川崎病與疫苗接種的研究共識(shí).docx

1、齒家簡(jiǎn)介焦富勇，男，主任醫(yī)師，西安交通大學(xué)第三附屬醫(yī)院依西省人民醫(yī)院兒童病院前院長(zhǎng)），中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)傷害防控分會(huì)兒童傷害預(yù)防學(xué)組原主委，澳大利亞悉尼大學(xué)附屬兒童灰院和香港中文大學(xué)威爾斯親王灰院訪問學(xué)者，曾于1999年在H本川崎病研究中心接受培訓(xùn)，川崎富作先生親自授予證書?，F(xiàn)任WHO臨時(shí)顧問，國(guó)際PCAN常委，亞太地區(qū)兒童過敏與哮喘協(xié)作網(wǎng)SPN_PAI）主任，陜西省川崎病診療中心主任，陜西省兒童內(nèi)科疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任，陜西省兒童健康促進(jìn)會(huì)主委。從事兒科臨床、科研和教學(xué)工作45年，檀長(zhǎng)小兒川崎病、感染及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診治。川崎病與疫苗接種的研究共識(shí)焦富勇I，高晨娜2，王菊艷1，郭和昌3,杜忠

2、東q.陜西省人民醫(yī)院兒童病院，陜西西安71006&2.西安醫(yī)學(xué)院臨床兒科專業(yè)，陜西西安710021：&臺(tái)灣高雄長(zhǎng)庚紀(jì)念醫(yī)院川崎癥中心，臺(tái)灣高雄83301:4濘都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，北京100045)前要川崎病KD)是一種具有嚴(yán)重潛在風(fēng)險(xiǎn)的疾病，病因尚不明確，目前考慮觸發(fā)因素可能為感染及免疫反應(yīng)?，F(xiàn)已觀察到KD與疫苗接種可能存在時(shí)間相關(guān)性。為增加監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，研究中選擇了較為廣泛適用的KD病例定義，比對(duì)了大量樣本進(jìn)行綜合分析發(fā)現(xiàn)，KD很可能由一種潛在的與狂犬病病毒發(fā)病機(jī)制類似的病原體所致。在美國(guó)疫苗不良事件報(bào)告系統(tǒng)VAERS)收到的所有KD病例中顯示，在91%的病例中，

3、KD的發(fā)病時(shí)間在接種疫苗后30天內(nèi)。但輪狀病毒疫苗與KD之間無關(guān)系。在經(jīng)丙種球蛋白1VIG)治療后的911個(gè)月內(nèi)，不宜進(jìn)行麻疹、風(fēng)疹、流行性腮腺炎<MMR)、水痘、活性日本腦炎疫茁等疫苗的接種：其他疫苗則不須延后接種。該文在探究KD病因的同時(shí)為未來疫苗的安全性研究有其價(jià)值。跋鍵詞兒童：川崎?。汗跔顒?dòng)脈損傷：疫苗接種doi：10.3969/j.issn.l673-5293.2019.02.002件1圖分類號(hào)R174.6度獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A度章編號(hào)16735293。019)02013705ResearchconsensusonKawasakidiseaseandvaccinationJIAOFuyo

4、ng'GAOChenn妒，WANGJuyan'GUOHechang5DUZhongdong"§ShaanxiProvincialPeoplesHospital»DepartmentofPediatrics，ShaanxiXi'an710068，China:2Xi'anMedicalUniversity，ShaanxiXi'an710021，China:3.KaohsiungChangGungMemorialHospital，TaiwanKaohsiung83301»China:4BeijingChildrensHo

5、spital,CapitalMedicalUniversity»Beijing100045»China)(AbstractKawasakidiseaseKD)isapotentiallyseriouscondition,butitsetiologyisstilluncertainasyet.Itiswidelyacceptedthattriggersmayberelatedtoinfectionsorexaggeratedinflammatoryresponses.ThepossibletimerelationshipbetweenKDandimmunisationhasb

6、eenobserved.Tomakethedatamoreaccurate，thisstudyelectedstandardisedKDcasesafteracomprehensiveanalysisofalargenumberofsamples.InsearchforetiologicalagentsofKD，viralinfectionswithpotentialantigenicsimilartorabiesvirusshouldbeconsidered.DatafromUSVaccineAdverseEventReportingSystem&'AERS)reported

7、that91%ofKDcasesoccurredwithin30daysaftervaccination.TherewasnoassociationbetweenrotavirusvaccinationandKD.Measles»mumpsandrubellaQvlMR>>varicella*andactiveJapaneseencephalitisvaccinesshouldnotbeadministeredwithin911monthsafterIVIGtreatment.Thetimingforothervaccinationmaynotneedtobedelaye

8、d.ThisreviewprovidedvalueforvaccinesafetyduringexploringthepossibleetiologiesofKD.IkeywordslchildrcnsKawasakidiseasekl)：coronaryarteriallesions：vaccination川崎病awasakidisease，KD）又稱川崎癥,即皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，為學(xué)齡前兒童常見病癥，其被認(rèn)為是導(dǎo)致兒童心臟病的主要原因7,如不及時(shí)治療，KD患者合并冠狀動(dòng)脈并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)將顯著增加。臨床上常規(guī)治療KD的藥物是丙種球蛋白1VIG）聯(lián)合阿司匹林QSA）。KD病因尚不明確，以往流行

9、病學(xué)調(diào)查及臨床實(shí)踐研究中表明該病觸發(fā)因素可能為廣泛分布于人類身邊的微生物或是免疫反應(yīng)，目前認(rèn)為KD與疫苗接種在時(shí)間上具有相關(guān)性。為積極監(jiān)測(cè)和評(píng)估新的或當(dāng)前使用的疫苗與KD發(fā)生率相關(guān)與否，選取了相對(duì)廣泛適用的KD病例?，F(xiàn)就KD及疫苗接種的病例研究報(bào)告綜述如下。1川崎病相關(guān)疫苗的種類KD可能與白喉一破傷風(fēng)一百日咳WPT）、脊髓灰質(zhì)炎、b型流感嗜血桿菌t）TP-IPV-Hib）、日本腦炎、麻疹一流行性腮腺炎一風(fēng)疹S1MR）或者麻疹一流行性腮腺炎一風(fēng)疹一水痘MMR-V）、B型腦膜炎球菌4CMenB）、肺炎球菌SCV）7價(jià)和13價(jià)、輪狀病毒、乙型肝炎、流行性感冒、黃熱病、狂犬病Sig）等疫苗存在時(shí)間關(guān)聯(lián)

10、，旦病例報(bào)告表明這并非偶然聯(lián)系。2川崎病相關(guān)疫苗接種的反應(yīng)2.1關(guān)于卡介苗接種有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的K介苗接種處，紅斑、硬化和結(jié)痂也可能是診斷KD的重要線索，這是對(duì)熱休克蛋白的免疫病理反應(yīng)的結(jié)果隊(duì)】，更常見于男孩患者如這種反應(yīng)通常發(fā)生在疾病發(fā)作后的第14天尤其是在兒童出生或早期普遍接種卡介苗的環(huán)境下該特性己被KD的診斷指南認(rèn)可耘。在20個(gè)月以下的患者中，卡介苗接種的反應(yīng)更有可能發(fā)生；隨著接種疫苗時(shí)間的延長(zhǎng)，患者的反應(yīng)往往下降ES.9.E。2.2關(guān)于流行性感冒、乙肝、黃熱病疫苗Shimada等仙報(bào)告了1例2歲的女孩，在接種第2劑流感疫苗后出現(xiàn)發(fā)熱，時(shí)間不定，隨后發(fā)展為雙側(cè)結(jié)膜炎，頸部淋巴結(jié)腫大，口腔

11、及外周出現(xiàn)病變。Miron等S報(bào)告了1例35天的男孩，接種第2劑乙肝疫苗后的一天開始不適，出現(xiàn)了持續(xù)發(fā)熱，非膿性結(jié)膜炎，口腔及周圍病變等一些川崎病的典型癥狀，并發(fā)展為冠狀動(dòng)脈損傷，在接受了IVIG聯(lián)合阿司匹林的治療后，最終退熱。Schmoeller等報(bào)告了1例在接種黃熱病疫苗20天后出現(xiàn)癥狀的12歲男孩，表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱，結(jié)膜炎，頸部淋巴結(jié)腫大，超聲心動(dòng)圖顯示冠狀動(dòng)脈病變，患者接受了免疫球蛋白和阿司匹林的治療，并對(duì)冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)行了治療。2.3關(guān)于DPT和DTP-IPV-Hib及RIG疫苗Oka等E發(fā)現(xiàn)1例兒童在第1次和第3次接種DPT后56天內(nèi)均出現(xiàn)了KD癥狀，但未說明該疫苗為全細(xì)胞疫苗還是無

12、細(xì)胞疫苗。Halperin等展）報(bào)告了兩種DTP-IPV-Hib疫苗»Pentacel和Infanrix兩種品牌之間的交換性研究報(bào)告稱，在433個(gè)參與者中，有1例患者在Infanrix疫苗接種后21天發(fā)生KD，然而這一事件被評(píng)估與該疫苗無關(guān)。有研究報(bào)告了1例死于狂犬病并發(fā)癥的9歲男孩，超聲心動(dòng)圖顯示冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，尸解記錄有冠狀動(dòng)脈血管炎，研究中分析了這種不尋常的組合，推測(cè)KD可能由一種潛在的與狂犬病病毒發(fā)病機(jī)制類似安全試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了5例KD。在德國(guó)，研究人員對(duì)全國(guó)范圍及住院治療的數(shù)的病原體所致w。2.4關(guān)于普通疫苗在KD暴發(fā)期間，科羅拉多州的病例對(duì)照研究中，有37名患者符合疾病預(yù)防和控

13、制中心©DC）對(duì)KD的定義，盡管沒有證據(jù)表明KD與疫苗接種存在直接聯(lián)系，但統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，在接種疫苗30天內(nèi)，KD與疫苗接種的比率為1.3%山。在一項(xiàng)觀察性研究中，通過調(diào)查1721186名06歲兒童一在19962006年的VaccineSafetyDatalinkVSD）中KD的比例，并根據(jù)接種時(shí)間，使用醫(yī)療記錄對(duì)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)無直接證據(jù)顯示接種疫苗后KD發(fā)病率增加，但顯示了明顯的保護(hù)效應(yīng)小。有學(xué)者回顧了從1990-2007年美國(guó)疫苗不度事件報(bào)告系統(tǒng)（VAERS）收到的所有KD病例，顯示在91%的病例中，KD的發(fā)病時(shí)間在接種疫苗后3°天內(nèi)吧2.5關(guān)于MMR和MMR-V疫苗

14、克萊因的團(tuán)隊(duì)在使用美國(guó)VSD數(shù)據(jù)評(píng)估MMR和MMR-V疫苗接種后，包括KD在內(nèi)的7種主要不良反應(yīng)，得出約每11824例注射MMR-V中出現(xiàn)1例KD，但其認(rèn)為MMR和MMRV不會(huì)增加KD的風(fēng)險(xiǎn)b,J»2.6關(guān)于日本腦炎和DTP-IPV-Hib疫苗20092012年間，在總共9655萬次注射中有6024例不良事件發(fā)生在口本腦炎疫苗接種后，其中有1例不完全KD的報(bào)道發(fā)生在疫苗接種后4天S。Liang等M使用美國(guó)疫苗不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)，在共計(jì)59884例被認(rèn)為是DTP-IPV-Hib疫苗接種的不良事件報(bào)告中，發(fā)現(xiàn)37例KD病例，與其它常規(guī)兒童疫苗相比，對(duì)DTP-IPV-Hib疫苗接種的整

15、體或分層分析顯示，不成比例的信號(hào)報(bào)告&DR）未增加。2.7關(guān)于輪狀病毒疫苗Tom-Revzon"回顧了包括III期和其他輪狀病毒疫苗的臨床試驗(yàn)，在美國(guó)疫苗不良事件報(bào)告系統(tǒng)VAERS）中發(fā)現(xiàn)了3例KD，VSD數(shù)據(jù)中顯示1例未證實(shí)，而在36150例嬰兒的輪狀病毒療效和據(jù)進(jìn)行了回顧g，使用疫苗接種的年齡分層數(shù)據(jù)，估計(jì)了6年內(nèi)KD的風(fēng)險(xiǎn)變化。該研究表明未發(fā)現(xiàn)輪狀病毒疫苗接種與KD發(fā)生率顯著增加存在直接關(guān)系。Oberle等沁在前瞻性研究中使用了一個(gè)德國(guó)自發(fā)建立的不良事件數(shù)據(jù)庫(kù)來研究輪狀病毒疫苗與KD之間的潛在關(guān)系。在接種輪狀病毒疫苗而不是Rotarix之后，發(fā)現(xiàn)了34例KD病例。Sur

16、yakiran等總結(jié)了用于Rotarix疫苗的多重隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照II期和III期試驗(yàn)的安全數(shù)據(jù)，未能證實(shí)疫苗組中KD顯著增加。Loughlin等小一項(xiàng)基于健康保險(xiǎn)索賠的上市后評(píng)估檢測(cè)了輪狀病毒疫苗接種后KD的風(fēng)險(xiǎn)，其對(duì)KD病例的定義基于CDC，總共有4例KD確診病例，其中只有1例是輪狀病毒疫苗接種者，在接種后30天內(nèi)發(fā)現(xiàn)，其相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)被確定為0.40.7,最后得出的結(jié)論是輪狀病毒疫苗與KD之間無關(guān)系。2.8關(guān)于4CMenB疫苗Martin等在一篇文獻(xiàn)中報(bào)告，共計(jì)4000余名嬰兒接受了至少一劑4CMenB疫苗，其中有6例疑似或確診的KD病例。這6例包括Gossger記錄的2個(gè)病例，另外4例未提

17、供細(xì)節(jié)。O'Ryan等或報(bào)道了在所有多組分4CMenB血清研究中發(fā)現(xiàn)7例KD疑似病例，并回顧了包括Vesikari等饑和Gossger等瑚的研究報(bào)告。這些報(bào)告估計(jì)KD的年發(fā)病率為72/100000人，對(duì)照疫苗的年發(fā)病率5600/100000人。審查結(jié)論認(rèn)為無法對(duì)二者建立因果聯(lián)系,Vesikari等在接種4CMenB疫苗結(jié)合常規(guī)疫苗接種）的初級(jí)階段，在共計(jì)2480名注冊(cè)嬰兒中發(fā)現(xiàn)了4例KD疑似病例。Gossger等"報(bào)道了1885名接種4CMenB疫苗加上常規(guī)疫苗）后的2例KD病例，考慮其中1個(gè)病例可能與專家審查后的疫苗接種有關(guān)。在為期16個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，新西蘭的不良反應(yīng)中心收到

18、了2212份報(bào)告，在4CMenB疫苗接種后發(fā)現(xiàn)了18例KD，其中8例發(fā)生在接種后的8256天內(nèi)，其均接受過一次或多次4CMenB疫苗接種即。2.9關(guān)于肺炎球曲疫苗使用美國(guó)VSD數(shù)據(jù),Tseng等如觀察到13價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗0CV-13）699299次注射）與7價(jià)肺炎球萌結(jié)合疫苗PCV-7）接種相比，KD的風(fēng)險(xiǎn)增加了2倍。在該項(xiàng)研究中，接種疫苗后的56天內(nèi)報(bào)告了30例KD的診斷，KD病例是使用AHA指南來定義的叫。根據(jù)嚴(yán)重程度，其中5例是完全型，7例是不完全型。在對(duì)PCV-7進(jìn)行的第4期觀察性數(shù)據(jù)庫(kù)安全研究S中，比較了PCV-7（n=65927）的嬰兒和DTP-IPV-Hib6=40223）的

19、歷史對(duì)照，以評(píng)估包括KD在內(nèi)的自身免疫性疾病的發(fā)生情況，共有59例KD，PCV-7患者42例，對(duì)照組17例。在PCV-7組中，大多數(shù)KD病例發(fā)生在第3劑和第4劑之后。除了研究組和對(duì)照組平均6天的發(fā)熱，無其它臨床標(biāo)準(zhǔn)被提及，在對(duì)共變量進(jìn)行調(diào)整后，PCV-7疫苗接種后KD沒有顯著增加。在一項(xiàng)比較PCV-13和PCV-7疫苗接種的安全性和免疫原性研究中未顯示KD顯著增加&刀。報(bào)道的1例KD發(fā)生在第1次注射PCV-13疫苗49天后。在墨西哥的其他常規(guī)兒童PCV-13疫苗接種的安全性和免疫原性研究中，一名兒童在首次接種后5天被診斷為KD，但沒有描述除發(fā)熱以外的其他癥狀&8。綜上，部分病例

20、證據(jù)并不足以支持疫苗接種同KD之間具有明確相關(guān)性。目前針對(duì)KD兒童使用疫苗的研究尚不多，常規(guī)疫苗接種對(duì)KD兒童的健康成長(zhǎng)仍是重要環(huán)節(jié)。在KD患者中，接種不活化疫苗并不會(huì)引起免疫原性'immunogenicity）的問題，所以不活化疫苗可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的免疫接種程序予以接種。臨床針對(duì)KD患兒應(yīng)及早確診，早期予以IVIG治療。由于IVIG會(huì)干擾抗體的產(chǎn)生，因此建議在經(jīng)VIG治療后的911個(gè)月內(nèi)，不宜進(jìn)行麻疹、風(fēng)疹、流行性腮腺炎、水痘、活性日本腦炎疫苗等疫苗的接種，其他疫苗則不需延后接種。以aspirin治療的KD兒童為例，建議接種流感疫苗以預(yù)防雷氏綜合征候群的潛在風(fēng)險(xiǎn)。無水痘病史的KD兒童，應(yīng)

21、在停用aspirin的2天后再接種水痘疫苗，且建議在接種后6周內(nèi)使用其他抗血小板藥物代替aspirin。138139接種疫苗后的積極監(jiān)測(cè)也非常重要。臨床和尸檢結(jié)果顯示，未經(jīng)治療的KD導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈瘤的病例多達(dá)l/4&H，在發(fā)達(dá)國(guó)家其為最常見的引起兒童心臟病的原因膈），在發(fā)展中國(guó)家&°，KD也得到越來越多的認(rèn)識(shí)。另夕卜，在不同的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)及流行病學(xué)調(diào)查中，應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)化的KD病例定義，便于解釋并促進(jìn)KD與疫苗相關(guān)的臨床和科學(xué)研究，并對(duì)未來疫苗的安全性研究有其實(shí)用價(jià)值。廖考文獻(xiàn)ElliaoF，JindalAK，PandiarajanV»etal.Theemergenc

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