已生成的苯妥英鈉制成苯妥英后，再與氨水和硫酸鋅作用制備苯妥英鋅？ 答：制備苯妥英鈉時，用了過量的NaOH,必須用HCL將它除掉，再用溫和的氨水和ZnSO4反應制備苯妥英鋅。不除掉NaOH，將生成Zn（OH）2二苯乙二酮與尿素合成5，5-二苯基乙內酰脲（苯妥英）的

11、反應機理二苯乙二酮在堿性醇液中與脲縮合生成苯妥英鈉的反應過程1、縮脲的所有氮和醇鈉作用得到2、一度氮負離子和羰基加成3、霍夫曼消去4、共軛體系（OCN）中重排5、重新形成羰基附錄1：原料簡介二苯乙醇酮又稱苯偶姻，俗名安息香。白色或淡黃色棱柱體結晶。無有氣味。熔點137，沸點344，相對密度1.310（20/4）。不溶于冷水，微溶于熱水和乙醚，溶于熱丙酮和熱乙醇。在乙醇中與鈉汞齊作用生成氫化苯偶酰。六水合氯化鐵易潮解，溶于水時會釋放大量熱，并產生一個啡色的酸性溶液。這個溶液腐蝕性很大。啡黃色的六水物是三氯化鐵常見的商業(yè)制品，其結構為FeCl2(H2O)4Cl·2H2O。加熱至約315，

12、三氯化鐵便熔，變成氣態(tài)。氣體內含有一些Fe2Cl6，會漸漸分解成氯化亞鐵（FeCl2）和氯氣（Cl2）。冰醋酸熔點()：16.6，沸點()：117.9，相對密度為1.0492，折光率1.3718。易揮發(fā)。是一種具有強烈刺激性氣味的無色液體當溫度低于它的熔點時，就凝結成冰狀晶體，所以又叫冰醋酸。冰醋酸的濃度為17.5mol/L，一般的乙酸濃度為6mol/L 酸性 、酯化反應 尿素又稱脲（與尿同音）。國際非專利藥品名稱為 Carbamide。外觀是白色晶體或粉末。尿素在肝合成，是哺乳類動物排出的體內含氮代謝物。這代謝過程稱為尿素循環(huán)。尿素是第一種以人工合成無機物質而得到的有機化合物?；盍φ搹拇吮煌?/p>

13、翻。別名：碳酰二胺、碳酰胺、脲氫氧化鈉固體又被稱為燒堿、火堿、片堿、苛性鈉，有吸水性，可用作干燥劑，且在空氣中易潮解，溶于水時放出大量熱。其液體是一種無色，有澀味和滑膩感的液體。 英文名稱：Sodium Hydroxide英文別稱：Sodium Hydrate、Caustic Soda、Lye（液態(tài)）分子量：40.01，CASRN：1310-73-2 EINECS 登錄號：215-185-5密度：2.130克/厘米3熔點：318.4，極易溶水，沸點：1390堿離解常數（Kb）= 3.0堿離解常數倒數對數（pKb）= -0.48乙醇俗稱酒精，它在常溫、常壓下是一種易燃、易揮發(fā)的無色透明液體，它的

14、水溶液具有特殊的、令人愉快的香味，并略帶刺激性。乙醇的用途很廣，可用乙醇來制造醋酸、飲料、香精、染料、燃料等。醫(yī)療上也常用體積分數為70%75%的乙醇作消毒劑等。英文名稱： ethyl alcohol ; ethanol 結構簡式：CH3CH2OH或C2H5OHCAS 登錄號：64-17-5化學式：C2H5OH，C2H6O，CH3CH2OH 相對分子量： 46.07外觀與性狀： 無色液體，有特殊香味。 密度：0.789 g/cm3; (液) 熔點：11.3 °C (158.8 K) 沸點：78. °C (351.6 K) 鹽酸英文名稱:hydrochloric acid C

15、AS No.:7647-01-0 l，分子量:36.46 無色或微黃色易揮發(fā)性液體，有刺鼻的氣味。 相對密度(水=1)： 1.20 相對蒸氣密度(空氣=1)： 1.26 溶解性： 與水混溶，溶于堿液。 與堿類、胺類、堿金屬、易燃或可燃物。 其酸能與酸堿指試劑反應，紫色石蕊試劑與鹽酸變紅色，無色酚酞不變色。氨水別稱：氫氧化銨；阿摩尼亞水英文名稱：Ammonium Hydroxide; Ammonia Water分子式：NH3·H2O，分子量：35.045結構：水合氨分子是氨分子和水供給的氫以配位鍵相結合形成的。CAS No.：1336-21-6國標編碼：82503危險標記：20（堿性腐

16、蝕品） 性狀：無色透明液體，有強烈的刺激性氣味。熔點：-77，蒸汽壓：1.59kPa（20）相對密度：氨含量越多，密度越小。質量分數28的氨水相對密度0.91，35的0.88。電離常數：K=1.8×10-5（25）穩(wěn)定性、揮發(fā)性、腐蝕性、弱堿性不穩(wěn)定性七水合硫酸鋅英文名稱： zinc sulfate heptahydrate 中文名稱2： 皓礬 英文名稱2： zinc vitriol 技術說明書編碼： 2535 CAS No.： 7446-20-0 分子式： ZnSO4·7H2O 分子量： 287.54 有害物成分 CAS No. 硫酸鋅 7446-20-0 本品對眼有中等度刺激性，對皮膚無刺激性。誤服可引起惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等急性胃腸炎癥狀，嚴重時發(fā)生脫水、休克，甚至可致死亡。附錄2：